אי הקופים: בחיפוש אחר מקור מחלת האיידס - דינה וולודרסקי

קופי האי ביוקו תרמו לפענוח גילו האמיתי של האב הקדמון של נגיף ה-HIV

מקורו של הנגיף HIV, הגורם לתסמונת הכשל החיסוני הנרכש (איידס), הוא ככל הנראה בקרוב משפחה שלו, נגיף המכונה SIV והמדביק סוגי קופים מסוימים ושימפנזים. הסברה הרווחת היא שהנגיף SIV עבר מהקופים לשימפנזים ומהם לבני אדם – וזאת כנראה באמצעות ציידים שנדבקו בנגיף בעת שלכדו שימפנזים נגועים והרגו אותם. המַעבר של הנגיף מהשימפנזים לבני האדם התרחש כפי הנראה בתחילת המאה ה-20. פחות ברור מתי עבר הנגיף מקופים לשימפנזים.

החוקר מיכאל וורובי (Worobey) מאוניברסיטת אריזונה מצא בעבר עדויות לכך שמַעבר זה התרחש בין המאה ה-13 למאה ה-17. וורובי ועמיתיו השתמשו בשינויי RNA של נגיפי ה-SIV בכדי לחשב את גילם, ומסקנתם הייתה שמדובר במאות אחדות של שנים. מדובר בשימוש בשעון מולקולרי, שיטה המאפשרת לתארך בעזרת מחקר גנטי את המועד שבו התפצלו שני מינים מאב קדמון משותף. חשוב מאוד לכייל שיטה זו באופן נכון כדי לקבל תוצאות מדויקות.

והנה, חוקר הנגיפים פרסטון מרקס (Marx) ממרכז טוליין לחקר הפרימטים בלואיזיאנה בארצות-הברית חשד שהמַעבר של הנגיף SIV מקופים לשימפנזים התרחש לפני עשרות אלפי שנים, שכן נגיפים אלה נפוצים מאוד בשימפנזים בכל יבשת אפריקה, פיזור שאינו מתאים לתקופה של מאות שנים בלבד.

גונון אדום-אוזן (Cercopithecus erythrotis), מהמינים שנבדקו במחקר
באדיבות ד"ר גייל הרן, תוכנית שימור המגוון הבילוגי בביוקו (BBPP)

מרקס, וורובי ועמיתיהם הבחינו בהזדמנות הנדירה באי ביוקו (Bioko) שבגיניאה המשוונית, אי געשי מול חופי מערב אפריקה שהופרד מהיבשת לפני כ-10,000 שנה כאשר גובה הים עלה. החוקרים אספו דגימות דם מקופים מתים באי ביוקו, בדקו את הדגימות לנוכחות נגיפי SIV, וערכו ניתוח פילוגנטי של הנגיפים. לצורך המחקר נבדקו 79 קופים משישה מינים-ביולוגיים; מתוכם 22 קופים מארבעה מינים שונים נמצאו חיוביים לנגיף.


הנגיפים בקופים אלה לא היו דומים זה לזה, אלא דמו לנגיפים השוכנים בקופים מקבילים ביבשת אפריקה. מכאן הסיקו החוקרים כי מקור הנגיפים שבאי עוד לפני הפרדת ביוקו מאפריקה, ולאחר ההפרדה היתה התפתחות נפרדת של הנגיפים על היבשת ועל האי ביוקו, כלומר השינויים שחלו בנגיפים התרחשו במהלך 10,000 השנים שבהם היה האי מבודד. החוקרים השתמשו בנתונים אלה כדי לכייל את השעון המולקולרי בנגיף SIV. לאחר ה"כיול מחדש" אוששה השערתו של מרקס כי המַעבר לשימפנזים אירע הרבה קודם מן ההערכות שהיו מקובלות, וכן התברר כי גיל הנגיף אינו כמה מאות שנים, כפי שסברו קודם לכן, אלא 32,000-75,000 שנים ואולי אף יותר!

החוקרים פרסמו את הממצאים בספטמבר 2010 בשבועון המדע Science, והם מדגישים כי האי ביוקו הוא הזדמנות נדירה לכיול וללימוד והבנת השעון המולקולרי בנגיפים, שכן באי נותרו כמה מאות קופים בלבד מהמינים שנבדקו וייתכן שאי אפשר היה לבצע כיול דומה לו המחקר היה נערך בעוד כמה עשרות שנים.

המחקר מעלה שאלות באשר למקורו של נגיף ה-HIV, שכן אם מקורו ב-SIV הרי שבני אדם היו חשופים אליו במשך אלפי שנים, כפי שמצטייר מהמחקר הנוכחי. אם כן, מדוע פרצה מגפת האיידס רק במאה ה-20? זאת ועוד, לממצאי המחקר השלכות חשובות לגבי יחסי הגומלין בין האדם לנגיף HIV.


חשוב לציין שהנגיף SIV מדביק קופים, אך לרוב אינו גורם בהם למחלה. הנחת המוצא היא ש"יחסי הגומלין" בין נגיף ה-SIV ובין הקופים הגיעו לשלב שבו הם יכולים להתקיים זה לצד זה (כלומר, זה בתוך זה…), לעומת מצב היחסים בין הנגיף HIV ובין בני אדם שעדיין חדשים יחסית זה לזה, ושבו הנגיף קטלני בעבור המאכסן שלו. אלא שהממצאים החדשים מצביעים על כך שהחיים זה לצד זה של הנגיף SIV והקופים הגיעו לשלב הנוכחי לאחר עשרות אלפי שנים, כך שאולי תעבור תקופה דומה עד שהנגיף HIV לא יגרום למחלה בבני אדם.

יתר על כן, נדבך נוסף שאליו לא מתייחסים החוקרים במאמר, הוא שלעומת הנגיף SIV בקופים, בני האדם שנדבקים ב-HIV מקבלים במקרים רבים טיפול תרופתי הפוגע בנגיף. האדם מתערב בקשר שבין הנגיף למאכסן, ולכן אי אפשר להסיק מהיחסים בין נגיף ה-SIV לקופים לגבי היחסים בין הנגיף HIV לאדם. לפיכך, ייתכן שמצב החיים שאותו מזכירים החוקרים, מצב של "שביתת נשק", לא יגיע אף לא בעתיד הרחוק.


דינה וולודרסקי היא בעלת תואר מוסמך במדעי החיים ממכון ויצמן למדע ותואר ראשון במדעי החיים מהאוניברסיטה העברית.

הכתבה פורסמה במקור בגליליאו 147, נובמבר 2010

החיידק הנדיב - גל חיימוביץ'

חיידקים עמידים לאנטיביוטיקה תורמים לשרידות חבריהם הרגישים

אחת הבעיות הקשות שבפניהן ניצבת כיום הרפואה היא ההתפתחות של זני חיידקים עמידים לאנטיביוטיקה. לחיידקים ישנם מנגנונים רבים להתמודד עם התרופות, שביניהם אפשר למנות צבירת מוטציות נקודתיות שגורמות לשינוי באתר המטרה של התרופה, כך שהתרופה הופכת להיות חסרת תועלת; משאבות המוציאות את התרופה מחוץ לתא; ייצור אנזימים המפרקים את החומר האנטיביוטי; והגברת העמידות הכללית למצבי עקה, ובייחוד עקה חימצונית. מוטציות אלה עוברות בתורשה מתא אם לתאי הבת, כמו גם בהורשה אופקית בין תאים שונים באוכלוסייה, ואפילו בין תאים ממיני חיידקים שונים (וראו: דרור בר-ניר, "מה לחיידק מעיים ולאצות שבסושי", "גליליאו" 143).

חיידקי E. coli
המקור: Mattosaurus, Wikimedia commons

עד עתה היה מקובל לחשוב שהחיידקים העמידים לאנטיביוטיקה הם אלו ששורדים, בעוד שעמיתיהם חסרי המוטציות המתאימות מושמדים. אולם, ממחקר שפורסם בספטמבר בשבועון המדע Nature עולה שהדבר אינו כך. במחקר, שנערך בראשותו של ג'יימס קולינס (Collins) מהמכון הרפואי הווארד יוז בהרווארד, נבדק כיצד מתנהגת אוכלוסיית חיידקי Escherichia coli (חיידקי מעיים נפוצים) כאשר הם גדלים בתרבית החשופה לריכוזים הולכים ועולים של אנטיביוטיקה, במשך עשרה ימים (הניסוי נערך פעמיים, בכל פעם עם תרופה בעלת מנגנון פעולה אחר). בתחילה בדקו החוקרים בכל יום מהי העמידות הכללית של האוכלוסייה, ומהי העמידות של 12 תאים אקראיים שבודדו מתוך האוכלוסייה. באופן מפתיע, בשני הניסויים התברר שהעמידות הכללית של האוכלוסייה היתה גבוהה יותר מאשר העמידות של החיידקים אשר בודדו מתוכה, ורק לאחוז קטן מהתאים שבודדו היתה עמידות שווה או גבוהה מהעמידות הכללית של האוכלוסייה. סיבה אפשרית לתוצאה זו היא שהחיידקים העמידים, אלו שנושאים מוטציות אשר מקנות עמידות, מפרישים למצע הגידול חומר, אשר מגביר באופן זמני את העמידות של שאר החיידקים באוכלוסייה, שאינם מוטנטים. אכן, בדיקה של מצע הגידול הראתה רמה גבוהה של האנזים טְריפְּטוֹפנאז, אנזים המפרק מולקולה של החומצה האמינית טריפטופאן למולקולות אמוניה, פירובאט ואינדול.

בדיקה נוספת הראתה שאנזים זה מופרש אך ורק מהתאים העמידים לאנטיביוטיקה. כאשר מוציאים מהחיידקים העמידים את הגן המקודד יצירת טריפטוטפנאז, חיידקים אלה לא מקנים יותר עמידות לאוכלוסייה מעורבת עם חיידקים רגישים, אך זן חסר טריפטופנאז גדל טוב יותר פי 3 מזן האב שלו. כלומר ייצור הטריפטופנאז והפרשתו מקטינים - במצע חסר אנטיביוטיקה - את כושר השרידות של הזן העמיד לאנטיביוטיקה, כנראה בשל העלות האנרגטית של ייצור האנזים.

האינדול, אחד מתוצרי הפירוק של הטריפטופן, הוא מולקולה שאותה מייצרים תאים ש"מרגישים טוב", והיא מגבירה את החוסן הכללי של החיידקים. אכן, הוספת אינדול לתרבית של תאים הרגישים לאנטיביוטיקה הגבירה את עמידותם. כאשר נבדקו רמות הביטוי של כלל הגנים בחיידקים רגישים שנחשפו לאינדול, נמצא שהוגברה בהם רמת הביטוי של גנים המקודדים למשאבות להדחת התרופות החוצה מגוף החיידק, ושל מנגנונים נוגדי חמצון.

וזה המודל שמציעים החוקרים: חיידקים שאינם חשופים לתרופה חיים ומייצרים אינדול. כאשר חיידקים אלה נחשפים לתרופה, הם מגיבים לעקה ומפסיקים לייצר אינדול ולבסוף מתים. כאשר מופיע תא עמיד (בעקבות מוטציה) הוא מתחיל לייצר אינדול, אף על פי שזה עולה לו באנרגיה וכך מפחית מכושרו שלו לגדול. האינדול מעלה את החוסן של כלל האוכלוסייה על-ידי הגברת מנגנוני הגנה כנגד התרופה, ורוב האוכלוסייה שורדת. מנגנון זה מאפשר לחיידקים החלשים יותר לשרוד לפחות זמן מה - זמן שבו יכולות להצטבר מוטציות מועילות לאותם תאים. אבל היתרון ההישרדותי כאן הוא כפול - אם העקה זמנית, רוב האוכלוסייה נותרה בלא שינויים גנטיים, שינויים אשר עשויים להיות מגבלה בתנאים חסרי עקה.

המאמצים להילחם בחיידקים העמידים לאנטיביוטיקה מתמקדים במקרים רבים במציאת תרופות אנטיביוטיות חדשות. מתברר שלחיידקים יש אסטרטגיות נוספות המקנות להם עמידות, אסטרטגיות שאותן יש להבין על מנת שנוכל ליצור טיפולים אנטיביוטיים יעילים יותר.

פורסם ב"גליליאו" גיליון 147, נובמבר 2010.