אחסאן חיסון - צבי עצמון

 

נדמה שאפשר לחלק את האנושות לשתי קבוצות - אלה האוהבים כלבים אהבת נפש, ואלה הפוחדים מכלבים פחד מוות.

הידיעה הבאה מבשרת, אולי, אפשרות לשינוי משמעותי של הקבוצה השניה - אותם אנשים ש״כלב״ עבורם היא מלה נרדפת ל״כלבת״.

כיום קיימים שני סוגים עיקריים של תרכיבי חיסון כנגד כלבת, העשויים נגיפים מומתים. התרכיב המבוסס על נגיף שהתפתח בבעלי חיים הוא התרכיב ההיסטורי, והשימוש בו עלול להתבטא בתופעות לוואי קשות. תרכיב חדיש יותר מבוסס על נגיפים שגודלו בתרבית של תאי אדם! זהו תרכיב בטוח הרבה יותר, אלא שמחירו גבוה. מי שנושך על ידי בעל-חיים נגוע מקבל (גליליאו 27 , עמ 9), בין השאר, סדרה של תרכיבי חיסון (חיסון פעיל), ועלות הטיפול נאמדת באלפי שקלים. המחיר גבוה כדי כך, שבמדינות רבות ממשיכים לטפל בנשוכים בתרכיבים הבעייתיים שמופקים מבעלי־חיים. חיסון מקדים, בטרם נשיכה, ניתן רק במקרים מיוחדים, כגון  לווטרינרים - מחירו מאות דולרים.

חיסון נגד כלבת בפתיון - לחיות בר
Izvora, Wikimedia commons

והנה, לאחרונה פרסמו דונלד לודמל (Lodmell) ועמיתיו מהמכון האמריקאי לאלרגיות ולמחלות זיהומיות ומהמרכז האמריקאי למחלות זיהומיות, תוצאות בדבר בדיקת יעילותו של תרכיב חדשני, המבוסס על DNA נגיפי המיוצר בהנדסה גנטית.

הבדיקות לא היו קליניות (על בני אדם) אלא על קופים, אך התוצאות מרשימות מאד, ויקרבו שימוש רפואי בתכשיר (Nature Medicine, אוגוסט 1998). מדובר בתרכיב המכיל קטע DNA המקודד את החלבון־המסוכר (גליקופרוטאין) העוטף את נגיף הכלבת.

החוקרים הזריקו תכשיר זה לקבוצה של קופים. כעבור חצי שנה ניתנה לקופים זריקת דחף, ולאחריה מצאו החוקרים רמה גבוהה של נוגדנים. כעבור שבעה חודשים נוספים הזריקו לקופים נגיף אלים של כלבת, ובאף אחד מהם לא נתגלו סימני מחלה; רמת הנוגדנים היתה ברובם גבוהה אף יותר מרמת הנוגדנים בקופים שחוסנו בתכשיר החיסון המקובל כיום. להערכת החוקרים מנה של תכשיר מסחרי המבוסס על ה-DNA ששובט בהנדסה גנטית צריכה לעלות 10 סנט או פחות - כלומר, עלות נמוכה בכמה סדרי גודל מן התכשיר הקיים. ברמת מחירים כזו ייתכן שניתן יהיה לחסן מראש את האוכלוסיה כולה, לפחות באזורים מוכי כלבת או חשודים ככאלה. קרוב לוודאי שבעלות כזו תגבר גם רמת החיסון בקרב חיות הבית וחיות המשק, כולל באזורים דלי אמצעים. יתר על כן, התכשיר החדשני, העשוי קטעי DNA, יציב בחום, ולא תידרש החזקתו בקירור - יתרון גדול באזורים דלים, וכאלה הם האזורים בהם הכלבת נפוצה עדיין בכדור־הארץ; כ־40 אלף בני אדם מתים מידי שנה מכלבת, רוב־רובם באזורים נידחים.

עתה נבחן גם תכשיר חיסון המבוסס על DNA משובט למלחמה ברטווירוס, נגיף מעיים הגורם למותם של מאות־אלפי ילדים מידי שנה, רוב רובם במדינות עניות. התכשיר החדיש אמור להינתן בבליעה, ולא בהזרקה, וזה יתרון עצום, במיוחד ב אזורים דלי אמצעים! נוסף לכך גם הוא עמיד ואיחסונו פשוט (Science news, 8 באוגוסט 1998.

תכשיר החיסון־בבליעה כנגד הרטרוירוס נוסה בינתיים בעכברים, אך יתרונותיו מעלים ציפיה גבוהה. ה-DNA  נבלע כשהוא  עטוף, בכעין קופסיות המגינות עליו מפני התנאים שבקיבה, והוא משתחרר במעיים. זהו תכשיר החיסון הראשון המבוסס על DNA משובט שאמור להילקח בבליעה. מצפים שבעתיד השימוש בתכשירים זולים ועמידים של DNA משובט יביא למהפכה בכל תחום החיסון.

ואף זאת: גריגורי גלן (Glenn) ועמיתיו ממכון המחקר ע״ש ריד בוושינגטון מצאו כי ניתן להשרות יצירה של נוגדנים כנגד רעלן הכולירה ללא הזרקה וללא בליעה, אלא בעקבות מריחתו על העור. ומאחר שרעלן הכולירה ידוע זה מכבר כסייען (adjuvant) ליצירת נוגדנים כנגד אנטיגנים אחרים, ניסו החוקרים למרוח תכשיר הכולל את רעלן הכולירה יחד עם רעלן הטטנוס, או יחד עם רעלן הקרמת (דיפתריה). ואכן, במקרה הראשון הופיעו נוגדנים סגוליים כנגד רעלן הטטנוס (ובנוסף כמובן לנוגדנים כנגד רעלן הכולירה), ובמקרה השני הופיעו נוגדנים כנגד רעלן הדיפתריה (וגם הכולירה) - מריחה של רעלני הטטנוס או הדיפתריה כשלעצמם, ללא הסייען, לא השרתה רמה משמעותית של חיסון. הניסויים נערכו על עכברים, ועתה נבדקת השיטה על מתנדבים. ואולי בעתיד במקום זריקות חיסון תדביק לנו האחות פלסטר על העור (Nature, פברואר 1998, Nature Medicine, יוני 1998).

פורסם ב"גליליאו" גיליון 31, נובמבר 1998.

חיסון ניסיוני לאיידס - אמיר עדן

 

מאמצים ומשאבים רבים מושקעים במציאת תרופה לאיידס. במקביל מנהלות חברות התרופות מרוץ לפיתוח תרכיב חיסון שיקנה עמידות לנגיף לפני החשיפה. חלק מתרכיבי החיסון המקובלים כיום כנגד מחלות אחרות מתבסס על חשיפת המתחסן לצורה מוחלשת או מומתת של גורם המחלה) לרוב חיידק או נגיף (במקרים אלה קיימת הסכנה ששיבוש כלשהו יגרום לכך שהחיסון עצמו יגרום למחלה. מסיבה זו, בחיסונים המודרנים נמנעים משימוש בגורם המחלה עצמו, ומנסים לבודד ממנו מרכיב אחד, בדרך־כלל חלבון, שמסוגל לעורר את מערכת החיסון ואינו גורם למחלה.

חקר הביולוגיה של נגיף האיידס העלה מספר חלבונים מועמדים למטרה זו. המועמדים העיקריים היו שני חלבונים המרכיבים את מעטפת הנגיף, אולם לאחר מחקר נוסף התברר שהם עוברים שינויים לעיתים תכופות ולכן חיסון שמתבסס עליהם יהיה יעיל רק כנגד חלק מזני הנגיף.

בשלב זה זנחו חלק מהחברות העוסקות בפיתוח חיסון לאיידס את רעיון השימוש בחלבוני המעטפת. חלק מהמפתחים לא אמרו נואש וחיפשו אזורים בחלבון המעטפת  שחיוניים לפעולת הנגיף, ונשמרים לפיכך ללא שינוי בכל זני הנגיף.

לאחרונה אישרה רשות המזון והתרופות האמריקאית ניסוי ראשון בחיסון שפותח על־ידי חברת וקסגן (VaxGen) מקליפורניה. החי סון מתבסס על חלק מחלבון המעטפת gpl20 של נגיף האיידס. החיסון נוסה בקופים, והתברר כי קופים שחוסנו בו לא חלו גם לאחר שכמוית גדולות של הנגיף הוזרקו ישירות לדמם. בניסוי מקדים שנערך בבני אדם התוצאות לא היו מרשימות.

הדבקה בנגיפי HIV
איור: Victor Padilla-Sanchez, PhD - Wikimedia commons

בימים אלה עומד להתחיל ניסוי מקיף שיבחן לראשונה את יעילות החיסון באנשים בריאים. הניסוי יתקיים במקביל בארצות־הברית ובתאילנד ויכלול כ־7500 מתנדבים, כולם בריאים ואינם נושאים את הנגיף. המשתתפים נמנים על שני סוגי אוכלוסיות: בארצות־הברית יחוסנו גברים הומוסקסואלים שבני־זוגם נשאים של הנגיף, ובתאילנד יחוסנו מכורים לסמים שאינם נגועים בנגיף וצורכים סמים בהזרקה. בכל קבוצה יקבלו כשני־שלישים מהנבדקים חיסון אמיתי והשליש הנותר יקבל חיסון מדומה (פלצבו) וישמש קבוצת ביקורת.

החוקרים יעקבו אחר המתנדבים ויקבעו את אחוז הנדבקים בכל קבוצה בהשוואה לקבוצת הביקורת, כמו גם את רמת הנגיף בדמם של הנדבקים. נתון זה יהיה חשוב אם יתברר שהחיסון אינו מקנה עמידות מלאה ויתעורר הצורך להעריך את יעילותו בשילוב עם גורמים נוספים.

פורסם ב"גליליאו" גיליון 31,  נובמבר 1998.

חיידקיקים ואבנים בכליות - צבי עצמון

[הממצאים המובאים בכתבה זו שנויים במחלוקת מדעית וכנראה שאינם נכונים]

לפני כעשר שנים תיארו אולבי קג'נדר (Kajander) ועמיתיו מאוניברסיטת קופיו בפינלנד חיידקים זערוריים החיים בדם, חודרים לתאים בגוף, נוטים להתרכז בכליות ומופרשים בשתן. על שום קוטרם הזעיר - מ-500 ננומטר ועד 50 ננומטר (ננומטר - מיליארדית המטר) כינו אותם החוקרים חיידקי-ננו (nanobacteria), ואנו מציעים כאן לכנותם חיידקיקים; לחיידקים "רגילים" קוטר של מיקרומטר (1000 ננומטר) ויותר. הקהיליה המדעית לא גילתה עניין רב ביצורים הזערוריים, גם כשהתברר שהם חיים בדמם של אנשים רבים (בפינלנד, חמישה אחוזים מן האוכלוסיה נושאים בגופם חיידקיקים), וכי הם מסוגלים לחדור לתאים ולהשרות - בעקבות חדירתם - תהליך של "התאבדות", אפופטוזיס ( גליליאו 28, עמ' 16). ההתעלמות נבעה אולי מקצב חלוקתם האיטי יחסית של החיידקיקים, ומן העובדה שלא ניתן לגדלם כגדל חיידקים "רגילים".

ההתעלמות לא ריפתה את ידי קג'נדר ועמיתיו, והם המשיכו להתחקות אחר תכונות החיידקיקים. הם הצליחו לפתח נוגדנים סגוליים הנקשרים לחלבונים השוכנים בשטח החיצוני של הננובקטריות, וכך ניתן בידם מכשיר זיהוי רגיש. אישוש לתיאוריהם ולטיעוניהם של החוקרים הפינים ניתן על ידי החוקר הקנדי, ג'יימס קולטון (Coulton) מאוניברסיטת מק-גיל בקוויבק.

ננובקטריה - יצורים חיים או משהו אחר...
J. Martel/J. Young

גילוי החיידקיקים נבע - פעמים כה רבות חוזר הדבר במדע (וראו: "מותם של תאים, לידתה של תגלית" בגיליון זה) - דווקא מכישלון ותסכול. קג'נדר ניסה לגדל תרביות תאים במצע העשוי מנסיוב דם של בקר, ואולם התאים גדלו לאט, בתוכם התגלו בועיות מוזרות, והם מתו כעבור זמן קצר. בבדיקה במיקרוסקופ אלקטרונים נתגלו בתאים חיידקים זעירים-לעילא, אותם כינה, כאמור, ננובקטריות. הקטנות שבהן זעירות יותר מנגיפים גדולים.

קג'נדר ועמיתיו החלו לחפש אחר "תפקיד" לחיידקיקים, ואולי כך לזכות במעט תשומת לב של הקהיליה המדעית. הם ניסו לחשוב איזו מחלה שהגורם שלה טרם נתגלה יכולה להיגרם על-ידי יצוריהם הזערוריים, ובאופן טבעי חשבו על הכליות, בהן נוטות הננובקטריות להתרכז. התברר כי החיידקיק בונה סביבו כעין "מבצר" עצום - קל להבחין בו במיקרוסקופ אור - עשוי משקע סידני, וקג'נדר ועמיתיו משערים כי "מבצרי-אבן" אלה מהווים כעין גרעיני התגבשות, סביבם מצטברים משקעים סידניים, המרכיבים חלק ניכר מ"אבני הכליות".

הניסיון לתלות בחיידקים את הקולר להופעת אבני כליות - לפחות מן הסוג הסידני, ולפחות באותם אנשים שיש להם נטייה להופעה חוזרת - יש לו מעין תקדים בסיפור כיבי הקיבה. שנים רבות תלו הרופאים באישיות ובאורח החיים את האחריות לכיבי קיבה, עד ששני חוקרים אוסטרליים הוכיחו, כמעט בוודאות, כי בחלק ניכר מן המקרים אחראים לכיבים חיידקים מיוחדים, היכולים לשרוד ולהתרבות בתנאים העוינים שבקיבה (ראו: החיידק הכיב והתרכיב - גליליאו 8).

במאמר שפירסמו לא מכבר קג'נדר ועמיתו (PNAS, 7, July 1998), הם מדווחים כי בכל אבני הכליות שבדקו מצאו קשירה של נוגדנים סגוליים לחיידקיקים, וכי במדגם של אבני כליות שבדקו במיקרוסקופ אלקטרונים זוהו חיידקיקים. יתר על כן - בחלק מן המקרים הם הצליחו לגדל ולהרבות חיידקיקים שחולצו מתוך אבני-כליות, וזו כבר עדות ממש על-פי דרישותיו (הפוסטולטים) של קוך להוכחת מעורבותו של חיידק מסוים במחלה.

אבני כליות מציקות לחלק נכבד באוכלוסיה (ההערכה באמריקה היא כי 10% מן האנשים סובלים מהן, לפחות פרק זמן מסוים בחיים), אך לרופאים אין עדיין הסבר לתהליך הספציפי המעורר שקיעה של מינרלים בשתן, באותם מקרים שאבני הכליות אמנם עשויות ממינרלים. ייתכן שעתה הוצע המנגנון - ה"מבצרים" הסידניים המיקרוסקופיים שיוצרים סביבם החיידקיקים מהווים מרכזי גיבוש שסביבם נוצרות אבני כליות.

לקג'נדר הצעה מעשית לרופאים: לנסות לטפל באנטיביוטיקה בחולים שיש להם נטיה חוזרת להופעת אבני כליות. החיידקיקים עמידים בפני סוגים רבים של אנטיביוטיקה (אולי הודות למבצריהם), אך רגישים לטטרציקלינים. נוסף לכך מנסים לברר אפשרות למעורבות של ננובקטריות במחלות אחרות הקשורות במשקעי סידן ברקמות - שיטיון (דמנציה), טרשת עורקים, דלקת פרקים.

ולסיום הערה לא-רפואית: בשבועון סיינס-ניוז (1 באוגוסט 1998, עמ' 76) נזכר רוברט פולק (Folk), גיאולוג טקסני, הטוען מזה שנים כי בסלעים קיימים חיידקים זעירים אף יותר, עד 10 ננומטר קוטרם, אותם כינה (שימו לב להבדל הדק באיות) nannobacteria. יש להבחין היטב בין הננובקטריות הטפילות של קג'נדר לננובקטריות החופשיות שאת קיומן מציע פולק, הצעה שאינה מקובלת על רוב המיקרוביולוגים, בין השאר מסיבות תיאורטיות - הטענה היא כי בגוף שקוטרו 10 ננומטר אי-אפשר לדחוס את מינימום המרכיבים המאפשרים חיים עצמאיים. 

פורסם ב"גליליאו" גיליון 31, נובמבר 1998.

העגבת נחשפת - אמיר עדן

עד גילוי הפניצילין היתה העגבת (Syphilis) מחלה נפוצה אפילו בקרב בתי האצולה באירופה. כיום נפוצה המחלה בעיקר באזורים מוכי עוני ובמדינות מתפתחות. זוהי מחלה זיהומית המועברת באמצעות מגע מיני ופוגעת באברי המין. ללא טיפול מתאים עשויה המחלה להחמיר ולגרום לאובדן השפיות ולנזק לכלי-הדם וללב עד כדי מוות. למרות שמערכת החיסון מזהה את החיידק ומתקיפה אותו, קשה מאד להיפטר ממנו לחלוטין, וללא טיפול משלים הוא עשוי להישאר בצורה רדומה ולהתפרץ שנית בשלב מאוחר יותר.

שנים רבות של מחקר לא הובילו לפיתוח חיסון נגד המחלה. שתי סיבות עיקריות הקשו על פיתוח החיסון. האחת, יכולתו של החיידק לחמוק מהמערכת החיסונית. והשניה הייתה הקושי הרב בו נתקלו החוקרים בנסותם לגדל את החיידק במעבדה. גם כשניסו לגדל את החיידק על-גבי מצע עשיר ביותר, לא שרדו החיידקים יותר מארבעה ימים. הדרך היחידה לקבל חיידקי עגבת לצורכי מחקר היתה לגדל ארנבות נגועות בחיידק.

חיידקי Treponema pallidum מבעד למיקרוסקופ
CDC-1979

בכתב העת Science פורסם לאחרונה רצף הגנום המלא של חיידק העגבת. עם השלמת קביעת הרצף הגנטי של החיידק נמצאו ההסברים לשתי התופעות. לחיידק יש כ-1000 גנים בלבד (לעומת כ-100,000 באדם). מתברר שחסרים לו רבים מהגנים המקודדים לאנזימים המשתתפים בחילוף החומרים שלו. מסיבה זו אין הוא מסוגל לייצר באופן עצמאי חומרים רבים הנחוצים לקיומו, ותלוי במידה רבה, יותר מכפי ששיערו תחילה, באספקת חומרים אלה על-ידי המאכסן. ממצא זה מסביר מדוע נכשלו הנסיונות לגדל את החיידק בתנאי מעבדה. יותר מכך, התלות במאכסן היא כה גדולה עד כי 5% מהגנים בחיידק העגבת מקודדים לחלבונים הנחוצים לשם שאיבת חומרים מהסביבה, אחוז גבוה בהרבה מהקיים ביצורים אחרים. קבוצה נוספת של גנים שזוהתה הכילה רצפים החוזרים על עצמם במספר עותקים. מתברר שרבים מגנים אלה מקודדים לחלבונים המצוים על פני החיידק והם אלה שמזוהים על-ידי מערכת החיסון. החוקרים סבורים שהרצפים החוזרים מאפשרים לגנים להחליף קטעים ביניהם ולהשתנות בצורה מתמדת וכאשר החיידקים מותקפים על-ידי המערכת החיסונית, אחדים מהם ישתנו ולא יזוהו כגורם זר - חיידקים אלה יהוו את הגרעין להתפרצות הבאה של המחלה.

תעלומה נוספת שאולי תבוא על פתרונה בעקבות השלמת קביעת הרצף הגנטי היא שאלת מקורו של החיידק. הדיווחים הראשונים על המחלה הם מהמאה ה-16 באירופה, אך יש חוקרים הסבורים שהמחלה עתיקה יותר ומקורה באמריקה, ולאירופה הגיעה משם עם הנוסעים והסחורות בשנים שלאחר גילויה. בכתביהם של המתיישבים הראשונים באמריקה מתוארת רק מחלת עור קלה בעלת כמה מאפיינים דומים לאלה של העגבת. אם אכן מקורה של העגבת בחיידקים האמריקאים, יש לשער כי אלה יהיו בעלי קרבה גנטית לחיידק העגבת. השוואה בין החיידק העגבת לבין קרוביו באמריקה תבהיר מהם השינויים שהפכו את החיידק לגורם מחלה קשה.

פורסם ב"גליליאו" גיליון 31,  נובמבר 1998.