גחלת לוחשת 2001 - צבי עצמון

לקציני חיל הפראים הפולני היו טענות קשות כלפי הצבא הגרמני, על אי הגינות: כיצד זה שולחים מפלצות פלדה מכוערות - טנקים - כנגד סוסיהם האצילים? טענות מעט דומות נשמעו פה ושם גם לאחר מלחמת יום הכיפורים: לנו היו טנקים פאר הטכנולוגיה, אז זה הוגן מצד המצרים לפזר בדיונות חיילי חי״ר פשוטים מצוידים בטילי נ״ט - כך מנהלים מלחמה? 

 ״איך בדיוק קשורות דוגמאות אלו ללוחמה ביולוגית?״ נשאלתי כשהגיעו שורות אלו להגהה מן הדפוס. הנה, עכשיו, נוכח דפי ההגהה, בראיון שמתפרסם ב״ידיעות אחרונות" (19.10.2001) נותן פרופ׳ אריה אלדד, מי שהיה קצין רפואה ראשי, תשובה: "אנחנו חייבים להיות תמיד צעד אחד לפני האיום. בפועל, לא פעם, אנחנו ממשיכים את המלחמות שנגמרו״, 

מלחמת יום הכיפורים גם תרמה לשיח העברי את המושגים ״מחדל״, "סבירות נמוכה" ו״הקונספציה״. ״סבירות נמוכה״ היתה גם בפיהם של מומחים - קבל עם ותקשורת - שעות ספורות לפני שנחתו כאן הסקאדים הראשונים של סדאם. 

סבירות לגבי העתיד - לא רצוי לטעות בהערכתה, אבל אפשר אולי לסלוח על כך. אך מה באשר ל״עד היום לא ידוע על אף מקרה שבו נעשה שימוש בנשק ביולוגי - לא על ידי מדינות, ובוודאי שלא על ידי ארגוני טרור״? - כך פרסם עיתון מכובד בארץ זמן מה לאחר שהמילה ״אנתרקס״ הפכה לחלק מהלקסיקון היומיומי. בראשית 1998 נכתב בגליליאו: ״המקרה הראשון המתועד בהיסטוריה של שימוש מכוון בלוחמה ביולוגית התרחש בשנת 1346, בעת מצור שהטילו הטטארים על עיר הנמל קאפא שלחוף הים השחור״ (ראו בגוף הטקסט). כחמש מאות שנה לאחר מכן, בשנת 1763, ניתנה, כפי הנראה, הוראה מטעם המפקד הבריטי העליון באמריקה, ג׳פרי אמהרסט (Amherst), לחלק שמיכות נגועות בנגיפי אבעבועות־שחורות לאינדיאנים שכיתרו את מבצר פורט פיט (פיצבורג) במערב פנסילבניה. ואף זאת ״במהלך מלחמתם בסין בשנות ה־30 וה-40 של המאה ה־20, פיזרו היפנים [יחידה 731 ללוחמה ביולוגית] פרעושים נושאי דבר בערי סין ומנצ׳וריה, ובעקבות זאת פרצו מגפות״ (ראו בגוף הטקסט). ואני תוהה,  מי שאינו מדייק בפרטי העבר, כיצד יעורר אמינות בהערכות העתיד? באותו עיתון עצמו מתפרסמות הערכות על הקשיים הטכניים שניצבים בפני מי שרוצה לתקוף בנשק ביולוגי,  והמסקנה - אכן, ״סבירות נמוכה״...

נבגים של חיידקי גחלת

המקור:  CDC/ Laura Rose
צילום: Janice Haney Carr

וגם זאת מצאנו: ״שר הבריאות, נסים דהאן אמר [...] שישראל ערוכה לכל תרחיש וכי במחסני משרד הבריאות יש מלאי תרופות מספיק לטיפול בחיידק האנתרקס. גורם צבאי בכיר אמר שלישראל כמויות גדולות של תרופות וכי תירגלו את חלוקתן״. ראשית, מעודד שיש מלאי תרופות מספיק. אמנם במחסנים, מחסני החירום, והביטוי הזה - ימ"חים" אולי מזכיר משהו. ובכל זאת מלאי התרופות מעודד, אם אכן הצהרת השר מדוייקת. ב-1995 בפני נציג  גליליאו התחמקו מלהבטיח זאת (גליליאו 13, עמ׳ 9). אבל נדמה לי שב"ישראל ערוכה לכל תרחיש״ נשמעים צלילי שאננות מוכרים היטב מן העבר. כל תרחיש אפשרי?! והרי כל כך הרבה תרחישים התרחשו בעולם ובארץ, רק לאחרונה, מבלי שציפו להם. 

אחד התרחישים הוא חיידקי גחלת (אנתרקס) מהונדסים־גנטית שהם עמידים בפני סוגי אנטיביוטיקה מקובלים.  חשש המדיר שינה מעיניהם של מומחים רבים בתחום, מומחים אמריקאים, אף בימים אלה בהם חיידק הגחלת־אנתרקס בראש החדשות, הוא לוחמה בנגיף האבעבועות־השחורות. מצבו המיוחד של נגיף זה - היותו מושמד־לכאורה, ומצבה החיסוני של האוכלוסיה טעונים סכנה רבה. ודאי שאי אפשר להתכונן לכל תרחיש אפשרי, אך רצוי שלא לפזר הבטחות סרק שאננות, ובד בבד לעשות פעולות ולערוך הכנות מעשיות שיכולות להקטין ככל האפשר את הסיכון. התרעה ניתנה כבר - למזלנו במינון נמוך, בצורה הפחות מאיימת על האוכלוסיה כולה, ולא במקומותינו. אבל ההתרעה ניתנה; תירוץ ההפתעה לא יעמוד הפעם.

ממאמר שפרסם דני שוהם* למדנו את ההשוואה הבאה: טיל 2-V גרמני שנשא 1 טון של חומר־נפץ גרם בלונדון למותם של 5 בני אדם בממוצע ולפציעתם של 13. הסקאדים העירקים גרמו, למרבה המזל, פחות נפגעים בנפש. טיל כימי המכיל 300 ק״ג של גז העצבים סארין יגרום על פי הערכה בין 200 ל־3000 הרוגים (לפי מידת ההגנה של האוכלוסיה) ולעוד כמספר הזה נפגעים. טיל גרעיני בן 20 קילו־טון יגרום ל־20,000 הרוגים וכמספר הזה פצועים. ואילו טיל שנושא בחובו 30 ק״ג (30 ק״ג!) של נבגי גחלת (אנתרקס), על פי הערכה יגרום למותם של 80,000-20,000 בני אדם (תלוי באמצעי ההגנה שיינקטו).

Dany Shoham: The Chemical and Biological Threat to Israel, in: Arieh Stav (Ed.): Ballistic Missiles, The Threat and the Response. Brassey's publishers 1999.

לקריאה נוספת

חיידקי מלחמה - צבי עצמון 

פורסם בכתב העת "גליליאו" 48, נובמבר-דצמבר 2001. 

הפיזיקה של מחלות פריונים - דניאל קרמר

מחלת הפרה המשוגעת היא אחת מקבוצת מחלות ניוון נוירולוגיות הנגרמות בגלל חלבונים משובשים הנקראים פריונים (וראו: רות גביזון ואלברט טרבולוס, "חידת הפריונים", גליליאו 15, ואביב שחק, "מי משוגע?", גליליאו 43). ההתפרצויות האחרונות של מחלת הפרה המשוגעת בעדרי בקר באירופה, והגידול שנגזר מכך כנראה במקרי מחלת קרויצפלד-יעקב בבני אדם, העמידו את הפריונים במוקד פעילות מדעית ענפה לגילוי תכונותיהם, ומציאת דרכי טיפול מתאימות. למרות שהקהילה הרפואית הבינלאומית השיגה התקדמות מרשימה בחקר החלבונים המשובשים, מחקר חדש שפרסמו הפיזיקאים קוקס וסינג (Cox, Singh) מאוניברסיטת קליפורניה בדיוויס, מעיד על כי ניתן להבין את התפתחות המחלות הפריוניות בעזרת מודל פשוט של מכניקה סטטיסטית. החוקרים גילו, בין היתר, כי תוצאות המודל שלהם מתאימות לשכיחות הנמוכה והאחידה של מחלת קרויצפלד-יעקב ברחבי העולם, ולקשר בין תקופת הדגירה לבין מנת הפריונים שחדרו לגוף.

המבנה התלת-ממדי של פריון תקין (מימין) ושל פריון שהשתנה (משמאל).
(התמונה מעבודתם של Huang, Prusiner & Cohen).

באמצעות הדמיה (סימולציה) של הדבקה על סריג דו-ממדי גילו החוקרים כי קומץ של פריונים יכולים לשמש כעין "זרעים" לגידולם של פריונים נוספים על תאי העצב הנגועים. ברגע שאסופת הפריונים גדולה דיה, תהליכים שונים יכולים לפצל את האסופה ולגרום לפריונים לקפוץ אל תאי עצב אחרים, וכך על-ידי זריעת "מושבות" פריונים חדשות המחלה מתפתחת עד למותו של החולה.

המודל אינו מציע רק תיאור קודר של התפתחות מחלה פריונית עד למותו של החולה. החוקרים גילו סימנים מעודדים כאשר הם ניסו לשלב במודל אי-סימטריה בין זני הפריונים. לדוגמה, הפריונים שמדביקים בדרך-כלל תאי-עצב של עכברים יכולים גם לתקוף ביעילות אוגרים, אבל פריונים קטלניים לאוגרים, אינם משפיעים על עכברים. על פי המודל החדש מציעים החוקרים כי הזרקת פריונים לא מזיקים של אוגרים לעכבר נגוע עשויה להוביל לתחרות בין זני הפריונים, אלה של האוגר ואלה של העכבר. תחרות זו יכולה להביא לירידה דרמטית בקצב התקדמות המחלה.

מלחמה זו של פריונים בפריונים, למרות שאינה יכולה להביא למרפא למחלות פריוניות, יכולה להביא למצב בו תקופת הדגירה של המחלה ארוכה מחיי אדם, כך שהמחלה אינה קיימת באופן מעשי.

נוסף על רעיונות חדשים לריפוי המחלות הפריוניות, מודל המבוסס על מכניקה סטטיסטית יכול לעזור בניבוי ההתפתחות של התפרצויות של המחלות, כמו זו שפקדה את אנגליה בסוף שנות התשעים.

פורסם ב"גליליאו"  48, נובמבר-דצמבר 2001.

מלחמת החיידקים - משבשים את הקשר - מאיה שולדינר

כל מי שצפה בסדרת הטלוויזיה המצוירת הידועה, "החיים", זוכר את מראה החיידקים "הרעים" המתכוננים לקרב. מפקדם עומד בראש, ובקול צפצפני מארגן את פלוגותיו למתקפה על גופנו. כששודרה הסדרה היתה סצינה זו פרי דמיונם של יוצריה בלבד, אך כיום הולך ומתבהר שגם חיידקים, כמו יצורים רב-תאיים, מתקשרים בינם ובין עצמם ו"מתאמים עמדות"...

ממחקרים שנערכו בשנים האחרונות בתחום התקשורת שבין חיידקים התברר כי כל חיידק מפריש חומרים הנקלטים על-ידי שכניו החיידקים. אחד החומרים שנחקרו הוא המולקולה הלקטונית הקטנה אה"ל (AHL - אציל-הומוסרין-לקטון). חומר זה משמש לחיידקים כאמצעי חישה של צפיפות האוכלוסייה באזור המחיה. אה"ל משרה שינוי בביטוי גנים בחיידקים וכך משפיע על פעילותם. התברר, למרבה ההפתעה, כי בחיידקים אלימים (פתוגניים) רבים התוקפים בני אדם, חיות או צמחים. מידע אודות הצפיפות בצורת אותות של אה"ל או חומרים אחרים, מפעיל את הגנים האחראים על תכונות האלימות של החיידקים ובניית "חלבוני תקיפה". כשצפיפות החיידקים נמוכה מרמה מסוימת, "מעדיפים" החיידקים שלא לעורר את מערכת החיסון, אך כאשר הם חשים גיבוי מצד הרבה "חבר'ה" שלהם, פותחים החיידקים במתקפה.

Y tambe, Wikimedia commons

צוות חוקרים בראשות ליאן-הוי ז'נג (Zhang) מאוניברסיטת סינגפור הציע ביוני בכתב העת Nature כיצד לנצל תופעה זו כדי להילחם בחיידקים אלימים. זה לא מכבר מצאו החוקרים כי בסוג אלים של חיידקי Bacillus קיים גן שמקודד בניית חלבון הפועל כאנזים המפרק את מולקולת האותות אה"ל (ייתכן כי אנזים מפרק זה מסייע לחיידק למחזר מולקולות שאיננו צריך). החוקרים הניחו שאם יגרמו לצמח מסויים לייצר את האנזים, יתפרק בסביבת הצמח החומר הפועל כאות כימי של החיידקים, וכל חיידק יתפקד כאילו הוא חיידק יחיד, "בודד במערכה", אף שלמעשה נמצאים בקרבתו מיליוני חיידקים נוספים. החיידק ה"חש בדידות" לא יפעיל את "חלבוני התקיפה" שלו, וכך יינצל הצמח ממחלה קשה. ואכן כאשר יצרה קבוצתו של ז'נג צמחים טרנסגניים - צמחים הנושאים את הגן לאנזים המפרק, וניסתה להדביקם בחיידק אלים הגורם לרקב, גילו הצמחים עמידות גבוהה.

ייתכן כי שיטה זו לחיסול מתקפות של חיידקים אלימים תהיה ישימה גם בבני אדם. חיידק Pseudomonas, הגורם למחלת ריאות קשה בבני אדם, משתמש גם הוא באותות כימיים לחישה של צפיפות האוכלוסין. החוקרים מציעים כי שימוש באנזים המפרק - או בחומרים החוסמים את פעילותו של החומר אה"ל - יתגלה בעתיד כנשק יעיל ללוחמה במחלה קשה זו.

פורסם ב"גליליאו" גיליון 47, ספטמבר 2001.

כי מחיידק אתה - אשל בן-יעקב ואדם טננבאום

מחשבות על אבולוציה יצירתית

הפרדיגמה הניאו-דרוויניסטית מניחה כי המוטציות באורגניזמים הן אקראיות לחלוטין. הן אינן מכוונות על ידי הסביבה. מוטציות הן אדפטיביות, אם הן מתאימות במקרה לסביבה, ועל כן הן מועילות להישרדות. אבל ייתכן שישנן מוטציות, או שינויים בגנום, שנוצרו מתוך כוונה להתמודד עם בעיות סביבתיות. אם זה כך, אם אורגניזמים מגיבים על שינויים סביבתיים על ידי "פיתוח" מוטציות שמסייעות להישרדות, אזי אפשר לדבר על יצירתיות ואף אינטליגנציה ותודעה עצמית גם כשמדובר על אורגניזמים כמו מושבות חיידקים. האם הפרדיגמה הדרווינית בסכנה? 

עם היוודע תוצאות פענוח הגנום האנושי השנה, נדהמה הקהילייה המדעית לגלות כי מטעננו הגנטי הוא בן 30,000 גנים בלבד (זהו רק חלק קטן מהרצף הגנטי; את רוב השרשרת מהווה מה שזכה לכינוי "DNA טפל" (junk-DNA) משום שהמדענים טרם הצליחו לפענח את תפקידו) - לא גדול בהרבה משל זבוב, וקטן בהרבה משל אורז. הכלים שפותחו במסגרת פרויקט הגנום האנושי אפשרו פענוח מהיר ויעיל של הגנום של יצורים אחרים, וכך נוכחנו לדעת כי מספר הגנים של היצור הרב-תאי הירוד ביותר קטן משלנו ב-30% בלבד. גילינו גם שירשנו מהחיידקים מספר לא מבוטל של גנים (יותר מ-10%), בלי שינוי כמעט.

צילום: צורות מורכבות המיוצרות בזמן גדילת מושבות של חיידקי Paenibacillus. 

 צורה כחולה - גידול מסתעף, צהובה - גידול תלתלי כיראלי.

במאמר New Genomes Shed Light on Complex Cells, שהופיע במאי האחרון בכתב-העת Science, נאמר כי לסוגים מסוימים של שמרים יש רק 5,000 גנים, כמספר הגנים של חיידקים רבים. זאת, אף שהשמרים הם חד-תאיים איקריוטיים (בעלי גרעין), ומבנה התא שלהם מורכב הרבה יותר משל החיידקים, שהם פרוקריוטיים (חסרי גרעין; החומר הגנטי שלהם הוא כרומוזום אחד, המפוזר על פני התא כולו). השמרים, שהופיעו כשני מיליארד שנה אחרי החיידקים, קרובים אלינו אבולוציונית יותר מאשר אליהם.

נראה אפוא, שאין קשר ישיר בין מורכבות האורגניזם ובין מספר הגנים במטענו התורשתי. מספר החלבונים באדם אינו ידוע, אך גם על פי הערכות שמרניות הוא גדול הרבה יותר ממספר הגנים. בזאת התערער העיקרון של "גן אחד - חלבון אחד", שנוסח בשנות ה-40 של המאה שעברה והיווה במשך זמן רב נדבך חשוב של הדוגמה המרכזית, הגנוצנטרית, של הביולוגיה.

כיום כבר ניכרים הסדקים הראשונים בדוגמה המרכזית. ההתקדמות בחקר הגנום של האדם ושל יצורים אחרים, תצפיות בשבבי DNA ותופעות המלמדות על "תבונת החיידקים" (בשלב זה, הם מנצחים בקרב על האנטיביוטיקה...) יובילו, בסופו של דבר, לקריסתן של הדוגמה המרכזית ושל התמונה הניאו-דרוויניסטית. לא מן הנמנע הוא, שבקרוב נהיה עדים להתהוותה של פרדיגמה חדשה, שאולי אפילו תשתווה למהפכות הרעיוניות שהתחוללו בפיזיקה בתחילת המאה העשרים. ביסוד הפרדיגמה החדשה תעמוד תמונה חדשה של הגנום (במילה "גנום" מתכוונים, בדרך כלל, לרצף ה-DNA. במאמר זה, אנו מתייחסים למערכת הגנום, הכוללת גם את הרצפים הנפרדים של הפלסמידים ואת האנזימים הפועלים על ה-DNA ומופעלים על ידיו. כדי למנוע סרבול, נשתמש לצורך זה במילה גנום). לא עוד רצף של DNA סטטי, המשמש לאחסון מידע והמשתנה כתוצאה מטעויות בזמן העתקתו (מוטציות אקראיות), אלא רשת גנים דינמית, המסוגלת לעבד מידע ואף לשנות את עצמה בהתאם לנסיבות.

התמונה החדשה לא צצה פתאום. כאשר מתבוננים בהתפתחות הביולוגיה המולקולרית במאה שעברה, רואים בה שני מסלולים מקבילים: המסלול הידוע של הדוגמה המרכזית, והמסלול המקביל, שהחל במחקרה של ברברה מקלינטוק על הגנים הקופצים, ונמשך עם תיאוריית האופרון של ז'אקוב ומונו, ההטמעה הגנטית של וודינגטון והניסויים של קירנס ואחרים במוטציות מכוונות.

הקהילייה המדעית ציינה לפניה את התצפיות, אך לא הפנימה את משמעותן מרחיקת הלכת. אולי בגלל פשטותה האלגנטית של התמונה הגנוצנטרית, התאמתה לגישה הרדוקציוניסטית השלטת במדעים המדויקים ותרומתה היישומית האדירה להנדסה הגנטית ולביוטכנולוגיה. אנו סבורים, שלאחר התגליות החדשות, המעבר לפרדיגמה חדשה הוא בלתי נמנע.

המלכוד שבתמונה הדרוויניסטית

התמונה שהציע דרווין בספרו מוצא המינים כדי לתאר את התפתחות החיים על פני כדור הארץ השפיעה, אולי יותר מכל תיאוריה מדעית, על התפתחות החשיבה המערבית. ולא בכדי בחרנו להשתמש במילה תמונה, ולא במילה תיאוריה. תיאוריה מדעית - אם להסתמך על הדרישה היסודית של פופר - צריך, עקרונית, שיהיה אפשר להפריכה. הדרוויניזם אינו ניתן להפרכה.

זהו המלכוד הראשון של הדרוויניזם, ופה טמון כוח הישרדותו המופלא. הדרוויניזם ובייחוד הניאו-דרוויניזם (התמונה הדרוויניסטית כוללת את עקרון הברירה הטבעית והישרדות המתאימים ביותר. הניאו-דרוויניזם מניח, שכל הזמן מתרחשות באוכלוסייה מוטציות אקראיות, שהשפעתן ניטרלית ביחס לסביבה. עם הזמן נוצרים כך באוכלוסייה פרטים בעלי תכונות שונות. כאשר הסביבה משתנה, שורדים רק אלה שהמוטציות האקראיות שלהם מותאמות ביותר לסביבה החדשה), מתאימים לגישה הרדוקציוניסטית, הגישה אשר שולטת בפילוסופיה המערבית זה זמן רב, ואשר עיצבה את ראיית העולם והחשיבה המדעית במערב. ההגמוניה של התמונה הרדוקציוניסטית בחשיבה המדעית התחזקה מאוד בזכות ההישגים המרשימים של המדע ושל הטכנולוגיה הנובעת ממנו; אלה לא נטרדו מכך שכמה שאלות יסוד נותרו ללא מענה.

במערכת חשיבה זו, היקום נתפס כיקום המכני של לפלאס, שאין בו מקום לחידוש וליצירתיות במלוא מובן המילה (יצירתיות שאינה ניתנת לחישוב בעיקרון). ההנחה היא כי מערכות בטבע, אם נותנים להן להתפתח לבדן (מערכות סגורות), ינועו לקראת אנטרופיה מקסימלית (הגדלת אי הסדר עד למצב של שיווי משקל), על-פי החוק השני של התרמודינמיקה. מושגים כמו אינטליגנציה, יצירתיות ותודעה נתפסים כמושגים שניתנים בעיקרון לרדוקציה לתופעות מכניות. התהליך המדהים - של אבולוציה מחומר דומם דרך יצורים חיים ברמת מורכבות הולכת ועולה, ועד להופעת יצורים תבוניים - מובן כתהליך מכני המביא להצטברות "המוצלחת" של טעויות על ידי הניפוי של הברירה הטבעית.

כוח ההישרדות של התמונה הדרוויניסטית המכניסטית אינו נובע רק מהישגי המחקר שבאו בעקבותיה, אלא גם מהרתיעה שמעורר מה שחסידיה טוענים כי הוא חלופתה היחידה - הוויטליזם (ויטליזם הוא תורה פילוסופית המניחה שבתהליכי החיים שולט כוח אלוהי מכוון הנשגב מתפיסת אנוש). זהו המלכוד השני - שלילה וגינוי על הסף של כל חלופה אפשרית. אך האמנם ויטליזם הוא החלופה היחידה האפשרית? או שמא ניתן לבנות תמונה שאינה דרוויניסטית מכניסטית, אך גם אינה ויטליסטית? בהמשך נציג דוגמה, שגם אם עדיין אינה שלמה, תראה שניתן, עקרונית, לתת חלופה לדרוויניזם המכניסטי בלי להישען בהכרח על ויטליזם או על כוח מכוון אלוהי.

בתמונה החלופית, האבולוציה מתקדמת דרך שינויים מתוכננים בגנום, שינויים שהם תגובה של האורגניזם לתנאי סביבה המציבים בפניו פרדוקס קיומי. פרדוקס כזה נוצר כאשר פועלים על האורגניזם שני אילוצים סביבתיים סותרים, כלומר שפתרון האחד עומד בסתירה לפתרון משנהו. בניגוד לתמונה הניאו-דרוויניסטית, שטוענת כי תחרות היא הכוח המניע המרכזי של האבולוציה, התמונה המוצעת מניחה אבולוציה שיתופית (אין הכוונה לקו-אבולוציה, שהיא אבולוציה של שני מינים (או יותר) זה לצד זה, כאשר שינויים אבולוציוניים באחד יוצרים לחצי ברירה המשפיעים על השינויים האבולוציוניים באחר, וחוזר חלילה), הכוללת התהוות ספונטנית של יצירתיות כפתרון שיתופי (קואופרטיווי) של מערכת מורכבת לפרדוקס קיומי.

ממוטציות אקראיות למוטציות מכוונות

מאז ייחס דרווין לשונות הגנטית תפקיד ראשי בתהליך הברירה הטבעית, הייתה שאלת מקורה לשאלת יסוד במדעי הטבע. דרווין עצמו לא טען כי המוטציות הן אקראיות בהכרח, ואפילו רמז שהסביבה עשויה להשרות מוטציות ספציפיות. עם זאת העיר, כי כאשר מקור המוטציות אינו ידוע, מן הראוי להתייחס אליהן כאקראיות.

כעבור כמאה שנה, בשנת 1943, ערכו לוריא ודלברוק את הניסויים הראשונים שהראו את קיומן של מוטציות אקראיות. הם חשפו חיידקים לתנאי סביבה קטלניים - לנגיפים התוקפים חיידקים. החיידקים ששרדו היו רק כאלה שעברו קודם לכן מוטציה אקראית למצב עמיד בפני הנגיפים.

הניסויים אמנם הוכיחו קיום של מוטציות אקראיות, אך לא שללו ייתכנות של מוטציות אחרות. ואולם, עם הזמן קידש הניאו-דרוויניזם את הניסויים האלה כאבן פינה לטענתו כי כל המוטציות הן אקראיות ומתרחשות בעת שכפול החומר הגנטי בעת חלוקת התא. אפשר להבין את "עיגול הפינות" הפרשני הזה, אם זוכרים שהניאו-דרוויניזם שאף לנכש מהביולוגיה כל זכר למה שעשוי להישמע כוויטליזם או כתיאולוגיה, ועל כן נצמד באדיקות שכנגד להסברים מכניסטיים רדוקציוניסטיים לכלל התופעות הנצפות.

כעשור מאוחר יותר, טען ראיין כי שינויים גנטיים עשויים להתרחש גם לא בזמן חלוקת תא. הוא חשף חיידקים לתנאי סביבה קשים, אך לא קטלניים, בגדלו אותם על מצע שהיה עשיר במזון שלא יכלו לעכל (סוג מסוים של סוכר, למשל). המצע הכיל גם מזון שהחיידקים ידעו לעכל, אך בכמות שלא אפשרה להם להתחלק. ראיין מצא, שלאחר זמן-מה החלו מקצת החיידקים להתחלק. למרות משמעותם מרחיקת הלכת של ממצאים אלה, היה רישומם על הדוגמה המרכזית אפסי.

כעבור שלושים שנה, חזר שפירו על ניסויו של ראיין - הפעם בחיידקים מהונדסים גנטית. שפירו יצר בחיידקים מוטציה ידועה, המונעת מהם לעכל את הסוכר לקטוז. החיידקים בניסויו למדו להתגבר על ה"טעות" שהוחדרה אליהם ולעכל את הלקטוז בקצב מהיר הרבה יותר משאפשר לצפות על סמך מוטציות אקראיות. כעבור ארבע שנים נוספות, פרסמו קירנס ועמיתיו בכתב-העת Nature תוצאות של ניסויים דומים. הם מצאו, שלא הייתה הגברת קצב של כלל המוטציות, אלא רק של המוטציה הספציפית המאפשרת לעכל לקטוז. קירנס ועמיתיו העזו וטענו, כי משמעות הניסויים היא שהחיידקים עברו מוטציות אדפטיוויות, או מכוונות. הפעם עוררו הניסויים והפרשנות דיון סוער, הנמשך עד עצם היום הזה. בעקבות ניסויים שערכנו, העלינו את הטענה כי מוטציות בחיידקים עשויות להיות גם מסונכרנות, אוטו-קטליטיות (מועברות מחיידק לחיידק) ושיתופיות. תמונה חדשה נובטת, של חיידקים לומדים, שהגנום שלהם מסוגל לפתור בעיות שמציבה הסביבה ולשנות את עצמו בהתאם.

מפלסי הדרך ומורה הנבוכים החיידקי

עד לפני כ-4 מיליארד שנה שרר על כדור הארץ אקלים דומה לזה של המאדים - אקלים שאינו מאפשר קיום של חיים בצורתם המוכרת לנו. החוקר והממציא האנגלי לאבלוק חקר את השפעת החיידקים על האקלים במסגרת עיון בשאלה, אם סביר שהמאדים היה או עודנו מאוכלס ביצורים חיים. הוא טען כי הופעת החיידקים על כדור הארץ גרמה לתהליכים שהביאו את האקלים בהדרגה למה שהוא היום. בעקבות התובנה החדשה הוסיף לאבלוק והציע, יחד עם המיקרוביולוגית הנודעת מרגוליס, שניתן לתאר את כל הביוספירה של כדור הארץ כאורגניזם אחד, הם כינו אורגניזם זה בשם גאיה.

מרגוליס, בתיאוריית הסימביוזה שפיתחה, טענה כי היצורים האיקריוטיים הראשונים התפתחו מסימביוזה: חיידקים קטנים, שיכלו לבצע ביעילות פעולות המרת אנרגיה, התקיימו בתוך חיידקים גדולים יותר. האורחים סיפקו אנרגיה זמינה למארחים, ואלה, בתמורה, סיפקו סביבת חיים נוחה ומוגנת. בהמשך איבדו האורחים את זהותם הנפרדת והפכו לאברון בתא החדש שנוצר - התא האיקריוטי. כך סללו החיידקים את הדרך להופעת יצורים מתקדמים יותר ויותר, עד לאדם, שקיומו עדיין תלוי באופן קריטי בפעילות חיידקים. המיטוכונדריות שבכל תא ותא בגופנו היו בעבר, על פי הסברה, חיידקים מספקי אנרגיה, וגם כיום תפקידן הוא לספק אנרגיה, והחומר הגנטי שלהן עדיין מועבר בתורשה בנפרד מהחומר הגנטי שבגרעין. על המשטחים החיצוניים והפנימיים של גופנו מתגוררים פי עשרה חיידקים ממספר התאים שלנו. רובם מתרכזים במעיים, ובלעדיהם היינו מתקשים לעכל את מזוננו ולפתח עמידות כנגד מיקרוארגניזמים גורמי מחלות. אחרים מפוזרים על פני העור ומגינים עלינו בפני פלישת חיידקים אלימים. אנו נעזרים בחיידקים לייצר מיני מזון שונים, תרופות וחומרים אחרים התורמים לאיכות חיינו, וכן לפרק את הפסולת שאנו מייצרים.

יסודות חשובים בתהליך הרבייה שלנו מקורם בחיידקים, טוענת מרגוליס: מהשוטונים של תאי הזרע, דרך אסטרטגיית הניווט של תאי הזרע ועד להפריה עצמה - חדירת הזרע אל תוך הביצית - ש"הושאלה" מתהליכי סימביוזה בין חיידקים בעבר הרחוק. המוח, שעליו גאוותנו כמין, נבנה מאוסף של נוירונים המרשתים את עצמם באמצעות דנריטים. בקצה כל דנדריט מצוי ראש חרוטי, המנווט את דרכו אל נוירון אחר על פי מפלי ריכוז של כימיקלים המופרשים מהנוירונים. אסטרטגיית הניווט, ואפילו הכימיקלים עצמם, פותחו על ידי חיידקים כדי לבנות מושבות בעלות מבנה מורכב המאפשר להם להתמודד עם תנאי סביבה קשים. מן הראוי אפוא, שנאמץ את גישתם של מרגוליס וסייגן כפי שהיא מוצגת בספרם מיקרוקוסמוס: ארבעה מיליארד שנה של אבולוציה מאבותינו החיידקים: גם אם אכן אנו "הילד המחונן של הטבע", עלינו להשתחרר מן היוהרה המדעית ולהקשיב לאבותינו החיידקים וללמוד מהם. ואולם, בה בעת, החיידקים הם האיום המסוכן ביותר על קיומנו. השימוש הנרחב בתרופות אנטיביוטיות שהחל במלחמת העולם השנייה חולל מהפכה ברפואה המודרנית. לזמן-מה נדמה היה שנפתרה בעיית המחלות החיידקיות. השימוש באנטיביוטיקה התרחב לתחומים נוספים, כמו למשל לתחזוקה שוטפת של בעלי-חיים המשמשים למאכל ושל גידולים חקלאיים (בארה"ב, למשל, 80 אחוז מצריכת האנטיביוטיקה היא בחקלאות).

לא חלף עשור, והתגלה כי החיידקים יודעים לפתח עמידות לאנטיביוטיקה, ואף להעביר ביניהם את העמידות באמצעות "קלטות" של מידע גנטי - הפלסמידים. אלה הם רצפי DNA טבעתיים המכילים כמה גנים ומקור תעתוק, ולכן הם יכולים ליצור עותקים של עצמם. בתוך החיידק, הם נמצאים, בדרך כלל, מחוץ לכרומוזום. הפלסמידים הם גורמים בעלי "אינטרס עצמי", השולטים על יצירת עותקים של עצמם בתוך החיידק ומסוגלים לעבור בין חיידקים, וכך להעביר ביניהם מידע גנטי. הם משמשים כלי מרכזי בהנדסה הגנטית - באמצעותם מחדירים לחיידקים גנים לייצור חומרים שונים.

המלחמה בין האדם לחיידקים בעיצומה, ובינתיים ידנו אינה על העליונה (The Challenge of Antibiotic Resistance, Scientific American, 1998). אנו נאבקים לשכלל את התרופות האנטיביוטיות, כשזמן הפיתוח של תרופה חדשה עומד כיום על כחמש שנים, ואילו החיידקים אצים ומפתחים עמידות להן בתוך שנה בערך. המצב חמור במיוחד בבתי-חולים, שם התפתחו חיידקים בעלי עמידות לכל סוגי האנטיביוטיקה. יתירה מזאת, מרגע שפיתחו עמידות מסוימת, החיידקים מעבירים את ה"ידע" הזה בתוך זמן קצר מקצה העולם ועד קצהו (Bacterial Gene Swapping in Nature, Scientific American, 1998). נראה שגם ברעיון האינטרנט, ה-World Wide Web הם הקדימו אותנו...

קצב פיתוח העמידות מהיר הרבה יותר ממה שניתן לצפות ממוטציות אקראיות. קרוב לוודאי שאלה הן מוטציות מכוונות. על פי תמונת האבולוציה שנציג בהמשך, השימוש הבלתי אחראי שהאנושות עושה באנטיביוטיקה גורם להתפתחות חיידקים מתוחכמים יותר ויותר. הדברים ניתנים לשינוי, אך לשם כך עלינו ללמוד להעריך את תבונת החיידקים. אמנם החיידק היחיד, שגודלו כמיקרון, אינו אלא מעטפת ובתוכה DNA מפוזר בן כמה אלפי גנים, אולם נמצאים בו אלמנטים גנטיים נוספים, שיחד מרכיבים גנום המסוגל לשנות את עצמו במהירות מדהימה. חיידקים מתקיימים בתנאים קיצוניים, ששום יצור אחר אינו יכול לשרוד בהם. הם מסוגלים לבצע מניפולציות גנטיות בצמחים, למשל על-ידי החדרת חומר גנטי לתוך תאי הצמח. בכך גורמים לתאים להתפתח בצורה שונה, היוצרת עבורם סביבת גידול נוחה יותר. הם גם מסוגלים להעביר מידע גנטי אל ובין יצורים איקריוטיים. בעשור האחרון הבנו, כי סוד נוסף המאפשר לחיידקים לשרוד הוא שיתוף הפעולה ביניהם. החיידקים חיים, בדרך כלל, במושבות, ואלה אינן סתם אוסף של חיידקים. אסטרטגיות של שיתוף פעולה ומנגנוני תקשורת (בעיקר כימית) הופכים את המושבה לקהילה, או למעין אורגניזם רב-תאי, שמתקיימת בו חלוקת תפקידים. אלמנטים אלה באים לידי ביטוי במבנה המורכב של המושבות, כפי שמודגם בצילום. שני סוגי המושבות המוצגים באיור (אחת עם ענפים מסתעפים ואחת עם ענפים מתולתלים) נוצרו על-ידי אותו סוג חיידק. המעבר בין הצורות מתאים לתורת ההטמעה של וודינגטון (ר' להלן). בהתאם לתנאי הסביבה, הגנום משנה את עצמו על מנת לפתח מושבה מהסוג האחד או מהסוג האחר.

הגנום כמכונת טורינג

ב-1994 פורסם בכתב העת Science מאמר שבו הראה חוקר מדעי המחשב אדלמן כיצד ניתן להשתמש ברצפי DNA ובאנזימים הפועלים על רצפים אלה כדי לפתור בעיות חישוביות. הוא הדגים את הרעיון בשיטה אלגנטית לפתירת הבעיה הידועה של הסוכן הנוסע, ובכך פתח תחום חדש של חישוב באמצעות DNA. מסתבר שהנושא אינו חדש לטבע, והגנום יודע זה מכבר לבצע חישובים.

הריסניות (Ciliophora) הן קבוצה המונה כ-8000 מינים של חד-תאיים איקריוטיים בעלי ריסים מרובים. מינים מסוימים מתייחדים בכך שרצף ה-DNA שלהם מאורגן בשני גרעינים: גרעין גדול ובו הגנים המשמשים לייצור חלבונים, וגרעין קטן שכולו DNA טפל. בזמן חלוקה, הגרעין הגדול נעלם, ואילו הגרעין הקטן מועתק. בתום החלוקה נוצרות שתי ריסניות, שלכל אחת מהן גרעין קטן בלבד. בהמשך, הגרעין הקטן שבכל אחת מהן בונה מחדש את הגרעין הגדול.

בשנת 1998, חברו הביולוגית לנדוובר וחוקרת מדעי המחשב קארי להראות, כי הגרעין הקטן בעצם מחשב את רצף ה-DNA של הגרעין הגדול. אין הוא בונה אותו על פי מרשם, אלא בפעולה הניתנת למיפוי לפעולת מכונת טורינג, כלומר כחישוב באמצעות הרצת תכנית מחשב. זהו נדבך קריטי בתמונה החדשה - יכולת הגנום לבצע חישובים הוכחה באופן ישיר!

הגן האנוכי והגנום הקיברנטי - שני מסלולים מקבילים

ממצאיהם של לוריא ודלברוק בדבר מוטציות אקראיות התאימו, כאמור, מאוד, לגישה הרדוקציוניסטית מכניסטית. דלברוק, שהחל את דרכו המדעית כפיזיקאי, ניסה להתאים את האבולוציה, כולל הופעת האינטליגנציה, לראייה הרדוקציוניסטית של הפיזיקה, אף שבספרו Mind Over Matter הוא רומז על הקשיים שבדרך. המסלול הרדוקציוניסטי (שמאוחר יותר יהפוך לדוגמה המרכזית) זכה לתמיכה אדירה עם פענוח מבנה הסליל הכפול של ה-DNA ב-1953. תגלית זו, יחד עם תיאוריית ה"גן אחד - חלבון אחד" וגילוי סוגי ה-RNA הובילו לביסוס התמונה הניאו-דרוויניסטית, שבה מהווה הגן היחיד אלמנט מפתח בסיסי. תמונה זו הוקצנה במיוחד על-ידי דוקינס ברעיון "הגן האנוכי".

בשנות החמישים החל גם המסלול המקביל, שלא זכה להכרה ראויה. ברברה מקלינטוק גילתה את הרצפים הניתנים להעברה (transposable elements) אף זכתה בפרס נובל רק שנים רבות לאחר מכן. לנדוובר וקארי הראו כי הרצפים המועברים ממלאים תפקיד מרכזי ביכולת הגנום לבצע חישובים. בשנות החמישים התגלו גם הפלסמידים, שהם אלמנטים גנטיים נוספים בעלי "אינטרס עצמי", שיש להם תקשורת ישירה עם הסביבה. הם יכולים לשלוט על פעילות גנים, ובכלל זה על פעילות של גנים מווסתים (regulatory genes) על תעתוק גנים ועל העברת גנים בכרומוזום. הפלסמידים יכולים להעביר מידע גנטי בין חיידקים מסוגים שונים ובין יצורים איקריוטיים. פלסמידים מסוימים משפיעים על "הזדווגות" חיידקים - תהליך שבו חומר גנטי מועבר ישירות מחיידק אחד למשנהו. ברור כי באמצעות הפלסמידים, הגנום מסוגל לשנות גם את רמת הפעילות של הגנים השונים, גם את הקשרים בין הגנים וגם את המבנה העצמי שלו.

תמונה חדשה זו, יחד עם תיאוריית האופרון (גנים אחדים הפועלים באופן מתואם תחת הכוונה של גן מווסת משותף) של ז'אקוב ומונו, התאימו מאוד לתגליותיו של וודינגטון בשנות השישים והשבעים. וודינגטון, בעקבות ניסויים גנטיים שערך בזבובי דרוזופילה, הגיע למסקנה שיש הטמעה גנטית. הוא הסביר זאת בכך שהיחידה הבסיסית הרלוונטית אינה הגן היחיד, אלא קבוצות של גנים. בכך התקרב וודינגטון מאוד לתמונה המתהווה כיום בעקבות תצפיות בשבבי DNA (אשר מלמדות על קורלציות בפעילות הגנים השונים), של הגנום כרשת גנים הדומה לרשת נוירונים. כלומר, נראה שקיים מערך של קשרים בין גנים, כך שהתבטאות של גן אחד יכולה לעודד או לדכא התבטאות של גנים אחרים. פנוטיפ של אורגניזם נקבע על-פי מערך המצבים העצמיים של הרשת (במקביל לזיכרונות ברשת נוירונים). הגנום עצמו אינו סתם רשת, אלא רשת דינמית, המסוגלת לעבור בין מצבים עצמיים בהתאם לאילוצים סביבתיים, לבצע חישובים ולשנות את המבנה העצמי שלה.

אנו מציעים, אפוא, לראות את הגנום כמערכת דינמית שמסוגלת לשנות את עצמה בהתאם לבעיות שמציבה הסביבה. אנו מאמינים, שתצפיות עתידיות בשבבי DNA יוכיחו טענה זו. על פי התמונה החדשה, המגבלה של "גן אחד - חלבון אחד" נשברת. הגנום נתפס כרשת, שצמתיה הם הגנים, וקוריה - האינטראקציות (המשתנות בזמן) בין הגנים. האינטראקציות קובעות לא רק את רמת הפעילות של הגנים, אלא גם את סוג החלבונים שהם מייצרים.

אבולוציה של המדע ואבולוציה של אורגניזמים

הפילוסוף קון הגדיר שני סוגים של פעילות מדעית - מדע נורמלי ומהפכה. להגדרתו, עיקר הפעילות המדעית נכללת בקטגוריה של מדע נורמלי - מדע של פתירת בעיות במסגרת הפרדיגמה המדעית המקובלת, בהתאם לחוקי המשחק שמגדירה הפרדיגמה. לקטגוריה האחרת שייכים אירועים נדירים, של מהפכות מדעיות אשר משנות את הפרדיגמה ועמה את חוקי המשחק. מהפכות מתחילות כאשר המדע נתקל בפרדוקס, כלומר בבעיה שיש בה משום סתירה מהותית לפרדיגמה הקיימת.

אנו מציעים תמונה דומה לזו של קון לתיאור האבולוציה של אורגניזמים. רוב הזמן, האורגניזמים נתקלים בקשיים שאפשר להגדירם כבעיות; לבעיות כאלה הם מגיבים ב"שינויים גנומיים אופקיים", המקבילים למדע נורמלי בכך שהם עשויים לייצר אורגניזמים משוכללים יותר, אך אלה לא יעברו שינוי מהותי עד כדי הפיכתם לאורגניזם אחר. כזה הוא, למשל, המקרה של חיידק המפתח עמידות לאנטיביוטיקה, או יכולת לעכל סוכר מסוים. אורגניזמים נתקלים בקושי שהוא פרדוקס רק לעתים רחוקות. התגובה לפרדוקס קיומי (אם איננה מות האורגניזם) היא "שינוי גנומי אנכי", המקביל למהפכה מדעית. שינוי כזה הוא קפיצת מדרגה, המעבירה את האורגניזם שלב בסולם האבולוציוני והופכת אותו ליצור אחר.

הפרדוקס ככוח מניע במדע ובאבולוציה

כדי לפתור פרדוקס מדעי, יש לבנות פרדיגמה חדשה המגדילה את מרחב המושגים ומגדירה חוקי משחק חדשים. הפרדוקס הוא גם הכוח המניע את המהפכה וגם הציר המושגי המחבר בין הפרדיגמה הישנה לחדשה. הפרדוקס עצמו הופך לעיקרון חדש שעליו בנויה הפרדיגמה החדשה. כך, לדוגמה, האפקט הפוטו-אלקטרי עמד בסתירה לתמונת העולם הקלאסית. האור גילה התנהגות חלקיקית; ואלקטרונים התנהגו כגלים. הפרדיגמה החדשה - תורת הקוונטים - אימצה את הדואליות של חלקיק-גל כאחד מיסודותיה.

ובחזרה לעולם החי. אנו סבורים, שלא רק תנאי סביבה קשים הם המניעים את האבולוציה קדימה, אלא בעיקר תנאים שיוצרים פרדוקס קיומי. תנאים קשים גרידא מניעים אבולוציה אופקית. פרדוקס קיומי אינו ניתן לפתרון בכלים העומדים לרשות הגנום, ולכן הפתרון הוא גנום אחר, מתקדם יותר.

לדוגמה, כושר הספורולציה (ניבוג, יצירת נבגים) של החיידקים הוא קפיצת מדרגה גנומית. ידוע שספורולציה מאפשרת לחיידקים לשרוד בתנאים קטלניים למושבה. ה"החלטה" הקולקטיווית של המושבה לעבור ספורולציה מבוססת על "תחזית", שהתנאים עומדים להפוך קטלניים. הספורולציה היא מענה לפרדוקס: "כיצד להישאר בחיים בתנאים שאינם מאפשרים חיים". העיקרון החדש היה "להפסיק לחיות כל עוד התנאים אינם מאפשרים חיים, אך לחזור לחיים כשהתנאים משתנים."

גדל ומגבלת השיפור העצמי

ראינו כי הגנום מסוגל לבצע חישובים. ידוע כי לגנום יש יכולת קיברנטית. כלומר, הוא מסוגל לשנות את עצמו. השינויים יכולים להיות הן בפעילות הרשת הגנומית (הפעלה וכיבוי של גנים, שינוי ברמת הפעילות של הגנים, שינוי ברמת האינטראקציה בין גנים ובסוג החלבונים המיוצרים, וכו') והן במבנה הרשת (תעתוק גנים, הזזת גנים למקומות שונים, וכו'). ואולי אפילו יצירת רצפים חדשים. ההנחה, בדבר יכולתו של הגנום לשנות את עצמו בהתאם לבעיות המוצגות על-ידי הסביבה, בעצם מניחה במובלע שהגנום הוא מערכת קיברנטית בעלת מודעות עצמית. כלומר, הנחנו כי הגנום הוא למעשה מעבר למכונת טורינג אוניברסלית. בעצם, ניתן לראותו כמכלול של מכונת טורינג + מהנדסי חומרה (המשנים את מבנה המכונה בהתאם למשימות המוטלות עליה) + משתמשים, המגדירים ופותרים בעיות בהשתמשם במכונה. נסחפנו, האין זאת? ובכל זאת, נניח שהגנום הוא אכן מערכת מופלאה שכזאת. היש בכך לפתור את חידת האבולוציה? מסתבר שלא. ניתן לנסח משפט שהנו הרחבה של משפט גדל, הקובע גבולות ליכולת השיפור העצמי של מערכת. בניסוח פשטני, המשפט טוען: "מערכת אינה יכולה לבצע תכנון עצמי של מערכת אחרת, מתקדמת (בעלת סיבוכיות גבוהה יותר) ממנה". על פי משפט זה, הגנום מסוגל לשנות את עצמו כדי לפתור בעיות קיומיות, כלומר לבצע שינויים גנומיים אופקיים. ואולם, אין ביכולתו לתכנן גנום משוכלל ממנו, כלומר לבצע קפיצות מדרגה גנומיות מתוכננות. האם חזרנו, אם כן, לפתרון של מוטציות אקראיות? הייתכן כי השינויים האבולוציוניים הפשוטים, האופקיים, הם פרי תכנון, ואילו הצעדים המשמעותיים באבולוציה הם תוצאת מוטציות אקראיות?

מושבת החיידקים כרשת יצירתית

הפתרון הוא רשת. כך, לדעתנו, פועלים החיידקים. הם הופכים את המושבה לרשת גנומית, למוח, על-ידי החלפת מידע גנטי בין החיידקים במושבה. חלק מפרטי התמונה כבר נחשפו. ידוע כי כאשר מושבת חיידקים נתונה במצב של עקה, בחלק מהחיידקים הממברנה משתנה ונעשית חדירה לחומר גנטי. אחרים עוברים תמס - הם מתפרקים ומשחררים את החומר הגנטי שלהם לסביבה. כמו-כן, החיידקים מסוגלים להעביר ביניהם חומר גנטי, גם באופן ישיר וגם על-ידי שחרור לתווך של מקטעי מידע גנטי, בצורת פלסמידים.

מושבת חיידקים הכוללת 10⁹-10¹⁰ פרטים הופכת למעין מוח-על, המסוגל לתכנן גנום משוכלל יותר מאלה המרכיבים אותו. ניתן לראות את התהליך כשיפור עצמי שיתופי, או אבולוציה שיתופית (cooperative evolution). עיצוב המושבה כרשת יצירתית אינו פשוט, והוא תוצאה של תנאי סביבה מיוחדים (לא צריך להרחיק חפש כדי לגלות, שלא כל קבוצה של ישויות היא ישות מתוחכמת יותר...). הסוד הוא ביחס בין האינטרס העצמי של הפרטים לאינטרס הקבוצתי. הישות הנוצרת משוכללת יותר כאשר האינטרס הקבוצתי הופך דומיננטי.

אפילוג - אבולוציה יצירתית שיתופית

עד כה התייחסנו למושבות חיידקים, אך אנו מאמינים כי התהוות רשת יצירתית תחת לחץ סביבתי היא תופעה אוניברסלית. אנו מאמינים שחד-תאיים איקריוטיים לא איבדו את היכולת לתקשורת גנטית במהלך האבולוציה מעברם הפרוקריוטי. תחת לחץ סביבתי, מושבות של חד-תאיים יוצרות רשת גנטית באופן דומה לזה שתיארנו לגבי מושבות החיידקים. רמזים ראשונים שאכן זה המצב התקבלו לאחרונה במאמר שפורסם בכתב העת Nature, בדבר שינויים גנטיים ב"כוורת-על" (megahive), ומתצפיות של מוטציות מכוונות בשמרים. ביצורים רב-תאיים, אנו מניחים שנשמרה התקשורת הגנטית בין התאים המרכיבים את האורגניזם השלם. קיימים חלקי מידע התומכים בתמונה זו שמעולם לא חוברו יחדיו לכלל תיאוריה אחת קוהרנטית.

בשנות השישים והשבעים של המאה ה-20 פורסמו מחקרים בדבר שחרור מקטעי DNA מתאים של יצורים רב-תאיים. בשנות השבעים פורסמו תצפיות בדבר מקטעי DNA הנעים במערכת הדם של יצורים עיליים. באין תיאוריה להסביר זאת, פטרו את התצפיות כחסרות שחר, ולא ניסו לשחזר אותן. מאמר שהתפרסם לפני שנים אחדות, (Cell Suicide in Health and Disease, Scientific American, 1996) תיאר תהליך מעניין שהתגלה בשנות החמישים, שב והתגלה בשנות השבעים, והחל מעורר שוב עניין רק בשנים האחרונות. בתהליך זה - מוות תאי מתוכנן (אפופטוזה) - תאים המגיעים לסוף חייהם אורזים את מטענם הגנטי בחבילות, ואלה משתחררות לסביבה במות התא. מדוע? האם כדי להעביר מידע גנטי - חיסוני, למשל - לתאים אחרים?

ידוע שתאים סרטניים מפרישים חומרים בעלי השפעה גנטית על תאים אחרים. במקרים מסוימים הם מדכאים התפתחות של תאים סרטניים מתחרים, ובמקרים אחרים הם מעודדים התפתחות של תאים סרטניים. ידוע גם שתאים באזורים מסוימים בגוף מייצרים הורמונים המסוגלים לחדור לגרעיני תאים באזורים אחרים ולהשפיע על המטען הגנטי שלהם. אלה הן רק כמה מן העובדות המעודדות אותנו להניח את קיומה של תקשורת גנטית ביצורים רב-תאיים. ואם כך, הרי מצבו הכללי של היצור הרב-תאי יכול לחולל שינויים גנטיים בתאים המרכיבים אותו, כולל תאי מערכת הרבייה. כלומר, בתמונה שלנו, היצור הרב-תאי הוא רשת שמקיימת תקשורת גנטית בין הרכיבים התאיים שלה - רשת שמשתנה עם הזמן ומסוגלת לשנות את עצמה. ככל שתנאי הסביבה קשים יותר, אנו מצפים שהאינטראקציה בין הפרטים בחבורה תתחזק, וכך גם השפעתה על השינויים הגנטיים הפנימיים.

פרשנו לפניכם תמונת פסיפס אבולוציונית אחרת - לא דרוויניסטית מכניסטית, אך גם לא ויטליסטית. התמונה אמנם חסרה מאוד, אך אנו מקווים שהצליחה לעורר, ולו בדל פקפוק, בשלמותה ובמוחלטותה של התמונה הדרוויניסטית המקובלת, ולהסב את תשומת לבכם לכך שהיא, ובעיקר תוספות מאוחרות לה, מתעלמת מעובדות לא נוחות. איננו מנסים לגרוע מחשיבותה של התמונה הדרוויניסטית כלל וכלל - אך אנו סבורים שהתמונה אינה שלמה, ושהיא מהווה אך חלק בתמונה כללית ומרתקת הרבה יותר, של אבולוציה שיתופית המבוססת על רשתות מידע יצירתיות.

מאמר זה מתבסס, ברובו על הפרסום

Bacterial Wisdom, Gedel's Theorem and Creative Genomic webs, E. Ben-Jacob, Physica A 248, 57-76 (1998).

אשל בן יעקב הוא פרופסור לפיסיקה באוניברסיטת תל-אביב.

אדם טננבאום הוא מרצה במכללת לוינסקי.

הכותבים ניהלו מחקר על מושבות חיידקים במסגרת הפרויקט לחשיבה אלטרנטיבית באוניברסיטת תל-אביב.

פורסם ב"מקום למחשבה בשער" 16, עמ' 33-29, (יולי 2001)

תרופות ממש מטריפות - מיכל קאופמן

מאז סוף המאה ה־19 שיפרה הרפואה במידה רבה את איכות החיים ואת תוחלת החיים בעקבות גילויין - בדרך של ״ניסוי וטעיה״ - של התרופות המודרניות. עתה עובר פיתוח התרופות לעידן ״הגישה הרציונלית״. ברפואה הרציונלית תותאם לכל מטופל תרופה בהתאם למאפייניו הגנטיים.

בשנת 1929 גילה אלכסנדר פלמינג (Fleming) כי פטריית העובש פניציליום מפרישה חומר אנטיביוטי, דהיינו - חומר המסוגל להרוג חיידקים, וביניהם חיידקים גורמי מחלה, כגון סטפילוקוקים הגורמים לזיהום של פצעים. בסוף שנות ה־30׳ של המאה העשרים הצליחו הווארד פלוריי וארנסט צ׳יין (Florey, Chain) לבודד ולנקות מפטריית העובש את החומר האנטיביוטי, שנקרא על שם פטריית העובש: פניצילין. עם גילוי הפניצילין, בחברות תרופות רבות ברחבי העולם הוקמו יחידות לגילוי תרופות אנטיביוטיות חדשות שיפעלו כנגד חיידקים שונים. מספר שנים מאוחר יותר, כשהתרחב הידע אודות המבנה הביוכימי של חיידקים, הוברר כי חלבונים השוכנים על־גבי הקרומיות (ממברנות) של תאי החיידקים יכולים לשמש כאתרי קישור לתרופות המכוונת כנגד חיידקים אלה.

מספר התרופות שניתן לפתח על סמך המבנה הביוכימי של חיידקים הוא בסך־הכל מוגבל. המצב אמור להשתנות מן הקצה אל הקצה הודות לפענוח הגנומים של החיידקים הפתוגניים, גורמי המחלות. עד כה נקבע הרצף הגנטי השלם של למעלה מ־20 חיידקים שונים, כך שבחיידקים אלה כל הגנים ותוצריהם מהווים עתה אתרים אפשריים להתקפה על ידי תרופות. עם פענוח רצפי כל הגנים בחיידקים אלה ניתן לקבוע מהם תפקודי הגנים השונים בחיידק. עם זיהוי האתר בחיידק המאפשר לו להיקשר לחלבונים של תאי גופנו ולפגוע בהם, ניתן לייצר תרופה שתמנע התקשרות כזו. ואולם ראשית יש להשוות את רצף הגן החיידקי שאותו רוצים לתקוף בעזרת תרופה אל הגנום האנושי, כדי לוודא שלאדם אין רצף DNA דומה, שאם לא כן תפגע התרופה באדם עצמו. כדי שהשוואה שכזו תהיה שלמה יש להמתין ליישום תוצאותיו של פרויקט מיפוי הגנום האנושי.

ניתן לאתר קבוצה בה חלק מרצף הגנום זהה ובהתאם לכך לפתח תרופה אחת שתפעל כנגד קבוצת חיידקים שלמה. לתרופה שכזו יהיה שימוש נרחב יותר מאשר לתרופה המכוונת כנגד חיידק אחד בלבד. לעומת זאת, רצפי DNA נבדלים בחיידקים שונים יכולים להוות אתרי מטרה לתרופות בעלות ספציפיות רבה. לתרופות אנטיביוטיות ספציפיות יתרון לטווח ארוך: שימוש בהן מפחית את הסכנה שבהופעת זני חיידקים עמידים.

שני אתגרים עיקריים ניצבים כיום בפני מפתחי תרופות אנטיביוטיות חדישות: ראשית, יש לברר האם התקפה על הגן המסוים בחיידק אכן תגרום למות החיידק. שנית, עדיין אין דרך רגישה, מדויקת ומהירה דיה לזיהוי מין החיידק שחדר לגופנו וגורם לנו מחלה.

תרופות האנטיביוטיקה של הדור הבא תהיינה ״מעוצבות רציונאלית"; ייצרו אותן בתהליכי ההנדסה הביו־ מולקולרית, ותרופות אלו תהיינה יעילות כנגד זנים עמידים של חיידקים שהיום אין כנגדם תרופות מתאימות. 

התרופה והאדם

כיום, מפתחי תרופות חדישות מנסים להבטיח יעילות מרבית של כל תרופה ולמזער את תופעות הלוואי הכרוכות בשימוש בה תוך התחשבות בשונות הגנטית שבין החולים. בחקר התגובה לנטילת תרופה מסוימת, התחשבות בשונות הגנטית שבין החולים תאפשר ״לתפור" לכל חולה את התרופה המתאימה לו ביותר, ולקבוע את המינון המיטבי לגביו. לשם כך מרוכז מאמץ בבניית מאגר נתונים מקיף של כלל השונות הגזעית בין בני־האדם, תוך התמקדות מיוחדת בשוני הנובע מהבדלים בנוקליאוטידי־DNA בודדים (פולימורפיזם של נוקלאוטיד בודד, SNP). במאגר זה מחפשים המדענים צירופי SNPs המופיעים תמיד באנשים שלהם תכונה או מחלה מסוימת.

לדוגמה: שני חלבונים מהווים אתרי־מטרה לתרופה Zileuton הניתנת לחולי אסטמה. הבדלים גנטיים קלים בחולים שונים, המתבטאים בהבדלים קטנים בחלבוני המטרה, משפיעים על יעילות התרופה. במהלך הניסוי הקליני שנערך לבחינת התרופה התברר כי ב־3% מן הנבדקים היא גרמה נזק חמור לכבד. התברר כי באותם הנבדקים שבהם נגרם נזק לכבד יש צירוף נוקליאוטידים אופייני, המתבטא בנוכחות של שני אנזימים הפועלים על התרופה בכבד והופכים אותה לחומר רעיל. גילוי עובדה זו ופיתוח מבדק לאבחון מקדים של חולים בהם מתבטאים גנים אלה, יצמצמו את הקף הפגיעה על ידי התאמה אישית של התרופה לכל חולה. תרופה שפותחה בהתאם לצרופי SNPs מסויימים, יעילותה המרבית תתבטא באותם חולים אשר יאובחנו כבעלי צירוף SNPs זה.

בממוצע נבדלים בני האדם זה מזה באחד מכל 300 עד 1000 נוקליאוטידי־DNA בגנום. לפיכך מעריכים כי בגנום כולו (הכולל 3 מיליארד נוקליאוטידים) קיימים בין 3 ל־10 מיליון אתרי SNPs.

בגנום האדם שוכנים, על פי הערכה, כ־12,000־14,000 גנים האחראים על יצירת חלבונים המופרשים מהתאים*(ייתכן כי עתה, כשהתברר כי מספר הגנים באדם קטן מן ההערכות שהיו מקובלות מספר זה יצטמצם גם הוא במידת מה.). אם לאחוז אחד עד שניים מחלבונים אלה יכולת לתקן פעילות לקויה, הרי שבעיקרון ניתן להפיק בין 120 ל־280 תרופות חלבוניות חדשות; את מרביתן יש עדיין לגלות ולפתח. המחקר הגנטי יביא, אם כן, לקפיצת דרך בפיתוח תרופות.

פיתוח ארבע שלבי

פיתוח תרופה מודרנית נעשה בארבעה שלבים:

• השלב הראשון: נקבע אתר מסרה בגוף כלפיו ניתן לפתח תרופה.
• השלב השני: מאות אלפי מולקולות קסנות נבדקות כנגד אתר מסרה נבחר. מזוהות אלו שביכולתן להיקשר לאתר מטרה זה ונבדקת ההשפעה עקב קישור זה.
• השלב השלישי: הוא השלב הארון ביותר, ובו מושקע עיקר המאמץ. זהו שלב האופטימיזציה. בשלב זה מנסים לשפר ככל האפשר את הזיקה, הסלקטיביות ואת תגובת מערכות הגוף לתרופה. כמו כן פועלים להפחתת כל השפעה רעילה של התרופה.
• השלב הרביעי: שלב הבדיקות הקדם־קליניות והקליניות. בסופו נקבעת הכמות המומלצת של התרופה לטיפול במחלה.

הימור ממוחשב על תרופות

בשל המספר העצום של חומרים אורגניים הידועים למדע כיום לא ניתן לבדוק כל חומר ולקבוע מה הפוטנציאל לפתח ממנו תרופה. על החוקרים ״להמר" על החומר שלדעתם טמון בו פוטנציאל כזה. בעזרת שיטות מיחשוב צופים התנהגות של חומרים מציאותיים או וירטואליים, וכך ניתן לדחות באורח מהיר ויעיל חומרים שמתבררים כמועמדים חלשים לתרופה עתידית, וזאת עוד לפני שמשקיעים זמן־מחקר וכסף ביצירתם ובבחינתם בפועל. שיטות המיחשוב מתבססות על שני מאגרי מידע: האחד כולל את החומרים הידועים כבעלי תכונות רפואיות, בעוד שבשני נכללים חומרים הידועים כחסרי תכונות רפואיות. שיטות מיחשוב אלו מהירות עד כדי סיווג ראשוני של מאה חומרים שונים בכל שניה. ואולם, סיווג על סמך דמיון לחומרים מוכרים שכבר סווגו עלול להטעות כשמדובר בחומרים חדשים לגמרי. כך, למרות השימוש בשיטות מתקדמות עדיין ימצאו חומרים שינופו רק בשלב מתקדם של המחקר ואחרים שיאבדו במאגר החומרים שאינו מתאים להמשך פיתוח למרות שטמון בהם פוטנציאל חשוב לתרופה עתידית.

רוב תוצרי הגנים של יצור־חי אשר רצף ה-DNA שלו פוענח הם בחזקת תוצרים "היפותטיים", שאין עדיין עדות ישירה לקיומם, ושלא ניתן לקבוע את תפקודם. במקרים כאלה יש חשיבות רבה למחקר המבני: לאחר קביעת רצף ה-DNA של יצורים חיים שונים. משווים את מבנה החלבונים ה״היפותטיים״ - רצפים דומים מרמזים על תפקוד חיוני משותף בכל אותם יצורים חיים. לפיכך, מתמקדים החוקרים בחלבונים אלה בחפשם אחר אתרי מטרה כלפיהם יכוונו התרופות החכמות, העתידיות. דוגמה לכך ניתן לראות בניסיון לאפיין מנגנוני פעולה במוח ולאתר בהם אתרי מטרה מתאימים לפעולת התרופה. תרופות שאתר המטרה שלהן ממוקם במערכת העצבים המרכזית, במוח, חייבות לעבור את המחסום אשר מפריד בין הדם לבין רקמת המוח, אלא אם כן מדובר בחומרים המוחדרים ישירות למוח או בחומרים הנשאפים דרך האף. שיטות מיחשוב מנסות כיום להגדיר את המבנה של תרופה שיכולה לחדור מזרם הדם למוח דרך המחסום.

הרצפטין - תחפה היסטורית

הנדסה ביו-מולקולרית תהפוך ללא ספק לתחום חשוב בעתיד הקרוב. ביו-מולקולות אחדות שעברו תהליך של הנדסה גנטית נכנסו לשלב של ניסויים קליניים, וחלקן נמצאות כבר בשימוש. מהן נזכיר את ההרצפטין (Herceptin), תרופה המשמשת לטיפול בסרטךהשד. זוהי התרופה הראשונה שעוצבה בגישה של הנדסת ביו-מולקולות ואשר אושרה לשימוש, בשנת 1988, על־ידי המשרד האמריקאי למזון ותרופות, ה-FDA. לאחרונה היא אף הוכנסה לסל הבריאות בארץ, אף שהיא ניתנת רק לאחר מיצוי הטיפול הכימותרפי המקובל.

הטיפול הכימותרפי בסרטן החל בשנת 1940, בעקבות ההבנה שתרופות שיגרמו לשינוי ב-DNA של תאים מתחלקים תהיינה יעילות כנגד תאים סרטניים, תאים שקצב חלוקתם גבוה בהרבה מזה של תאי הגוף הבריאים. ב־20 השנים האחרונות התרחשה מהפכה בטיפול הכימותרפי הניתן לחולי סרטן: זוהו אתרי פעולה בתאים סרטניים, שכלפיהם ניתן לכוון תרופות. התפתחות הביולוגיה המולקולרית אפשרה זיהוי של גנים המעורבים בתהליך הסרטני ופענוח המנגנונים הגורמים לתא תקין להפוך לתא סרטני. אונקוגנים הם גנים שאחראים על גדילה מבוקרת של תאי הגוף: בעקבות פגם בהם הופכת הגדילה בלתי מבוקרת, סרטנית. עם גילוי האונקוגנים התברר כי למידע האצור בגנים יכול להיות ערך רפואי־טיפולי, להכוונת תרופות לאתרי מטרה ספציפיים בתא.

פיתוח ההרצפטין התבסס על חקר האונקוגנים. בשנת 1985 התגלה גן שזכה בכינוי 2-HER ב־1987 פוענח הקשר שבין ביטוי־יתר של גן זה, ועודף התוצר שלו, לבין סרטךהשד. חברת Genentech האמריקאית פיתחה תרופה הפועלת באופן סלקטיבי על תאי גידול בהם מופיע חלבון הנוצר על־ידי מופע (אלל) פגום של הגן 2-HER.

כפי שפיתוח התרופה הרצפטין התבסס על גילוי מעורבותם של אונקוגנים בתהליך הסרטני, כך פיתוח התרופה טמוקסיפן (Tamoxifen) התבסס על גילוי ההשפעה שיש להורמון המין הנקבי אסטרוגן על הגידול הסרטני. אבחון מדויק של סוג הסרטן על־פי סמנים גנטיים מהווה כיום תנאי חשוב להתאמת סוג הטיפול היעיל ביותר לכל חולה באופן אישי; כך נעשה הדבר היום באבחון סרטן־השד. לפני מתן הטיפול הכימי מוציאים באמצעות ביופסיה דגימה של הרקמה הנגועה ובה בודקים את כמות קולטני האסטרוגן ואת מצבו של הגן 2-HER. כאמור, בחולים שאין בהם רמה גבוהה של קולטנים לאסטרוגן ולא פעילות לקויה של הגן 2-HER הטיפול בשתי התרופות הללו לא יעיל. מהווה גורם עיקרי ביכולתם של תאים סרטניים להפוך לעמידים כנגד טיפול כימותרפי: חסרונו המוחלט או החלקי של התוצר החלבוני של גן זה הופך תאים סרטניים לעמידים. עתה מנסים החוקרים להחדיר באופן מלאכותי את החלבון שהוא תוצר הגן לתאי גידול שבהם הוא חסר, או להכין תרכיב חיסון המכוון כנגד התאים החסרים פעילות של חלבון זה.

ואולם, לא הכל נטול בעיות: אחת הבעיות הניצבות בפני הכימותרפיה היא חוסר יציבות גנטית של תאי הסרטן - חוסר יציבות זה פירושו שהגידול יכול לפתח עמידות בפני התרופות. בעיה זו מקשה גם על הערכת יעילותן של התרופות הכימותרפיות ותרומתן להישרדות החולים־המטופלים. 

מיכל קאופמן היא תלמידת מחקר במחלקה לאנטומיה באוניברסיטת תל אביב בשיתוף מכון וייצמן למדע.

פורסם ב"גליליאו" 44, מרץ-אפריל 2001

רפואה עם שיניים - רוברס ג'. ג׳נקו, פרנק א. סקנאפייקו, הרולד צ'. סלאבקין

רפואת השיניים מעבירה בהדרגה את הדגש מקידוחים וסתימות לאנטיביוטיקה וטכנולוגיה.  העתיד מחייך למטופלים.  

בימי הביניים היה הביקור אצל רופא השיניים מופע ראווה ציבורי, כש׳׳מרפאת״ השיניים ממוקמת על במה מאולתרת בשוק המקומי. אחרי מופע החימום של הלהטוטן, היה עוקר שיניים נודד מפתה לבמה כמה מסכנים ומבטיח לעקור את שיניהם בלי להכאיב להם. תזמורת כלי הנשיפה הטביעה את זעקותיהם של המתנדבים האומללים; חלקם פיתחו מאוחר יותר סיבוכים קטלניים. מי שלא רצה בעקירת שיניים פומבית יכול היה לבוא, דואב, לגלב המקומי, שלעתים קרובות עקר שיניים בנוסף לקיצוץ ולגילוח. אין פלא, אפוא, שעוקרי השיניים כונו "שרלטנים״ ו״רופאי אליל". אפילו אבי רפואת השיניים המודרנית - הצרפתי בן המאה השמונה־עשרה פייר פושאר (Fauchard) - החזיק בכמה אמונות שכיום נראות מגוחכות. כמו רבים מבני זמנו, פושאר הציע להקל על כאבי שיניים באמצעות שטיפת הפה ב... שתן. נדמה כי גם מי שחולם לעתים לחזור במכונת זמן לעבר הרחוק, הרומנטי, על קטע זה היה מוותר בקלות.

המקור: Wikimedia commons

על רקע זה, לא נגזים אם נאמר שהשיפורים שחלו ברפואת השיניים במהלך המאה ה-20 היו מהפכניים: חומר ההרדמה המקומי לידוקאין מאלחש ביעילות את הכאב, ורופאי שיניים ממליצים היום לשטוף את הפה בפלואוריד ולא בשתן. שתי הצרות הדנטליות הנפוצות ביותר - חורים בשיניים ומחלות חניכיים - ניתנות לטיפול מוצלח ולעתים קרובות גם למניעה. אך עד היום הייתה עבודתו של רופא השיניים מכאנית בעיקרה - ניקוי, קידוח, עקירה, סתימה והחלפה של שיניים.

אלא שלאחר מאות שנים של התקדמות הדרגתית ואיטית, רפואת השיניים מצויה כיום על סיפו של שינוי אדיר. המקצוע מתרחק מסדר היום הקבלני של בניית גשרים וכתרים ומילוי חורים, ומתקדם לתחומן של הביולוגיה המולקולרית והביוטכנולוגיה. ההתקדמות בהנדסת הרקמות פותחת אפשרויות שפעם נתפשו כדמיוניות לחלוטין: במקום להתאים תותבות מלאכותיות, חולים יוכלו יום אחד לגדל אמייל, עצם, חניכיים ואפילו שיניים שלמות שיחליפו את הפגומות.

בה בעת מתפתחים אמצעי מניעה חדשניים שיאפשרו לאנשים לשמור על שיניהם במקום לאבדן. מיקרוביולוגים של הפה מפתחים הכרות טובה יותר של החיידקים שחיים בפה ותוקפים אותו. כך נולדו סוגים חדשים של אנטיביוטיקה, ועולה אף תקווה שיפותחו חיסונים נגד עששת ומחלות חניכיים. חוקרים נדהמו גם לגלות, שמצב השיניים והחניכיים קשור באופן הדוק לבריאותו של הגוף כולו. ממחקרים שנערכו לאחרונה התברר כי מחלות חניכיים עלולות לתרום למחלות לב, למקרי שבץ, לסוכרת, ללידה מוקדמת ולדלקת ריאות.

במחוזותיה החדשים של רפואת השיניים יגדל מרחב המחיה של הרופאים. רפואת השיניים הייתה פעם מבודדת משאר הרפואה - "הבת החורגת של שירותי הבריאות", כדברי אחד העוסקים בה; אך כיום היא זוכה לכבוד רב יותר. בעשורים הקרובים ייעשה הביקור במרפאת השיניים דומה יותר לביקור אצל רופא המשפחה: רופאי שיניים לא רק ינקו שיניים ויבצעו צילומי רנטגן! הם גם יחפשו מחלות לב וינסו לעזור לאנשים להפסיק לעשן. בריאות הפה תיתפש כמשקפת את בריאותו הכללית של האדם.

המקור: Wikimedia commons

היסטוריה בעל־פה

איש בן שבעים וחמש ובתו בת הארבעים מבקרים יחדיו אצל רופא השיניים. פיותיהם מספרים את סיפורה של רפואת השיניים במאה העשרים. האב סבל כל חייו מחורי עששת, מטיפולי שורש מכאיבים, מעקירות שיניים וממחלות חניכיים. כמו רבים מבני גילו, פיו מלא בפרותזות קוסמטיות - תותבות, גשרים ושתלים - ושארית הפליטה של שיניו הטבעיות היא מכרה זהב של כתרים. בתו, לעומת זאת, שומרת עדיין על כל שיניה, למרות שפיה ושם הן מנוקדות בסתימות כסופות. כמו אביה, גם היא סובלת ממחלת חניכיים, אך המקרה שלה אובחן וטופל מוקדם מספיק, ולפיכך לא סביר שתאבד את שיניה.

מהם חורים ומחלות חניכיים, וכיצד הוכנעו בשלושים וחמש השנים שמפרידות בין האב לבתו? עששת - והכאב העצום שהיא גורמת בהגיעה לעצב שבמוך השן - היא חולי עתיק. במשך מאות שנים ייחסו אותה בני־האדם לתולעים, למרה ולרוחות רעות, והתפללו לאפולוניה - הקדושה הפטרונית של הסובלים מכאבי שיניים. אך בראשית המאה העשרים החלו רופאי השיניים לחשוד שלא כוחות על־טבעיים גורמים לחורים, אלא חיידקים שמכסים את השיניים והחניכיים בשכבה דביקה הקרויה רובד שן (פלאק).

חיידקים אלה חיים ממשקעי הסוכר שנותרים סביב השן לאחר אכילת ממתקים או מאכלים עשירים בפחמימות כמו לחם ופסטה. הם מפיקים מן הסוכר אנרגיה בתהליך של תסיסה, שתוצר הלוואי שלו הוא חומצת חלב. חומצת החלב היא אכן חומצה והיא ממיסה את האמייל הקשה והלבן, ויוצרת חורים בשן. מחלת החניכיים, שהיא החולי הנפוץ האחר, היא דלקת עקשנית. גם לה גורמים החיידקים שברובד השן, אשר אם לא מסירים אותו בצחצוח ובחוט דנטלי מתקשה לחומר צהבהב המכונה אבן שן (טךטר). בשלביה הראשונים של המחלה, החיידקים שברובד השן גורמים לאודם ולנפיחות בחניכיים, וגורמים להם לדמם בקלות; בשלב מאוחר יותר, נוצרים כיסים במרווחים שבין החניכיים לשיניים, ואלה מאפשרים לחיידקים לחדור אל האזור שמתחת לקו החניכיים. שם גורמים החיידקים לנזק נוסף, והכיסים מעמיקים. לבסוף, מחלת החניכיים מכרסמת בעצם הלסת עד שאחיזתן של השיניים מתרופפת והן נופלות.

קרבות שן בשן

חיידקי הפה משחררים רעלנים שפוגעים ברקמות החניכיים, אך הנזק שהם גורמים ישירות הוא פעוט לעומת ההרס שהם גורמים לגוף להביא על עצמו. כשהפה נפגע, מתעוררת תגובה חיסונית, והגוף שולח תאים מתמחים של מערכת החיסון, כמו נויטרופילים ומאקרופאגים, כדי להרוג את החיידקים. תאים אלה מייצרים אנזימים מקבוצת הפרוטאזות, לאמור - חלבונים שמעכלים את חלבוני החיידק ולבסוף את החיידק עצמו. אך לעתים התהליך מלווה בתופעה מסוכנת: קולגנז - אנזים הנמנה על קבוצת הפרוטאזות - מפרק גם חלבון מבני חיוני המכונה קולגן, חלבון מבני שהוא רכיב מרכזי בעצמות, בסחוסים ובגידים. לפיכך, כאשר הזיהום בפה מתמשך, גופו של הקורבן מתחיל להרוס את רקמות הפה. מחלת החניכיים יכולה להיות חמורה יותר או פחות, בהתאם לחולה; אנשים בעלי נטייה גנטית בעייתית חשופים במיוחד לסכנותיה של מחלת החניכיים.

כיצד שמרה הבת בסיפורנו על שיניה? חלקית באמצעות צחצוח קפדני ושימוש יומי בחוט דנטלי; עד שבגרה, כבר הפנימה כראוי את חשיבות הטיפול הביתי במניעת מחלות שיניים. בנוסף, היא נהנתה, בניגוד לאביה, מאחת היוזמות המוצלחות ביותר של המאה האחרונה בנושא בריאות הציבור: הוספת פלואוריד למי השתיה. פרדריק מק׳קיי (McKay) - רופא שיניים בקולורדו ספרינגס, קולורדו, הבחין בתחילת המאה ה־20 ששיני המטופלים בכמה עיירות סמוכות היו מוכתמות ומנוקדות. הוא שיער שהמים עשויים להיות האחראים לכך. חוקרים אחרים גילו שהסיבה לשינוי הצבע היא שיעורי פלואוריד גבוהים, והבחינו שלרבים מאותם מטופלים היו חורים מעטים יחסית. פלואוריד, מלח מינרלי של היסוד פלואור, הוא רכיב מרכזי באמייל.

האור בקצה הפלואור

ה. טרנדלי דין (Trendley Dean) - רופא שיניים בשירות הציבורי בוושינגטון, בירת ארה״ב - הראה ב־1942 שבכמויות זעירות (חלק אחד למיליון) של פלואוריד מחזקות את האמייל כנגד חומצות החיידקים מבלי לגרום להכתמה המכוערת שמאפיינת שיעורי פלואוריד גבוהים יותר. כיום מוסיפים פלואוריד למי השתיה, למשחות שיניים ולמי פה, וכתוצאה מכך הדור שנולד בשנות החמישים והששים - כמו הבת בסיפורנו - יהיה כנראה הדור הראשון שישמור על שיניו עד לזקנה.

מספר החורים אמנם הולך ופוחת, אך לפי נתוני האיגוד הדנטלי האמריקני, מחלות חניכיים עדיין פוגעות בשלושה מכל ארבעה אמריקנים מעל לגיל שלושים וחמש. גם בשאר העולם מדובר בחולי נפוץ. אך תמונה זו הולכת ומשתנה. לאשה שבסיפורנו יש ילד בן עשר. העתיד הצפוי לו מחייך יותר - צפוי שהוא ישמור על בריאות שיניים טובה לאורך כל חייו כמעט.

הפה אולי חש נקי אחרי הצחצוח, אבל למעשה הוא עדיין רוחש פעילות. המרווח שבין השן לחניכיים - חם, בטוח ומלא בכל־טוב - הוא בית גידול אידיאלי ליצורים חיים מיקרוסקופיים. עולם החי המיקרוסקופי של הפה הוא כה מגוון, עד שכמה חוקרים השוו את הפה ליער טרופי. אך עד לאחרונה המערכת האקולוגית של הפה כמעט לא מופתה. כדי לזהות חיידקי פה היה צריך לגדלם בתרבית, אלא שהיצורים הזעירים החיים בפה מפונקים הם, ולא תמיד מוכנים להתרבות מחוץ לסביבתם הטבעית.

חיוך מלא חיידקים

בשנים האחרונות פיתחו המיקרוביולוגים שיטות זיהוי חדשניות, המבוססות על DNA. כמו ההרפתקנים וחוקרי הטבע של פעם, מגלים כיום מינים חדשים על כל צעד ושעל. במחקר שפורסם בסוף השנה שעברה, צוות בראשותו של המיקרוביולוג דייויד א. רלמן (Reiman) מאוניברסיטת סטנפורד, קליפורניה, בחן רובד שן שגורד מפיו של אדם. הצוות גילה לא פחות משלושים ושבעה מיקרואורגניזמים בלתי מוכרים! בסך הכל נספרו בפה של אדם למעלה מ־500 מינים של יצורים זעירים, וההנחה היא שהמספר בפועל גדול אף יותר.

רוב חיידקי הפה הם סתם אוכלי חינם בלתי מזיקים. חיידקים אחרים אפילו מועילים. אך יש גם קבוצה שלישית ומפחידה של חיידקים, שעלולים לגרום לנזק רציני. כתריסר יצורים מזיקים, שביניהם Porphyromonas gingivalis ו-Bacteroides forsythus אחראים למחלות חניכיים; Streptococcus mutans הוא הגורם העיקרי לעששת. אין זה פשוט להפריד את החיידקים ה״רעים״ מן התמימים, ולפיכך רופאי שיניים פשוט מנקים את שיני המטופלים, ולעתים, כדי לטפל בזיהומים חמורים, רושמים להם אנטיביוטיקה בעלת השפעה כללית. בעתיד, עם עליית זמינותן של בדיקות DNA, יוכלו הרופאים לזהות במדוייק את היצורים הזעירים שגורמים לזיהומי פה ולהילחם בהם בעזרת תרופות אנטיביוטיות ספציפיות (וראו: ״תרופות ממש מטריפות״ בגיליון זה). בינתיים פותחו כבר בדיקות לזיהוי גורמי מחלות (פתוגנים) מוכרים ב-DNA המופק מן הרוק של מטופלים. בשנים הבאות תהפוכנה בדיקות אלו לזולות ומקיפות בהרבה.

בנוסף לבחירה מדויקת יותר של אנטיביוטיקה, רופאי שיניים מתחילים להשתמש בתרופות אנטיביוטיות באופן מקומי, במנות שיכולות להיות חזקות במיוחד משום שאינן נספגות בגוף כולו. כך למשל נמצא היום בשימוש ג׳ל מכיל אנטיביוטיקה שמחדירים אותו ישירות לכיסים שבין השיניים לחניכיים. לאחר שממקמים אותו שם, הוא מתקשה ומשחרר את האנטיביוטיקה בהדרגה, במשך כשבוע. יש כיום גם טבליה מתמוססת שעם הכנסתה לכיסי החניכיים ומשחררת שם בהדרגה חומר קוטל חיידקים, כלורהקסידין גלוקונט, המחסל מגוון רחב של חיידקים.

גישה נוספת ללוחמה בחיידקי הפה מנסה לחקות את כוחות ההגנה הטבעיים של הרוק. הרוק מכיל חלבונים בעלי השפעה נוגדת־חיידקים, חומרי ריר, מוצינים, שגורמים לחיידקים להתגבש יחדיו ולהיבלע, וחומרים אנטי־פטרייתיים, שקוטלים שמרים ופטריות. חוקרים מנסים ליצור תחליף רוק סינטטי שיכלול אנלוגים של חלבונים מועילים כאלה ואחרים.

פה ללא פגע

המיקרוביולוגים של הפה מקווים גם שבאחד הימים, ניתן יהיה לחסן מטופלים כנגד חורים ומחלות חניכיים. החיסון האידיאלי יקטין את מספרם של חיידקי הפה הגורמים למחלות או יחסל אותם כליל. בה־בעת הוא יאפשר לחיידקים המועילים להמשיך ולהתקיים בפה. חיסון כזה יעורר תגובת משוב חיובית, משום שחיידקי הפה המועילים כנראה גם מונעים מאחיהם המזיקים להתבסס בפה.

האימונולוגים ג׳וליאן מא (Ma) ותומאס להנר (Lehner) מבית החולים גאי שבלונדון, זכו בכותרות ב־1998 בעקבות דיווח על פיתוחה של שיטה חיסונית ללוחמה בחורים. אותה מטרה. חיסונים גורמים לגוף להפיק נוגדנים שנלחמים בחיידקים ספציפיים; מא ולהנר יצרו נוגדן כנגד חיידק העששת S. mutans, שניתן להחדירו לפה. הנוגדן שלהם, שמופק מצמחים שהונדסו במיוחד למטרה זו, הרחיק את S. mutans למשך יותר מארבעה חודשים (זה מה שמכונה ״חיסון סביל״ - הוספה מבחוץ של נוגדן מוכן)/

חיסון כנגד מחלת החניכיים מצוי אף הוא בשלבי ייצור. המיקרוביולוגים אשו שרמה (Sharma) מאוניברסיטת ניו־יורק בבאפלו ו־וינסנט א. פיסקטי (Fischetti) מאוניברסיטת רוקפלר בניריורק, בשיתוף פעולה עם מיקרוביולוגים במעבדות המחקר SIGA בקורוואליס, אורגון, הינדסו גנטית חיידק פה בלתי מזיק שמעורר את מערכת החיסון כנגד P. gingivalis.

אדם מגדל לא מערכת אחת של שיניים אלא שתיים. השאלה שביולוגים רבים שואלים היא מה מונע מן השיניים לצמוח שוב? מדוע לא ניתן להחליף שיניים נגועות בעששת, בשיניים שנוצרו מחדש בתוך פיו של החולה עצמו? חוקרים במרכז מדעי הבריאות באוניברסיטת טקסס גידלו שיני עכברים בצלוחיות מעבדה, וייתכן שיום אחד ניתן יהיה לעשות דבר דומה עם שיניים אנושיות. אך כיום, העניין הדחוף ביותר הוא למצוא דרך לתקן אובדן עצם בלסתות שנפגעו ממחלת חניכיים מתקדמת. השיניים מעוגנות בתוך עצם הלסת, והריסתה ההדרגתית על ידי חיידקי הפה היא שגורמת לשיניים לנשור.

גורמי גדילה עצמיים

תקווה מציאותית לגידול מחודש של עצם הופיעה לראשונה בשנות ה־60 של המאה העשרים. צוות בראשותו של המנתח האורתופד מרשל יוריסט (Urist) מלוס־אנג׳לס, החדיר ב־1966 עצם מפוררת לתוך רקמת שריר, וגילה שהחלה לגדול עצם חדשה. יוריסט ועמיתיו הסיקו שחומרים מסויימים בתוך פירורי העצם הורו לתאים שסביבם לייצר עצם. חומרים אלה בודדו לבסוף וכונו חלבונים מחוללי עצם (BMPs). מדובר למעשה בסוג של גורמי גדילה - חלבונים שמעוררים את התחדשותן של רקמות קיימות. זוהו אף גורמי גדילה נוספים, למשל כאלה שמקורם בטסיות דם, ושמשמשים כבר לריפוים של כיבים הפוגעים ברגליהם של חולי סוכרת. ייתכן כי בשנים הקרובות חומרים מחוללי עצם וגורמי גדילה אחרים ישווקו במטרה לגדל מחדש את עצם הלסת.

אלא שגורמי הגדילה אינם נשארים זמן רב באזורים דלי עצם בלסת של החולה, ולפיכך חוקרים עורכים ניסויים גם בטיפולים גנטיים. המטרה היא לשלב את הגן של גורם הגדילה ישירות בכרומוזומים של תאי עצם או חניכיים, באופן שאותם תאים ייצרו בעצמם את גורם הגדילה הדרוש. כך, למשל, רופא השיניים והביוכימאי ויליאם ג׳יאנובילה (Giannobile) ממישיגן שילב את הגן האחראי לגורם גדילה של אפידרמיס אנושי בנגיף מנוטרל והזריק אותו לתוך פצעי חניכיים בחזירים. הנגיף עשה את דרכו ל-DNA של תאי החניכיים כשהוא נושא עימו את הגן של גורם הגדילה. כתוצאה מכך ייצרו החזירים את גורם הגדילה במשך ארבעה ימים.

גורמי גדילה הם רק אסטרטגיה אחת להחלפה של עצם ורקמות חיבור שנהרסו. שיטה נוספת היא לגדל את התאים הרצויים במעבדה, לזרוע אותם על פיגומים ביולוגיים שמתכלים באופן טבעי, ולהשתיל את המבנה החדש בתוך הפה. הקושי טמון בכך שתאי עצם, כמו רוב התאים בגופנו שכבר עברו התמחות, אינם מתחלקים. לפיכך, כדי לייצר עצם החוקרים צריכים לזהות תא־אב מתאים ולגרום לו לייצר תאי עצם. תאי גזע שנלקחים מעוברים וממח עצם הם מועמדים טובים לתאים מקדימים. תאים אלה נחקרים כעת, וחלק מן החוקרים אף מנסים להפוך תאי עור שטרם עברו התמיינות סופית לרקמת חניכיים.

המטרה הסופית היא לגדל עצמות, סחוס, אמייל, שינן (dentin - החומר דמוי העצם שממנו עשוי רובו של חומר השן), מלט שן (cementum - רקמה גרמית רכה יחסית שמקיפה את שורש השן), רצועות חניכיים ואפילו בלוטות רוק מלאכותיות - או בצלחות מעבדה או בפיו של המטופל. אך בינתיים, ייצור מחודש של רקמות הוא תחום מחקר ביולוגי יותר מאשר פתרון אמיתי לחולים. כיום, הטיפול המתוחכם ביותר לאובדן עצם בלסת הוא השתלה של עצם עם התחדשות מונחית של רקמות. רופא השיניים מנקה את האזור הפגוע וממלא את החורים בעצם הלסת בעצם מפוררת, או בתחליף סינתטי. רופאי השיניים מקימים מחסום מקרום מלאכותי, שמונע מרקמת החניכיים הגדלה במהירות לנדוד במורד החור ולסכל את התהליך האיטי בהרבה של גדילת השן. שיטה זו יכולה להיות יעילה כשאובדן העצם נגרם לאורך מכתשים עמוקים וצרים; היא אינה עובדת כאשר אובדן העצם הוא כללי.

עד שישוכללו השיטות לחידוש עצם, הפתרון הטוב ביותר הוא להאט או לעצור כליל את הרס הרקמות. מחקר שערכו לורן מ. גולוב (Golub) ועמיתיו מאוניברסיטת ניו־יורק סטייט הוביל לפיתוחה של תרופה הקרויה פריוסטאט (Periostat). מדובר בגלולה שמכילה דוקסיציקלין, אנטיביוטיקה לשימוש מקומי. גולוב גילה שדוקסיציקלין לא רק הורג חיידקים בפה אלא גם מעכב את ייצור הקולגנז. זוהי תכונה חשובה, משום שכזכור, במחלת חניכיים מתקדמת, תאי המערכת החיסונית של החולה עצמו משחררים את האנזים קולגנז אשר הורס רקמות אף יותר מאשר חיידקים פולשים. פריוסטאט, שאושרה לשימוש בשנת 1998 על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקני, מספקת דוקסיציקלין במנות נמוכות מאד ולאורך זמן, באופן שמקטין בהצלחה את פירוק הקולגן בעצמות ובחניכיים, מבלי לחשוף את החולים לכמויות מופרזות של אנטיביוטיקה.

במאי האחרון פרסם "הרופא הראשי" (Surgeon General) האמריקני - דייויד סאצ׳ר (Satcher) - תוצאות מחקר לפיהן מתברר שהפה "יכול לשמש כמערכת להתראה מוקדמת" (בדומה לקנריות במכרות פחם) ולאותת על בעיות רפואיות כלליות יותר. ואכן, במחקרים שנערכו לאחרונה מתבסס הקשר בין בריאות הפה לבריאות הגוף כולו.

ראשית, חוקרים גילו שמחלות ומצבים גופניים רבים עלולים להחמיר את מחלת החניכיים. לחולי איידס, למשל, יש מספר נמוך של תאי דם לבנים מסויימים, דבר הפוגע ביכולתם להילחם בחיידקי הפה. עישון סיגריות, מצבי עקה וסוכרת גם הם חושפים את החולים לסיכון גבוה יותר של מחלת חניכיים - אולי משום שהם פוגעים במידה מסויימת במערכת החיסונית, ומגבירים את הסיכון לדלקת כרונית. בריחת סידן (אוסטאופורוזיס) מסבכת גם היא את מחלת החניכיים, משום שהיא מדללת את העצם וחושפת את הלסת עוד יותר להרס של חיידקים.

אחד בפה ואחד בלב

אך מה שמפתיע יותר הוא הגילוי לפיו הקשר פה־גוף עובד גם בכיוון ההפוך: מחלות חניכיים עלולות לגרום להידרדרות בבריאותו הכללית של אדם. הסיבות לכך עדיין אינן ברורות לחלוטין, אך חוקרים רבים סבורים שכאשר החניכיים מדממים - למשל בעקבות ניקוי שיניים מקצועי או צחצוח נמרץ - חיידקים בפה עלולים לחדור לזרם הדם ולעורר בעיות בריאותיות במקומות אחרים בגוף. כך, לדוגמה, דלקת פנים הלב הנדירה (אנדוקרדיטיס) פוגעת לעתים באנשים זמן קצר לאחר שעברו טיפול שיניים; כתוצאה מכך, רופאי שיניים נותנים באופן שגרתי מנות מונעות של אנטיביוטיקה לחולים עם סוגים מסויימים של בעיות לב.

צוות בראשותו של הפנימאי קימו ג׳. מטילה (Mattila) מהלסינקי, פינלנד, חקר ב־1989 מאה נבדקים שסבלו מהתקפי לב, ומספר דומה של אנשים ללא היסטוריה של מחלת לב. הצוות מצא שבריאות השן של חולי הלב היתה גרועה באופן משמעותי מזו של הנבדקים בקבוצת הביקורת. הקשר נותר תקף גם לאחר ביצוע התאמות לגורמים כמו גיל, מעמד חברתי, הרגלי עישון ובעיות בריאות נוספות.

מחקרו של מאטילה עורר עניין רב, וביותר מחמישה־עשר מחקרים אפידמיולוגיים שנערכו מאז נתקבל אישור לקשר הקיים בין מחלות חניכיים למחלות לב (אמנם, במחקר שפורסם לאחרונה בבטאונה של ההסתדרות הרפואית האמריקנית לא נמצא קשר כזה).

אפידמיולוגים מצאו גם קשר בין מחלות חניכיים וארועי שבץ. כך, לדוגמה, האפידמיולוג טייג׳יאן וו (Wu) ועמיתיו מאוניברסיטת ניו־יורק בחנו ב־1999 נתונים רפואיים שנאספו במשך עשרים ואחת שנים ביותר מ־9,000 איש. לאחר שבוצעו התאמות לרבים מן הגורמים שלקח גם מטילה בחשבון, הגיע צוותו של וו למסקנה שלאנשים שלקו במחלת חניכיים היו סיכויים גדולים פי 2.2 ללקות בשבץ.

גם ארועי שבץ וגם מחלות לב מסויימות נגרמים כתוצאה מטרשת עורקים, מצב שבו מופיעים משקעים קשים מופיעים בתוך העורקים, וחוסמים לבסוף את זרימת הדם אל הלב או אל המוח. מחקרים כמו אלה של מטילה ו-וו אינם מוכיחים שדלקות חניכיים גורמות להתקפי לב או לשבץ; הם רק מראים מתאם סטטיסטי בין השניים. ואולם יש מחקרים שבהם נמצא גם רמז לסיבתיות. כך, למשל, התברר כי בכלי דם של עכברים שהודבקו ב-P. gingivalis נוצרו משקעים לעתים תכופות יותר מאשר בעכברים שלא הודבקו. עדות חזקה אף יותר הוצגה על ידי ג׳וזף ג׳. זאמבון (Zambon). הוא מצא שבין 30 ל־50 אחוז מן המשקעים שהוסרו מעורקיהם של חולי לב הכילו DNA שמקורו בחיידקי P. gingivalis ופתוגנים אחרים של הפה.

בריאות פה לקויה עלולה להשפיע גם על מצבים אחרים. כך למשל, החיידקים שגורמים לדלקת ריאות מופיעים לעתים במספרים גבוהים על שיניהם של חולים בבתי אבות וביחידות לטיפול נמרץ בבתי חולים. אם חיידקים אלה אינם מוסרים, הם עלולים להישאף אל הריאות ושם לגרום לדלקות בדרכי הנשימה - בעיקר אצל אנשים בעלי מערכת חיסונית חלשה.

הפריודונטית שרה ג. גרוסי (Grossi) גילתה כי כאשר מטפלים במחלת החניכיים של חולי סוכרת ניתן לשלוט ביתר קלות ברמות הגלוקוז בדמם. הפריודונט סטיבן אופנבאכר (Offenbacher) ועמיתיו הראו שלנשים הרות עם מחלות חניכיים סיכון גבוה יותר ללידה מוקדמת מאשר לנשים בעלות חניכיים בריאים. כיום נערכים מחקרים נוספים בניסיון לבחון את הקשר הזה, כמו גם את הקשר בין מחלות חניכיים למחלות כרוניות. אך כבר היום יש ראיות המצביעות על כך שבעתיד, טיפול במחלות חניכים ומניעתן עשוי להיות שלב חשוב בשמירה על הבריאות הכללית.

הפה - פתח לעתיד

במהלך השנים זכתה דמותם של רופאי השיניים לפנים רבות. הם שיחקו תפקיד ייחודי בחברה - של מרפאים ושל סרסורי כאב, של אמנים ושל טכנאים; כיום תפקידם משתנה והולך. ההבנה ההדרגתית של הגורמים למחלות חניכיים הרחיבה את תחומי פעילותו של רופא השיניים. כך, לדוגמה, מאחר שעישון אחראי ל־50 אחוז מן הסיכון למחלות חניכיים בארה״ב, רופאי שיניים עשויים להיות בעלי המקצוע המתאימים לשכנע מטופלים להירשם לתוכניות להפסקת עישון. יתכן גם שבעתיד רופאי שיניים ישתתפו בפיקוח על סוכרת, יסרקו חולים למחלות לב וישגיחו על רמות הסידן שלהם.

רופאי שיניים, ולא רופאים רגילים, עשויים להיות אלה שיתריעו מראש על מגוון רחב של תחלואים. אירווין ד. מנדל (Mandel) - פרופסור בדימוס מאוניברסיטת קולומביה שבניו-יורק - הראה שניתן למצוא ברוק רמזים לבריאות הגוף כולו, ולא רק לבריאות הפה. מחלות מערכתיות רבות מגבירות רמות של חלבונים או של תוצרים שונים בגוף, ותכופות ניתן למדוד את הסמנים הללו ברוק. בעתיד, בדיקת רוק פשוטה אצל רופא השיניים תאפשר לאבחן מחלת אלצהיימר, גידולים, דלקת כבד או את החיידק שמעורב בכיב קיבה.

בינתיים, כליו של רופא השיניים ממשיכים להשתפר. בחלק מן המרפאות קיימים כבר מכשירי רנטגן דיגיטליים שחושפים את המטופלים ל־10 אחוזים בלבד מכמות הקרינה שפלטו המכשירים הישנים. מקדחות לייזר יוכלו יום אחד להפוך את הכלי המאיים ביותר של רפואת השיניים לזיכרון מעורפל בלבד של כאב. מצלמות וידאו הכוללות סיבים אופטיים הופכות בהדרגה לנפוצות יותר: רופא השיניים מחדיר אותן לפיו של המטופל, ורואה תמונות מוגדלות של השיניים והחניכיים על צג המחשב. יותר ויותר צילומי רנטגן יישמרו על קבצי מחשב במקום על סרטי צילום; אחר כך, באמצעות האינטרנט, הם יהיו נגישים לחולים ולרופאים בכל זמן ובכל מקום שבו יידרשו לבצע טיפולי חירום (וראו: דוק בדוק ברשת, בגיליון זה).

בעוד שלושים שנה, כשהילד בן העשר בדוגמה שלנו יהיה בגילה של אמו, כאבי שיניים ואיבוד שיניים יהיו נחלת העבר - לפחות באותו חלק של העולם שבו אנשים יוכלו לשלם עבור טיפול שיניים מודרני. יום אחד, לאחר שיגדל, ייזכר הילד בחלחלה בסיפורים שסיפר לו סבו על הביקורים אצל רופא השיניים. הם ייראו לו איומים וזרים לא פחות מכפי שנראים לנו כיום הסיפורים על עקירת שיניים בכיכר העיר או במספרה.

תרגום: יניב פרקש

רוברט ג׳. ג׳נקו (Genco) הוא רופא שיניים ואימונולוג באוניברסיטת ניו-יורק סטייט בבאפלו ומנהל המרכז למחקר בבריאות הפה.

פונק א. סקנאפייקו (Scannapieco) הוא רופא שיניים ומיקרוביולוג באוניברסיטת ניו־יורק סטייט בבאפלו. הרולד צ׳. סלאבקין, רופא שיניים וביולוג התפתחותי, ניהל עד לאחרונה את המכון הלאומי למחקר דנטלי במכוני הבריאות הלאומיים האמריקאים. כיום הוא משמש כדיקן בית הספר לרפואת שיניים באוניברסיטת דרום קליפורניה בלוס־אנג׳לס.

פורסם ב"גליליאו", 44, מרץ-אפריל 2001

מי משוגע? - אביב שחק

"צריך להיות משוגע כדי לאכול פרה" כך זעקה לאחרונה כותרת באחד מאתרי האינטרנט בבריטניה. ולא רק בבריטניה. אירופה כולה סוערת עקב התפשטותה של מחלת "הפרה המשוגעת", אולי לממדי מגפה.

בעקבות העלייה במספר מקרי מחלת "הפרה המשוגעת" בצרפת אסרו מדינות רבות באירופה על יבוא בשר בקר צרפתי. בגרמניה, שהתגאתה עד לא מזמן בכך שהיא נקייה מהמחלה, התגלו בתחילת דצמבר מספר מקרים בעדרי הבקר, מה שהביא לצניחת מחירו של בשר הבקר.

טקסי פולחן, כבשים מתגרדות ופרות משוגעות

בשנות ה-50 עסקה קבוצת חוקרים בראשותו של הנוירולוג האמריקני קרלטון גידוצ'ק (Gajdusek) בחקר מחלה מוזרה הפוגעת בבני שבט הפורה (fore) בפפואה גינאה החדשה - מחלת הקורו (kuru; וראו: רות גביזון ואלברט טרבולוס - חידת הפריונים, גליליאו 15). סימניה הראשונים של המחלה הם כאבי פרקים וכאבי ראש, בהמשך אבדן תיאום התנועות, רעד וטירוף. המחלה מסתיימת במות החולה כשנתיים לאחר תחילתה. מדוע פוגעת המחלה בבני הפורה בלבד? גידוצ'ק הזריק מעט מרקמת המוח של אנשים שמתו מהמחלה לשימפנזים, והתברר שהמחלה מידבקת. בשבטים בהם נפוצה מחלת הקורו נהוג טקס פולחני, שבו אוכלים את בשרם של בני השבט שמתו. התברר שהמחלה מופיעה אצל אנשים שהשתתפו בטקסי פולחן כאלו, ובעיקר אצל נשים וילדים, האוכלים בדרך-כלל את מוחו של המת.

באותה תקופה לערך עסקו מדענים אחרים בחקר מחלת גרד הכבשים - סקרפי (scrapie). מחלה זו גורמת לכבשים להתגרד עד כדי איבוד הפרווה, ולהתנהגות מוזרה הנראית כשיגעון. גם מחלת הסקרפי היא מידבקת - כאשר הזריקו דגימה מרקמת המוח של כבשים חולות לכבשים בריאות הן פיתחו את סימני המחלה, לאחר תקופת דגירה ממושכת.

מחלת "הפרה המשוגעת" (BSE) התגלתה לראשונה באנגליה באמצע שנות ה-80 של המאה העשרים. המחלה מתבטאת בהתנהגות עצבנית של הפרות, איבוד משקל, בעיות בהליכה, רגישות יתר למגע ולקול ומסתיימת במוות.

מהו משותף לכל המחלות הללו? מלבד התסמינים הדומים, התברר כי בכולן ניתן להבחין במוח בכעין רקמה ספוגית, שתחילתה בחורים קטנים הנוצרים ברקמת המוח. כל המחלות נגרמות, ככל הנראה, על-ידי פריונים (prions) - חלבונים שבצורתם התקינה אינם גורמים כל נזק, אך אם חלבונים אלה עוברים שינוי מבני מופיעה המחלה (ראותיבה). מלבד שלוש המחלות המידבקות מוכרות גם מחלות פריונים תורשתיות שמופיעה בהן רקמת מוח ספוגית; הידועה בהן היא מחלת קרויצפלד-יעקב (CJD, מק"י).

פרות אוכלות כבשים?!

כאמור, המקרים הראשונים של מחלת "הפרה המשוגעת" נתגלו בבריטניה באמצע שנות ה-80. מכיוון שמחלת הסקרפי של הכבשים היא מחלה הידועה בבריטניה מאז 1800, מניחים שהמחלה הועברה מהכבשים לפרות כתוצאה מאכילת מזון נגוע. הכיצד? - והרי פרות אינן אוכלות כבשים?! ובכן, לא בהכרח. מתברר שבמשק החי המודרני נהוג להאביס חיות משק בתוספת של חלבון מהחי. תוספת חלבון זו מופקת מחלקי בשר שאינם נאכלים על-ידי אדם. בשנות ה-80 חל שינוי באופן ההכנה של תוספת החלבון מהחי שניתנה לפרות, וכתוצאה מכך, ככל הנראה, גורם המחלה לא הושמד והועבר מהכבשים לפרות.

בשנות ה-80 ובתחילת שנות ה-90 של המאה העשרים, כאשר התגלו המקרים הראשונים של מחלת "הפרה המשוגעת", עדיין לא ראו בכך סיבה לדאגה. היתה זו, אחרי הכל, מחלה של פרות. אולם, באמצע שנות ה-90 התגלו חולים בסוג חדש של מחלת קרויצפלד-יעקב (ובראשי תיבות: סחמק"י, new variant Cruitzfeldt-Jacob Disease). בניגוד למחלה המוכרת, שהיא מחלה תורשתית ברוב המקרים והפוגעת בעיקר במבוגרים מעל גיל 40, סחמק"י פוגעת בעיקר בילדים ובצעירים. המחלה מזכירה במידה רבה את מחלת הקורו. רק אז החלו לבדוק ברצינות את החשש שמא הגורם למחלת "הפרה המשוגעת" עלול להדביק גם בני-אדם.

הניסוי הראשון נערך על-ידי הפתולוגית מוירה ברוס (Bruce) מהמכון לבריאות בעלי-חיים באדינבורו. ברוס הזריקה לעכברים בריאים דגימות ממוח של פרות שמתו ממחלת "הפרה המשוגעת", ממוחות של בני אדם שמתו מסחמק"י וממוחם של קורבנות קרויצפלד-יעקב. בשני המקרים הראשונים פיתחו העכברים סימפטומים של המחלה, ובמוחם נמצאה אותה רקמה ספוגית אופיינית. לעומת זאת, העכברים שלהם הזריקו מעט רקמת מוח שמקורה חולי קרויצפלד-יעקב שמתו, עכברים אלה נותרו בריאים.

ניסוי אחר נערך על-ידי ג'ון קולינג (Collinge) מלונדון. הוא השתמש בעכברים מהונדסים גנטית, הנושאים גן המקודד יצירה של חלבון הפריון האנושי. לעכברים אלו הוזרקה דגימה ממוח של פרות נגועות ב"פרה משוגעת" או ממוח של קורבנות סחמק"י. כעבור שנתיים בערך החלו העכברים לגלות את סימני המחלה, ונמצא אצלם אותו פריון מן הבקר שעבר שינוי, הדומה במבנהו לחלבון הפריון של חולי סחמק"י. ניסויים אלו מראים שגורם המחלה יכול לעבור בין מינים-ביולוגיים שונים, ובכך הם מחזקים את הסברה שסחמק"י נגרמת על-ידי הפריון הגורם למחלת "הפרה המשוגעת", שעבר לבני-אדם כתוצאה מאכילת בשר בקר.

מהם הפריונים?

המלה פריון (prion) נגזרת מהמונח Infectious Protein Particles. פריונים הגורמים למחלה הם למעשה חלבון המכונה PrP, שעבר שינוי. הסתבר שבעוד ש-PrP תקין עשיר במבנים סליליים, החלבון הגורם למחלה בנוי כעין משטח. באופן כלשהו גורם פריון שהשתנה למחלה; כאשר מופיע פריון כזה הוא משפיע על פריונים תקינים ומשרה בהם שינוי, כעין "מגפה" של שינוי במבנה החלבון.

המבנה התלת-ממדי של פריון תקין (מימין) ושל פריון שהשתנה (משמאל). (התמונה מעבודתם של Huang, Prusiner & Cohen).

פרה משוגעת - (בינתיים?) לא אצלנו!

האם לנו בישראל יש סיבה לדאוג ממחלת הפרה המשוגעת? ד"ר עודד ניר, מנהל השירותים הווטרינריים במשרד החקלאות, טוען שלא במיוחד. לדבריו, עד עתה לא התגלה בארץ אף מקרה של מחלת "הפרה המשוגעת". בישראל נהוג, אמנם, לתת תוספת חלבון מן החי למזונן של חיות המשק, אך בפועל מאז 1970 (ובאופן מוסדר על-פי חוק משנת 1996) מוסיפים מוצרי עופות ולא שאריות יונקים. מאז 1989, זמן קצר לאחר שהתגלתה המחלה בבריטניה ננקטו מספר צעדי מניעה: איסור יבוא בשר בקר מבריטניה, איסור על יבוא קמחי יונקים ואיסור שימוש בשאריות יונקים. גיל השחיטה לבקר הוגבל (שכיחות מחלת "הפרה המשוגעת" גבוהה יותר, כאמור, בקרב פרות מבוגרות), והשירותים הווטרינריים מקיימים ניטור שוטף של מוחות לבדיקת סימני המחלה (בעיקר של בהמות שמתו לאחר מחלה עם סימנים עצביים).

דובר משרד הבריאות, שגם את תגובתו ביקשנו, מוסיף שבארץ לא התגלו מקרים כלשהם של מחלת הסוג החדש של קרויצפלד-יעקב. עוד מוסיף הדובר שלאחרונה נאסר יבוא בשר בקר לארץ גם מצרפת.

תחילתה של מגיפה?

הממצאים עוררו גל של בהלה ביבשת אירופה בשנת 1996. כתוצאה מכך אסרו ארצות רבות יבוא בשר בקר מאנגליה. בבריטניה נשחטו אלפי פרות שנמצאו נגועות במחלה. למעשה נקטה ממשלת בריטניה באמצעים לצמצום מחלת "הפרה המשוגעת" כבר קודם לכן: למשל, ב-1988 נאסר על תוספת חלבון מן החי למזונן של הפרות. אולם, בגלל משך הדגירה הארוך של המחלה, המשיך מספר מקרי "הפרה המשוגעת" בבריטניה לגדול ממקרים בודדים ב-1985 ועד לכ-37,000 מקרים (מתוך כ-11 מיליון ראשי בקר) ב-1992. מאז 1992 נמצא מספר מקרי "הפרה המשוגעת" בבריטניה בירידה ובשנת 2000 התגלו עד כה "רק" כ-960 מקרים.

גל הבהלה הנוכחי נובע בעיקרו מהגידול שחל השנה במספר הפרות שחלו במחלת "הפרה המשוגעת" בצרפת. בגרמניה ובדנמרק התגלתה המחלה לראשונה השנה, ובשוויץ ופורטוגל נרשמה בשנתיים האחרונות עלייה במספר הפרות הנגועות. במקביל, מאז 1995, עולה בהדרגה מספר החולים בסחמק"י, בעיקר בבריטניה, אך גם בארצות אחרות באירופה. תמונותיו של נער צרפתי העומד למות מהמחלה, ששודרו בתחנות טלוויזיה רבות, אב שתיאר בראיון לרשת ה-BBC את מהלך מחלתה ומותה של בתו - אלה ואחרים עוד הגבירו את הבהלה.

באירופה, ובעיקר בבריטניה, מאשימים כעת את הפוליטיקאים בכך שמאמצע שנות ה-90 ניסו להרגיע את הציבור, תוך התעלמות מהממצאים המעידים על הקשר בין מחלת "הפרה המשוגעת" לבין סחמק"י, באי-אכיפת ההוראות האוסרות תוספת חלבון מן החי למזון הפרות ובהאשמות נוספות. רק עם פרוץ המשבר הנוכחי החליטו מדינות האיחוד האירופי לפעול במשותף בעניין המחלה. בסוף נובמבר הוחלט לאסור על שיווק בשר פרות שגילן מעל 30 חודשים (שהן בעלות סיכון גבוה להיות חולות) אלא אם כן נבדקו קודם לכן. ממשלת צרפת, שלפני כשנה תבעה מהאיחוד האירופי לאסור יצוא בשר בקר מאנגליה, דרשה בדיקה מקיפה אף יותר שתכלול את כל עדרי הבקר. יש התוהים האם פעולת האיחוד האירופי איננה בבחינת מעט מדי ומאוחר.

לקריאה נוספת:

רות גביזון ואלברט טרבולוס, חידת הפריונים, גליליאו 15 (1996).

מרית סלוין, הפריונים המתעתעים, גליליאו 26 (1998).

Karrow, J, Stopping Prions From Going Mad, Scientific American, May 2000.

אביב שחק הוא מוסמך האוניברסיטה העברית למדעי החקלאות. מלמד במכללה האקדמית יהודה ושומרון באריאל.

פורסם ב"גליליאו" גיליון 43, עמ' 5-4, ינואר-פברואר 2001.