יום חמישי, 19 ביולי 2012

איידס - התרופה בדרך - דינה וולודרסקי-באום


תסמונת הכשל החיסוני הנרכש נגרמת מנגיף ה־HIV, המועבר בעיקר ביחסי מין ובמגע עם דם נגוע, ומתבטאת במחלה קשה של מערכת החיסון. מאמצים רבים מושקעים כדי למצוא תרופה או חיסון שימנעו את המחלה. 


חיסון למניעת הדבקה בנגיף ה-HlV, הגורם לתסמונת הכשל החיסוני (AIDS) עוד אינו בנמצא, אך במאי השנה תרופה ששימשה כבר שנים לטיפול בנשאי H1V זכתה בהמלצה על ידי הוועדה המייעצת של מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) לשימוש באנשים בריאים שנמצאים בסיכון גבוה להדבקה בנגיף (וראו "תרופה למניעת איידס: לא ענין רפואי בלבד" - רפאל שלהב - בגיליון זה). המומחים המליצו שהתרופה תאושר כתרופה מניעתית עבור גברים הומוסקסואלים, עבור בני זוג של נשאי הנגיף ועבור אנשים אחרים שהוגדרו כ״נמצאים בסיכון גבוה להדבקה בנגיף כתוצאה מפעילות מינית״. 

התרופה 'טרובדה'
צילום: Jeffrey Beall, Wikimedia commons

התרופה, ״טרובדה״ (Truvada), המשווקת על ידי חברת Gilead Sciences משנת 2004 כטיפול לנשאי הנגיף, היא שילוב של שתי תרופות ישנות יותר: ,Viread ו-Emtriva, שילוב הניתן כחלק מה״קוקטייל” התרופתי לנשאי נגיף ה-HIV. התרופה שייכת למשפחת התרופות nucleoside reverse transcriptase inhibitors (ובקיצור NtRTIs)) המעכבות את שכפול ה-RNA הנגיפי, ולפיכך מעכבות את רביית הנגיף. 

ההמלצות מבוססות על מחקר שפורסם בשנת 2010 בכתב־העת New England Journal Of Medicine. המחקר בוצע ב־ 11 מדינות וכלל כ־2,500 אנשים בריאים בסיכון גבוה להדבקה בנגיף. מסקנות המחקר היו שגברים בריאים ביסקסואלים או הומוסקסואלים שנטלו את התרופה באופן יומיומי וקיבלו הדרכה לגבי קיום יחסי מין בטוחים הפחיתו את סיכויי ההדבקות ב־44%. ממחקר נוסף התברר כי ״טרובדה״ מפחיתה את סיכויי ההדבקות ב־75% בזוגות הטרוסקסואלים שבהם אחד מבני הזוג נשא של הנגיף. אמנם גם כיום נעשה לעתים שימוש בתרופה בקרב בריאים הנמצאים בסיכון גבוה להידבקות, אך אישור ה-FDA יאפשר לחברת Gilead Sciences לשווק באופן רשמי את התרופה גם כתרופה למניעה.

המצדדים בהמלצה טענו שהשימוש בתרופה למניעה יסייע לבלום את מגפת תסמונת הכשל החיסוני הנרכש (AIDS), שכן כל שנה מתגלים בעולם 2.7 מיליון מקרים חדשים של הדבקה בנגיף ה-HIV. מנגד, חלק מהמומחים חוששים כי מתן התרופה כמניעה יגרום לנוטלים את התרופה לקיים יחסי מין שאינם מוגנים. נוסף על כך, ייתכן שאנשים בריאים לא יתמידו בנטילת התרופה מדי יום. זאת ועוד, ל״טרובדה״ תופעות לוואי כגון בחילות והקאות, פגיעה בתפקודי כבד וכליות ופגיעה בצפיפות עצם. חשש נוסף שהעלו המתנגדים הוא התפתחות זני נגיפים עמידים לתרופה, כתוצאה מכך שנשאים ייטלו את התרופה בתור מניעה. אי אפשר להתעלם גס מהמחיר הגבוה של נטילת התרופה באופן יומיומי: כ-11,000 דולר בשנה! למרות חששות אלה, רוב חברי הוועדה המייעצת הצביעו בעד ההתוויה החדשה לתרופה. בדרך כלל ה-FDA מאמץ את המלצות המומחים. החלטה סופית בעניין צפויה להתקבל עוד כשלושה חודשים.

ראיון עם ד״ר דן טורנר, מנהל מרכז האיידס, המרכז הרפואי תל־אביב ע״ש סוראסקי

ד״ר טורנר, בקרוב צפוי להתקבל אישור FDA למתן התרופה "טרובדה" לטיפול באנשים בריאים הנמצאים בסיכון גבוה להידבקות בנגיף ה-HIV. מה דעתך על החלטה זו?
"יש יתרונות לשימוש ב'טרובדה', בהתוויה זו, שכן יחסית לתרופות אחרות, תופעות הלוואי קלות יותר והסיכוי של הנגיף לפתח עמידות לתרופה הוא נמוך - ואת משום ש'טרובדה' עצמה מורכבת משתי תרופות שונות ונדרשות כמה מוטציות בנגיף כדי שיהפוך עמיד. ההחלטה מבוססת על מחקר גדול שבוצע לאחרונה ושהראה כי נטילת התרופה הפחיתה את הסיכויים להדבקה ב־44% בקרב נבדקים בריאים. ואולם, הגם שממצא זה הוא משמעותי מבחינה סטטיסטית, חשוב להדגיש כי גם בקבוצה שקיבלה את הטיפול אחוז ניכר נדבק. נוסף על כך, מכיוון שמדובר בצורך ליטול את התרופה לאורך שנים, עלולות להופיע תופעות לוואי הקשורות לבעיות כליה ובריחת סידן ואוסטאופורוזיס. בשל סיבות אלה, אני עדיין סבור שמתן ׳טרובדה' לאוכלוסייה בריאה אינו פתרון טוב דיו, ודרושים מחקרים נוספים בטרם מיישמים החלטה זו." 

האם לא היית ממליץ על פתוון זה אצל זוגות שבהם בן זוג אחד נשא של הנגיף?
"לגבי בני זוג, מחקרים אחרים מראים שאם בן הזוג הנשא מטופל והעומס הנגיפי שלו נמוך, סיכוייו של בן הזוג הבריא להידבק נמוכים מאוד. לפיכך, עבור זוגות כאלה הטיפול בבן זוג הנשא הוא הפתרון ההגיוני יותר בעיניי."

האם אתה סבור שתהיה דרישה של אוכלוסייה בריאה, אך שרויה בסיכון בארץ לתרופה?
"אני לא מאמין שאנשים רבים ירצו ליטול את התרופה בשל המחיר הגבוה, תופעות הלוואי והעובדה שאפשר להידבק גם אם נוטלים את התרופה. ייתכן שתהיה דרישה מסוימת, בעיקר בקרב הקהילה ההומוסקסואלית." 

האם אישור ה-FDA  ישפיע על הכניסה של התרופה לסל התרופות בישראל עבור אנשים בריאים?
"התרופה בארץ נמצאת בסל התרופות עבור אנשים הנושאים את הנגיף. עבור אנשים בריאים התרופה לא נמצאת בסל, וגם בעקבות אישור ה-FDA היא איננה צפויה להיכנס לסל התרופות כטיפול מונע. רוב הקלינאים עדיין מעוניינים ללמוד את הנושא ולא יטו להמליץ על התרופה לבריאים. כמו כן, עלות התרופה תהיה גבוהה מאד, לפיכך זהו אינו פתרון מעשי למניעת הדבקה."

דינה וולודרסקי־באום היא בעלת תואר מוסמך במדעי החיים ממכון ויצמן למדע, ותואר ראשון במדעי החיים מהאוניברסיטה
העברית.

פורסם ב"גליליאו", 167,  יולי 2012


יום שישי, 13 ביולי 2012

גֶן המשמש כמתג הדלק-כבה - אורלי שטטינר


אנזימים של נגיפים מאפשרים מיתוג בין מצבי קידוד שונים


לאחר מחקר של שלוש שנים הציגו שלושה חוקרים, ג'רום בונה (Bonnet), פקפום סבסונתורן (Subsoontorn) ודרו אנדי (Endy), מאוניברסיטת סטנפורד את תגליתם: אפשרות לשכתב מקטע DNA בכרומוזום של החיידק E. coli, באופן שמאפשר להם לקבוע איזה צבע (אדום או ירוק) יזהר מקטע מסוים של החיידק כאשר יואר באור אולטרה-סגול. היישום התבצע באמצעות אנזימים שנלקחו מבקטריופאגים (bacteriophages), נגיפים הפוגעים בחיידקים. המחקר פורסם במאי 2012 בשבועון המדע Nature.

צילום מ-1948 במיקרוסקופ אלקטרונים של חיידקי E. coli ונגיפים שלהם
המקור:  Gabor Dennis:  
 The electron microscope, its development, present performance and future possibilities
Flicker

החוקרים מצאו דרך לשלוט בתהליך השעתוק, שבמהלכו מסונתזת מולקולת RNA חדשה על גבי תבנית של מולקולת DNA, ובהמשך עוברת תרגום לחלבון פעיל. השעתוק אינו מתבצע באופן אקראי לכל אורך הגנום, אלא רק מתחילתם ועד סופם של גנים. תחילתו של גן מזוהה על פי אזור הנמצא לפניו וקרוי מקדם (promoter), המכיל רצפים של נוקליאוטידים שמזוהים על ידי "גורם הסיגמא", יחידה שהיא חלק מהאנזים RNA-פולימראז, שנקשר למולקולת הDNA, ומאתחל את השעתוק בכיוון שמוכתב על ידי המקדם לאורך גדיל מולקולת הDNA.

בכרומוזום של החיידק E.coli נמצאים שני גנים שבהם התמקדו החוקרים: אחד המקודד יצירת חלבון שזוהר באור ירוק, ואחד שמקודד יצירת חלבון שזוהר באור אדום. החוקרים יצרו מקדם, שבאפשרותו לגרום לאתחול תהליך השעתוק בכיוונים שונים לסירוגין, ושתלו אותו בDNA של החיידק. כאשר רצף הנוקליאוטידים של המקדם הוא בכיוון אחד, יישלחו אנזימים לביצוע שעתוק באזור על גבי הכרומוזום שבו שוכן הגן המקודד את יצירת החלבון שזוהר באור פלורוסנטי ירוק. לעומת זאת, כאשר רצף הנוקליאוטידים של המקדם מופיע בכיוון הפוך, מתבצע השעתוק באזור שבו נמצא הגן המקודד את יצירת החלבון, שזוהר באור פלורוסנטי אדום.

חיידקים משוכפלים
תהליכי חיתוך, היפוך הכיוון ושתילתו מחדש של מקטע הDNA, שהוא המקדם, התבצע באמצעות אנזימים של בקטריופאגים, נגיפים שפוגעים בחיידקים. כאשר מוזרק החומר הגנטי שלהם לחיידק, חלק מהבקטריופאגים משכפלים את עצמם באופן מיידי תוך שימוש במנגנוני השעתוק והתרגום של החיידק (מה שקרוי "המסלול הליטי"). אחרים מחדירים את ה-DNA שלהם לתוך הכרומוזום של החיידק. מקְטע זה עובר שכפול יחד עם הכרומוזום של החיידק וכך הוא נמצא בכל תאי הבת שנוצרים ממנו ("המסלול הליזוגני"). שינויים בתנאי הסביבה של החיידק עלולים לעורר את מקטע ה-DNA של הבקטריופאג ולגרום לו לעבור שעתוק וכך להתחיל להתרבות בגוף החיידק. שינויי מצב אלו נגרמים על ידי שני אנזימים עיקריים: האחד, integrase, אחראי לשילוב מקטע הDNA הוויראלי בכרומוזום החיידקי, בעוד השני, excisionase, אחראי להוצאתו משם. ממחקרים קודמים התברר שאפשר באמצעים פשוטים לגרום לאנזים הראשון (integrase) להפוך את כיוון מקְטע הDNA לפני שילובו בתוך הכרומוזום.

הרעיון של שלושת החוקרים היה להשתמש באנזימים אלו בתפקיד של מתג - להחליף באופן מכוון את כיוון מקטע המקדם (promoter) בין מצב סטנדרטי "מיושר" לבין מצב "הפוך", בדומה לאופן שבו מתג חשמלי או בינארי משנה מצב בין "דולק" ל"כבוי", או בין 0 ל-1. דבר זה התבצע דרך שינוי בתנאי הסביבה - הצפת תאי החיידק בפולסים מחזוריים של אנטיביוטיקה או של מולקולות סוכר, שמפעילות גורמי שעתוק שונים. פולס אחד גורם לביטוי מוגבר של האנזים integrase, בעוד שהפולס השני גורם לביטוי מוגבר של שני האנזימים, ומאפשר להפוך את כיוון מקְטע המקדם. החלפת הכיוון גורמת, כאמור, לשינוי כיוון השיעתוק וליצירת של חלבונים שונים. החוקרים הצליחו לחזור על ההיפוך 16 פעמים ברצף ובאופן אמין.

החוקרים רואים בכך עדות ליכולת יצירת זיכרון שאפשרי-לכתיבה-מחדש (rewriteable). ניסוי זה משתלב בניסיונותיהם של מדענים בתחום הביולוגיה הסינתטית לייצר מערכות ביולוגיות לאחסון נתונים, במסגרת הניסיונות ליצירת מחשבים ביולוגיים שמבוססים על מעגלים דיגיטליים בתוך תאים.


לקריאה נוספת:
Hayden, Erica Check. Rewritable memory encoded into DNA. Nature, Vol. 485, No. 7399, 21 May 2012.


Jabr, Ferris. Researchers Engineer Rewriteable Digital Data Storage in the DNA of Living Bacteria. Scientific American. May 21, 2012.

המאמר המקורי:
Bonnet, J., Subsoontorn, P. & Endy, D. Rewritable digital data storage in live cells via engineered control of recombination directionality.  Proc. Natl Acad. Sci. USA (2012).


פורסם ב"גליליאו", 167,  יולי 2012

יום רביעי, 11 ביולי 2012

תרופה למניעת איידס: לא עניין רפואי בלבד - רפאל שלהב


האם שיווק התרופות יכול לפגוע באוכלוסיה הזקוקה להן?


במאי 2012 הוועדה המייעצת בעניין תרופות אנטי־ויראליות של מנהל המזון והתרופות האמריקאי (ה־FDA) המליצה למנהל לאשר לראשונה שימוש בתרופה שנועדה למנוע הדבקה בנגיף ה-HIV. התרופה, טרובדה (Truvada), נמצאת כבר היום בשימוש להאטת התפשטות נגיף ה-HIV בנדבקים, כדי לאפשר להם איכות חיים טובה יותר. השימוש החדש, אם יאושר באופן סופי, יהיה הפעם הראשונה שבו תרופות יינתנו לאנשים בריאים כדי למנוע הדבקה בנגיף ה-HIV רק בגלל סיכון מוגבר ולא עקב הדבקה בפועל. לפי המחקרים המלווים את הליך הבחינה של המנהל, שימוש בתרופה בקרב אנשים בריאים מקטין את הסיכון להדבקה בכ־75%. 

הדבקה בנגיפי HIV
איור: Victor Padilla-Sanchez, PhD - Wikimedia commons

הדעות בקרב המומחים חלוקות בקשר לאישור התרופה טרובדה לשימוש מניעתי. וויליאם מקול (McColl), המנהל הפוליטי של ארגון ה-AIDS United, אמר שאף שהתרופה אינה תרופת פלאים ואיננה מספקת מענה כולל, היא גורם נוסף שמצטרף למכלול הפתרונות המניעתיים למחלת האיידס ול-HIV - הנגיף הגורם לה. ד"ר רוברט גראנט (Grant), ראש הפאנל שהמליץ על האישור, היה אופטימי אפילו יותר, וצוטט כאומר לתקשורת שמדובר באבן דרך משמעותית, ובעידן שבו בפעם הראשונה אפשר לראות את הסוף של מגפת האיידס. עם זאת, ההמלצה נתקלה גם בהתנגדות, בעיקר עקב חשש להסתמכות מוגזמת עליה. כמה מחברי הפאנל הביעו דאגה מפני האפשרות שמי שנוטל את התרופה יקטין את השימוש בקונדומים, שהם אמצעי המניעה המוצלח ביותר מפני הידבקות בנגיף ה-HIV. 

בסופו של דבר, לאחר דיון של 12 שעות, הצביעה הוועדה על שלוש התוויות חדשות לשימוש בתרופה. ההתוויה הראשונה כוללת אישור לשימוש בקרב גברים המקיימים יחסי־מין עם גברים, והיא עברה ברוב של 19 תומכים נגד 3 מתנגדים. ההמלצה השנייה היא לאישור השימוש בקרב בני־זוג בריאים של נשאי H1V, והיא עברה ברוב של 19 תומכים נגד 2 מתנגדים ואחד שנמנע. ההמלצה השלישית היא לאישור השימוש בקרב אחרים בעלי סיכון להדבקה דרך פעילות מינית, והיא עברה ברוב של 12 תומכים מול 8 מתנגדים ו־2 נמנעים.

שימוש מניעתי ־ שכרו בהפסדו?
במקרים רבים שימוש מניעתי בתרופות עלול להגדיל את השתתפותם של בני אדם בפעילויות מסוכנות, מבלי להגן על ביטחונם באופן מלא. בכמה מחקרים נמצא, למשל, מתאם (קורלציה) בין שימוש בקרם הגנה מפני קרינת השמש ובין מלנומה, ואחד ההסברים שהוצעו לכך הוא שאנשים שמשתמשים בקרם הגנה מרגישים בטוחים יותר להיחשף לשמש לפרקי זמן ארוכים, אף שההגנה על עורם אינה מלאה ואף מתפוגגת כליל כעבור זמן מה. מעקב אחרי התנהגותם של המשתמשים בקרם הגנה גילתה שאנשים רבים נוטים לא להשתמש בקרם בהתאם להוראות היצרן, וכן שקיימת נטייה שלא להבין את סוג ההגנה שמעניק הקרם. שתי עובדות אלה מובילות לאי־התאמה בין ציפיות המשתמשים ובין תכונות המוצר, ולכך שההגנה שמעניק קרם ההגנה נמוכה בפועל ממה שמצוין על המוצר עצמו. כאמור, אחד החששות שעלו בדיוני הוועדה שדנה באישור השימוש המניעתי בטרובדה היא כי תופעה דומה תתרחש עם נטילת התרופה, ושהשימוש יוביל לקיומם של יחסי־מין לא מוגנים.

בחינה של שלוש ההתוויות לשימוש שעליהן המליצה הוועדה מעוררת גם היא כמה תהיות. מאז התפרצות מגפת האיידס בשנות השמונים של המאה ה־20, הידבקות בנגיף היתה קשורה בעיני רבים לפגם מוסרי. בזמן שהומוסקסואליות היתה לא מקובלת מבחינה חברתית וחוקית, התפרצות מגפת האיידס בקרב הקהילה ההומוסקסואלית בארצות־הברית הובילה להיווצרות סטיגמה ציבורית, שקישרה בין הידבקות בנגיף להתנהגות לא־ראויה. גם כיום, אחרי מאבקים חברתיים, רבים מאלו שנדבקו בנגיף חוששים להיחשף מחשש לשיפוטיות או מהתרחקות של חברים ומשפחה. 

המרכז האמריקאי למניעת מחלות (ה־CDC) מדווח כי שלוש הסיבות העיקריות להידבקות בנגיף ה־HIV הן קיום יחסי מין בין גברים, קיום יחסי מין הטרוסקסואליים, והזרקת סמים. קבוצה נוספת הידועה כבעלת סיכון גבוה להדבקה הם נשים וגברים העוסקים בזנות. עם זאת, המלצות הוועדה המייעצת לא כוללות התוויה לשימוש בתרופה בקרב משתמשי סמים או בקרב העוסקים בזנות, ואפשר רק לתהות אם אחת הסיבות לכך הוא החשש שהתוויה רשמית תיתפש בחברה כמתן הגנה ממשלתית ורפואית לפעילויות לא־חוקיות או לא־מקובלות. נוסף על כך, גם לשאלות של מוצא וגזע משמעות מבחינת אחוזי ההדבקה בנגיף, ובארצות־הברית אחוז ההדבקה בקרב אפרו־אמריקנים גבוה מזה של לבנים. ההתוויה לשימוש בתרופה לא כללה התייחסות ספציפית לסוגיה זו, והותירה רק התוויה מעורפלת לשימוש בקרב משתמשים בעלי סיכון מוגבר עקב פעילות מינית. 

'טרובדה' נמצאת כבר היום בשימוש להאטת התפשטות נגיף ה-HIV בנדבקים,
כדי לאפשר להם איכות חיים טובה יותר. 
 צילום: Jeffrey Beall, Wikimedia commons

'שאלות אלו יתעוררו גם בישראל, אם וכאשר משרד הבריאות יבחן את אישורה של התרופה לשימוש. האם התרופה תאושר לשימוש בקרב מזריקי סמים כדי להגן עליהם מפני הידבקות? האם ההתוויה תזכיר מפורשות קבוצות אוכלוסיה בעלות סיכון גבוה יותר להידבקות? אין לדעת כיצד בדיוק תתקבל התרופה בארץ, אך אפשר להניח כי ההתוויות האמריקאיות ישמשו כקו מנחה לכל התוויה שתתקבל בישראל. בכל שלב יהיה על הוועדה לזכור נקודה משמעותית אחת: מחירה של התרופה כיום, ללא ביטוח רפואי, הוא כ־1,100 דולר לחודש, ואילו מחירה במסגרת ביטוחית בארצות־הברית הוא כעשרה דולרים בלבד. בישראל, שבה סל שירותי הבריאות קובע אילו תרופות יינתנו למבוטחים בהנחה, מטופל המבקש לקבל הנחה ברכישת תרופה יזכה לה רק אם המרשם הוא לפי התוויה הכלולה בסל. כך, ההבדל בין התוויה רשומה ובין שימוש ללא התוויה עשוי להיות יקר באופן כזה שלא יאפשר לאוכלוסיות מסוימות לזכות להגנה שהתרופה מעניקה.

מניעת איידס ־ מבט גלובלי
ההתוויות לשימוש בטרובדה למניעת הדבקה מעוררות גם שאלות לגבי אופן השימוש הגלובלי בתרופה. דפוסי ההדבקה באיידס במדינות עולם שלישי שונות לחלוטין מדפוסי ההדבקה במדינות מתקדמות. UNA1DS, תכנית האו״ם למאבק במגפה, מציינת כי מרבית הנדבקים בנגיף ה-HIV בעולם הם במדינות העולם השלישי, וכי רובם הן נשים המקיימות יחסי־מין הטרוסקסואלים, בעיקר עקב נטייה של גברים לקיים יחסי־מין לא מוגנים עם יותר מבת־זוג אחת. תופעה מדאיגה נוספת היא הידבקות ילדים דרך אמם. נוסף על כך מרבית הגברים הנדבקים בנגיף אינם מודעים לכך שנדבקו, או להשלכות המעשיות לכך על בריאותם, ולכן רבים מהם אינם מקבלים טיפול כנשאים. הוועדה המייעצת של מנהל התרופות האמריקאי, שמכוונת את המלצותיה לציבור האמריקאי, המליצה על התוויות שאינן מועילות לנשים בסיכון במדינות רבות בעולם, עקב דפוסי ההידבקות השונים. אף שלהתוויות האמריקאיות אין השלכה ישירה על השימוש בתרופה במדינות אחרות, עשויה להיות לכך השלכה על היכולת של ארגוני סיוע בינלאומיים לעשות שימוש בתרופות שייקנו בכספי תרומות. בהיעדר התוויה לשימוש בתרופה באופן שמתאים לדפוסי ההדבקה במדינות מתפתחות, רכישת התרופה לשימוש שלא לפי ההתוויה עשויה להיתקל בקשיים, מאחר שמדובר בשימוש שלא נבדק ואושר.

האופן שבו תרופות משפיעות על גוף האדם הוא העניין מדעי, אך האופן שבו תרופות משווקות ומאושרות לשימוש כולל גם מרכיבים חברתיים ותרבותיים רבים. דבר זה נכון במיוחד בכל הנוגע למחלות שאופן ההידבקות בהן קשור לדפוסי התנהגות שמשתנים ממקום למקום, ושמוביל לשיפוט מוסרי בחברות מסוימות. אם וכאשר ייבחן השימוש בתרופה בישראל, יהיה על הגורמים הרלוונטיים לשקול שאלות אלו בכובד ראש, ולוודא שאופי ההתוויה אינו פוגע ביכולת להשתמש בתרופה באופן המועיל ביותר. ❖

רפאל שלהב הוא עורך דין ודוקטורנט בפקולטה למשפטים באוניברסיטת תל־אביב.

פורסם ב"גליליאו", 167,  יולי 2012

יום רביעי, 4 ביולי 2012

נוגדנים (נגד HIV) מחלב אם - דינה וולודרסקי־באום


נגיף ה-HIV יכול לעבור מאם לתינוק דרך חלב אם, אך רק אחת מעשר אמהות נשאיות אכן מעבירה בהנקה את הנגיף לתינוקה. החוקרים רצו לבדוק מהי התגובה החיסונית שמגנה על רוב התינוקות, כך שאינם נדבקים בהנקה, והאם אפשר ללמוד מהתגובה הזו לגבי עיכוב הנגיף באופן כללי. 

נגיף ה-HIV יכול לעבור מאם לתינוק דרך חלב אם, אך רק אחת מעשר אמהות נשאיות אכן מעבירה בהנקה את הנגיף לתינוקה. חוקרים מאוניברסיטת דיוק שבצפון קרוליינה, ארצות־הברית, בראשות סלי פרמר (Permar), רצו לבדוק מהי התגובה החיסונית שמגנה על רוב התינוקות, כך שאינם נדבקים בהנקה, והאם אפשר ללמוד מהתגובה הזו לגבי עיכוב הנגיף באופן כללי. 

נוגדנים נגד נגיף ה-HIV מיוצרים רק בשלב מאוחר יחסית לאחר ההדבקה הראשונית, ולפיכך אינם יעילים בעיכוב שכפול הנגיף. לעומת זאת, הזרקה של נוגדנים המבודדים מנשאי HIV עשויה להגן מהנגיף. הניסיונות שנעשו עד כה לייצר חיסון כנגד H1V לא צלחו, ולפיכך, כדי לפתח חיסון מוצלח, ישנה חשיבות רבה באפיון הנוגדנים שיכולים לנטרל את הנגיף. על פי מחקרים שונים אפשר לבודד נוגדנים כאלה מרקמות ריריות של אנשים שנחשפו לנגיף אך נותרו בריאים, אלא שיש קושי רב בהשגת דגימות של רקמות ריריות שמהן אפשר להפיק נוגדנים. לעומת זאת, חלב אם עשיר בתאי B המייצרים נוגדנים, ואפשר לאסוף אותו בקלות יחסית, לפיכך הפקה של נוגדנים כאלה מחלב אם עשויה לשפוך אור על האפשרות לנטרל את הנגיף. 

אשה מניקה באפריקה, 1933
צילום: Karl Schwabe, Wikimedia commons

פרמר ועמיתיה אספו דגימות של חלב־אם מנשים נשאיות במלאווי שבאפריקה. הדגימות הוקפאו והועברו למעבדתם של החוקרים.

ממצאי המחקר התפרסמו במאי 2012 בכתב־העת Plos One. החוקרים מצאו כי בחלב אם ישנם תאי B המייצרים נוגדנים הנקשרים לחלבוני המעטפת של הנגיף ומנטרלים אותו. החוקרים אפיינו את שני סוגי הנוגדנים בשיטות ביוכימות וביואינפורמטיות שונות, וכינו אותם CH07 ו-CH08. זהו המחקר הראשון שבו בודדו נוגדנים נגד HIV מחלב אם.

מעניין לציין כי המלצת המרכז לבקרת מחלות בארצות־הברית לאימהות נשאיות HIV היא לא להניק את התינוק מחשש להדבקה, ולבחור באפשרות הבטוחה של תרכובות מזון לתינוקות. עם זאת, באזורים מתפתחים ממליץ ארגון הבריאות העולמי להמשיך בהנקה כדי למנוע מוות של תינוקות כתוצאה ממחלות זיהומיות אחרות או התייבשות.

דינה וולודרסקי־באום היא בעלת תואר מוסמך במדעי החיים ממכון ויצמן למדע, ותואר ראשון במדעי החיים מהאוניברסיטה
העברית.

פורסם ב"גליליאו", 167,  יולי 2012

מלריה: טפיל - יתושה - אדם - תרופות - מחקר - ירון כספי


המאבק במחלת המלריה במדינות העולם השלישי

יתושת אנופלס  (Anopheles albimanus) - בזמן סעודה על עורו של אדם.
צילום: CDC/ James Gathany
בישראל, כמו בשאר העולם המערבי, מלריה היא מחלה נשכחת השייכת בעיקר לדפי ההיסטוריה. בעולם השלישי לעומת זאת זוהי בעיה מדממת. לפי הערכות שונות מדי שנה מתים בין 655,000 ל=1.24 מיליון בני אדם מהמחלה, מרביתם ילדים מתחת לגיל חמש ונשים הרות; כ-90% ממקרי המוות ממלריה הם במדינות מרכז ומערב אפריקה. הגורם למחלה הוא טפיל חד-תאי בעל מחזור חיים מורכב העובר לחלופין בין נקבות של יתושי אנופלס ובני אדם. נקבות אנופלס עוקצות אנשים כדי להשיג מקור חלבוני עשיר שלו הן זקוקות ליצירת ביציהן. כאשר יתושה נגועה במלריה עוקצת, נפלט הטפיל לתוך מחזור הדם האנושי עם חומר נוגד קרישה, שאותו היא מפרישה, ושעושה את דרכו לכבד. שם הוא חודר לאחד התאים ומשתכפל בתוכו. תהליך זה מוביל לפיצוצו של תא הכבד ולשחרורם למחזור הדם של אלפי טפילים חדשים הפונים לתקוף את תאי הדם האדומים. שלב זה הוא הגורם לתסמינים הקליניים של המחלה. בתוך תאי הדם האדומים עובר הטפיל לשלב אחר במחזור חייו, משתכפל שוב בצורתו החדשה, ויוצר טפילים נוספים הממשיכים את התהליך. חלק מהטפילים הופכים לגָמֶטוציטים (תאי רבייה), שעוברים שוב לנקבת אנופלס בעקבות עקיצה נוספת של האדם הנגוע. בתוך היתושה הגמטוציטים עוברים רבייה מינית, וצאצאיהם פולשים לבלוטת הרוק של היתושה, ומוכנים לתקוף אדם נוסף.

במהלך השנים פיתח טפיל המלריה עמידות נגד תרופות רבות כמו הכלורוקין והסולפדוקסין-פירימתמין. כיום, קו ההגנה החשוב ביותר של האנשות לטיפול במלריה הוא קוקטייל של תרופות המבוסס על ארטמיסינין (artemisinin), תרופה שמקורה ברפואה הסינית העתיקה, המופקת מהצמח לענה (Artemisia annua). הארטמיסינין היא אחת התרופות החשובות האחרונות המופקות ישירות מצמח ולא מסונתזות באופן כימי. עובדה זו יצרה תנודות גדולה במחירה. בעשור האחרון נרשמו מחירים שבין 400 דולר ל-1,000 דולר לקילוגרם לתרופה. לחולים בעולם השלישי, שחלקם הגדול עניים, הבדל זה יכול להיות הבדל של חיים ומוות.

בינואר השנה פרסמו פרנסואה לוורקו (Lévesque) ופרופ' פטר סיברגר (Seeberger) ממכון מקס פלנק בפוטסדאם שיטה חדשה לסנתוז ארטמיסינין מחומצה ארטמיסנית דו-מימנית, חומר המשמש שלב ביניים בייצור התרופה בצמח גופו. אחת הבעיות העיקריות בהפקת התרופה ישירות מהצמח היא כמות הארטמיסינין שבלענה, שהוא קטן מאוד, פחות מ-1%, ולעומת זאת כמות החומצה הארטמיסנית דו-מימנית שבצמח גדולה פי למעלה מחמישה. החומצה הארטמיסנית הדו-מימנית נמצאת גם בפסולת הביולוגית הנוצרת בזמן יצור הארטמיסינין.

את הארטמיסינין אפשר להפיק מהחומצה הארטמיסנית הדו-מימנית באמצעות תגובה כימית בת כמה שלבים, שבאחד מהם נעשה שימוש בחמצן פעיל. בדרך כלל משתמשים לשם כך בשיטות כימיות מסורתיות, שבהן המגיבים מעורבבים עם חמצן פעיל במכל גדול. דרך פשוטה וזולה לבצע המרה בעזרת חמצן פעיל היא על-ידי פוטו-כימיה, כלומר בעזרת אור. בפרט, סיברגר השתמש בטטרהפנילפרופירין (Tetraphenylporphyrin), הקולט את האור והופך את החמצן לפעיל. אולם, פוטוכימיה היא שיטה בעייתית שכן, עקב בליעה, כמות האור המגיעה למרכזו של מכל מוקרן קטנה בהרבה מזו הפוגעת בו. באופן ספציפי, שיטה זו היא בעלת נצילות נמוכה במיוחד בייצור תעשייתי, בו נעשה שימוש במיכלים גדולים. סיברגר הציע לעשות שימוש בצינורית שקופה דקה הנכרכת סביב מקור האור, בזמן שהמגיבים מוזרמים בצינורית באופן רציף. כך ניתן להשיג בעת ובעונה אחת גם בליעה נמוכה של האור, ולפיכך נצילות תגובה גבוהה, וגם המרה של מסה גדולה של חומר.

המאבק במלריה
שיטתו של פרופ' סיברגר משתלבת היטב בכיוון הנחשב כיום למבטיח ביותר להפקת ארטמיסינין סינתטי - הפקתו בעזרת שמרים שעברו הנדוס גנטי. טכנולוגיה זו, העושה שימוש בשיטות של ביולוגיה סינתטית, פותחה לפני כעשור על ידי פרופ' ג'י קיסלינג (Keasling) מאוניברסיטת ברקלי. הרעיון העומד מאחוריה הוא שאפשר לגרום לשמר לייצר חומצה ארטמיסנית על ידי העברה של כמה גנים מהצמח לשימור. לאחר שהחומצה הארטמיסנית מופקת מהשמר, אפשר להמירה לארטמיסינין בצורה כימית. אמיריס (Amyris), החברה שהקים קיסלינג כדי לפתח את הטכנולוגיה העניקה לענקית התרופות הצרפתית סנופי (Sanofi) את הזכויות על ייצור התרופה, והמוצר הסינתטי עומדת להגיע למדפים בשנה הבאה. אולם, בסנופי לא מתלהבים מרעיונו של סיברגר, ואינם מתכוונים בשלב זה לשנות את קו הייצור שלהם, שנמצא כבר בשלבי הקמה, ולעבור לשימוש בטכנולוגיה שעדין לא הוכיחה את מסחריותה.

אף כי ייצור זול של ארטימיסין הוא בעל חשיבות עליונה, הוא בהחלט לא הפתרון המושלם למאבק במלריה. בשנים האחרונות אחד החששות הכבדים ביותר היה שהטפיל יפתֵח עמידות גם נגד ארטמיסינין, ויעמיד את האנושות ללא נשק יעיל כנגד המחלה. אכן, בשנה שעברה אושר חשש זה כשעמידות לארטמיסינין התגלתה בדרום מזרח אסיה במדינות כמו קמבודיה ותאילנד. אף כי העמידות לתרופה מוגבלת בינתיים לאזור גאוגרפי יחיד, החשש הברור הוא כי הזן העמיד יתפשט לשאר העולם. מצב זה דורש פיתוח מהיר של תרופות חדשות. כיום, ישנם כמה חומרים הנמצאים בניסויים קליניים, אך אף אחד מהם עדין לא הוכח כיעיל לטיפול באנשים.

בצד העמידות לארטמיסינין, מתפתחת בעולם עמידויות נוספת, שהופכות את המאבק במלריה לקשה במיוחד. החשובה שבהם היא עמידותם של יתושי האנופלס לחומרים הכימיים המשמשים להשמדתם או לציפוי כילות שינה  כדי לדחותם, כמו פירטרואידים (pyrethroids) ו-DTT (בכילות שינה יש חומר הדוחה יתושים); עמידות זו יוצרת בעיה חמורה במניעת המחלה, החשובה לא פחות מריפויה. ב-15 במאי השנה הכריז ארגון הבריאות העולמי על תכנית חדשה למאבק בעמידותם של היתושים. על פי הארגון יתושי אנופלס העמידים לקוטלי חרקים חיים כיום ב-64 מדינות, כולל טורקיה, ערב הסעודית, סודן ואירן. הרחבת תפוצתם של זנים אלה יכולה להוביל לעוד כ-26 מיליון מקרי מלריה בשנה, שעלות הטיפול בהם תהיה כ-60 מיליון דולר. הארגון ממליץ על מעבר לשימוש בסבב של קולטי חרקים שונים כדי להקטין את עמידותם של היתושים, כמו גם פיתוחם של חומרים חדשים להשמדתם. העלות המוערכת ליישום המלצותיו אלה היא כ-200 מיליון דולר, סכום שעדיין לא ברור כיצד יגויס. למעשה, הבעיה חמורה אף יותר. התשתית הארגונית הדרושה כדי ליישם סבב של הדברת יתושים בעזרת חומרים שונים אינה קיימת במדינות רבות בעולם השלישי. דוגמה מקבילה לצורך בתשתית ארגונית כדי להילחם במלריה היא הגעתה של התרופה למשתמשי הקצה. באוגנדה למשל נרשם בשנים האחרונות חוסר באזורים מסוימים של המדינה בארטמיסינין שהובילו למותם של אנשים, בעוד שבאזורים אחרים של המדינה נמצאה התרופה בעודף.

דרך ארוכה עבר העולם בעשור האחרון במאבק במלריה. לפני כעשור עוד התנגדו פקידים אמריקאים לכך שארטמיסינין תימכר למדינות אפריקאיות ודחקו במדינות אפריקאיות להסתפק בתרופות בעלות יעילות נמוכה יותר, מתוך חשש כי שימוש נרחב בתרופה יוביל לעמידות כלפיה. במהלך עשור זה פחת ב-25% מספר האנשים המתים מהמחלה מתוך החולים בה. גם הסכומים המושקעים במאבק במלריה גדלו באופן חד. לפני כעשור היה היחס בין מספר המתים מהמחלה לבין הסכום בדולרים המושקע בה 1 ל-42. היום יחס זה עומד על 1 ל-3,000. שינוי זה התבצע בעיקר הודות לכניסתם למאבק של קרנות כמו קרן ביל ומלינדה גייטס, קרן הנשיא האמריקאי למאבק במלריה והקרן הבינלאומית למאבק בשחפת מלריה ואיידס, קרנות המחלקות כסף ואוספות תרומות. ועדיין, ברוב המדינות הנגועות צריכה לחול ירידה של למעלה מ-90% בהדבקות במחלה כדי שזו תושמד.

לפני שנתיים, בצעד חריג, העמידה חברת התרופות גלקסוסמיט קליין (GlaxoSmith Kline) לרשות כלל האנושות קטלוג של 13,000 חומרים שנבדקו על ידה כחומרים שאולי אפשר לפתח מהם תרופה חדשה למלריה, וזאת בניגוד לכל מדיניות של שמירה על סודות מסחריים. אולי גישה רעננה זו של 'קוד פתוח', כמו גם שימוש בטכנולוגיית כימיות וביולוגיות חדשניות יובילו יום אחד לכך שילדים בעולם השלישי לא ימותו יותר ממלריה. לו יהי.


לקריאה נוספת:

 באתר יוניצ"ף

באתר ארגון הבריאות העולמי 

אוסף סקירות בכתב העת Nature על המאבק במחלה

ידיעה על הפיתוח של פרופ' סיברגר

ידיעה על התכנית של ארגון הבריאות העולמי למאבק ביתושי האנופלס:


פורסם בגליליאו 167, יולי 2012