יום שישי, 16 במרץ 2001

תרופות ממש מטריפות - מיכל קאופמן


מאז סוף המאה ה־19 שיפרה הרפואה במידה רבה את איכות החיים ואת תוחלת החיים בעקבות גילויין - בדרך של ״ניסוי וטעיה״ - של התרופות המודרניות. עתה עובר פיתוח התרופות לעידן ״הגישה הרציונלית״. ברפואה הרציונלית תותאם לכל מטופל תרופה בהתאם למאפייניו הגנטיים.

בשנת 1929 גילה אלכסנדר פלמינג (Fleming) כי פטריית העובש פניציליום מפרישה חומר אנטיביוטי, דהיינו - חומר המסוגל להרוג חיידקים, וביניהם חיידקים גורמי מחלה, כגון סטפילוקוקים הגורמים לזיהום של פצעים. בסוף שנות ה־30׳ של המאה העשרים הצליחו הווארד פלוריי וארנסט צ׳יין (Florey, Chain) לבודד ולנקות מפטריית העובש את החומר האנטיביוטי, שנקרא על שם פטריית העובש: פניצילין. עם גילוי הפניצילין, בחברות תרופות רבות ברחבי העולם הוקמו יחידות לגילוי תרופות אנטיביוטיות חדשות שיפעלו כנגד חיידקים שונים. מספר שנים מאוחר יותר, כשהתרחב הידע אודות המבנה הביוכימי של חיידקים, הוברר כי חלבונים השוכנים על־גבי הקרומיות (ממברנות) של תאי החיידקים יכולים לשמש כאתרי קישור לתרופות המכוונת כנגד חיידקים אלה.


מספר התרופות שניתן לפתח על סמך המבנה הביוכימי של חיידקים הוא בסך־הכל מוגבל. המצב אמור להשתנות מן הקצה אל הקצה הודות לפענוח הגנומים של החיידקים הפתוגניים, גורמי המחלות. עד כה נקבע הרצף הגנטי השלם של למעלה מ־20 חיידקים שונים, כך שבחיידקים אלה כל הגנים ותוצריהם מהווים עתה אתרים אפשריים להתקפה על ידי תרופות. עם פענוח רצפי כל הגנים בחיידקים אלה ניתן לקבוע מהם תפקודי הגנים השונים בחיידק. עם זיהוי האתר בחיידק המאפשר לו להיקשר לחלבונים של תאי גופנו ולפגוע בהם, ניתן לייצר תרופה שתמנע התקשרות כזו. ואולם ראשית יש להשוות את רצף הגן החיידקי שאותו רוצים לתקוף בעזרת תרופה אל הגנום האנושי, כדי לוודא שלאדם אין רצף DNA דומה, שאם לא כן תפגע התרופה באדם עצמו. כדי שהשוואה שכזו תהיה שלמה יש להמתין ליישום תוצאותיו של פרויקט מיפוי הגנום האנושי.

ניתן לאתר קבוצה בה חלק מרצף הגנום זהה ובהתאם לכך לפתח תרופה אחת שתפעל כנגד קבוצת חיידקים שלמה. לתרופה שכזו יהיה שימוש נרחב יותר מאשר לתרופה המכוונת כנגד חיידק אחד בלבד. לעומת זאת, רצפי DNA נבדלים בחיידקים שונים יכולים להוות אתרי מטרה לתרופות בעלות ספציפיות רבה. לתרופות אנטיביוטיות ספציפיות יתרון לטווח ארוך: שימוש בהן מפחית את הסכנה שבהופעת זני חיידקים עמידים.

שני אתגרים עיקריים ניצבים כיום בפני מפתחי תרופות אנטיביוטיות חדישות: ראשית, יש לברר האם התקפה על הגן המסוים בחיידק אכן תגרום למות החיידק. שנית, עדיין אין דרך רגישה, מדויקת ומהירה דיה לזיהוי מין החיידק שחדר לגופנו וגורם לנו מחלה.

תרופות האנטיביוטיקה של הדור הבא תהיינה ״מעוצבות רציונאלית"; ייצרו אותן בתהליכי ההנדסה הביו־ מולקולרית, ותרופות אלו תהיינה יעילות כנגד זנים עמידים של חיידקים שהיום אין כנגדם תרופות מתאימות. 


התרופה והאדם

כיום, מפתחי תרופות חדישות מנסים להבטיח יעילות מרבית של כל תרופה ולמזער את תופעות הלוואי הכרוכות בשימוש בה תוך התחשבות בשונות הגנטית שבין החולים. בחקר התגובה לנטילת תרופה מסוימת, התחשבות בשונות הגנטית שבין החולים תאפשר ״לתפור" לכל חולה את התרופה המתאימה לו ביותר, ולקבוע את המינון המיטבי לגביו. לשם כך מרוכז מאמץ בבניית מאגר נתונים מקיף של כלל השונות הגזעית בין בני־האדם, תוך התמקדות מיוחדת בשוני הנובע מהבדלים בנוקליאוטידי־DNA בודדים (פולימורפיזם של נוקלאוטיד בודד, SNP). במאגר זה מחפשים המדענים צירופי SNPs המופיעים תמיד באנשים שלהם תכונה או מחלה מסוימת.

לדוגמה: שני חלבונים מהווים אתרי־מטרה לתרופה Zileuton הניתנת לחולי אסטמה. הבדלים גנטיים קלים בחולים שונים, המתבטאים בהבדלים קטנים בחלבוני המטרה, משפיעים על יעילות התרופה. במהלך הניסוי הקליני שנערך לבחינת התרופה התברר כי ב־3% מן הנבדקים היא גרמה נזק חמור לכבד. התברר כי באותם הנבדקים שבהם נגרם נזק לכבד יש צירוף נוקליאוטידים אופייני, המתבטא בנוכחות של שני אנזימים הפועלים על התרופה בכבד והופכים אותה לחומר רעיל. גילוי עובדה זו ופיתוח מבדק לאבחון מקדים של חולים בהם מתבטאים גנים אלה, יצמצמו את הקף הפגיעה על ידי התאמה אישית של התרופה לכל חולה. תרופה שפותחה בהתאם לצרופי SNPs מסויימים, יעילותה המרבית תתבטא באותם חולים אשר יאובחנו כבעלי צירוף SNPs זה.

בממוצע נבדלים בני האדם זה מזה באחד מכל 300 עד 1000 נוקליאוטידי־DNA בגנום. לפיכך מעריכים כי בגנום כולו (הכולל 3 מיליארד נוקליאוטידים) קיימים בין 3 ל־10 מיליון אתרי SNPs.

בגנום האדם שוכנים, על פי הערכה, כ־12,000־14,000 גנים האחראים על יצירת חלבונים המופרשים מהתאים*(ייתכן כי עתה, כשהתברר כי מספר הגנים באדם קטן מן ההערכות שהיו מקובלות מספר זה יצטמצם גם הוא במידת מה.). אם לאחוז אחד עד שניים מחלבונים אלה יכולת לתקן פעילות לקויה, הרי שבעיקרון ניתן להפיק בין 120 ל־280 תרופות חלבוניות חדשות; את מרביתן יש עדיין לגלות ולפתח. המחקר הגנטי יביא, אם כן, לקפיצת דרך בפיתוח תרופות.

פיתוח ארבע שלבי

פיתוח תרופה מודרנית נעשה בארבעה שלבים:

  • השלב הראשון: נקבע אתר מסרה בגוף כלפיו ניתן לפתח תרופה.
  • השלב השני: מאות אלפי מולקולות קסנות נבדקות כנגד אתר מסרה נבחר. מזוהות אלו שביכולתן להיקשר לאתר מטרה זה ונבדקת ההשפעה עקב קישור זה.
  • השלב השלישי: הוא השלב הארון ביותר, ובו מושקע עיקר המאמץ. זהו שלב האופטימיזציה. בשלב זה מנסים לשפר ככל האפשר את הזיקה, הסלקטיביות ואת תגובת מערכות הגוף לתרופה. כמו כן פועלים להפחתת כל השפעה רעילה של התרופה.
  • השלב הרביעי: שלב הבדיקות הקדם־קליניות והקליניות. בסופו נקבעת הכמות המומלצת של התרופה לטיפול במחלה.


הימור ממוחשב על תרופות

בשל המספר העצום של חומרים אורגניים הידועים למדע כיום לא ניתן לבדוק כל חומר ולקבוע מה הפוטנציאל לפתח ממנו תרופה. על החוקרים ״להמר" על החומר שלדעתם טמון בו פוטנציאל כזה. בעזרת שיטות מיחשוב צופים התנהגות של חומרים מציאותיים או וירטואליים, וכך ניתן לדחות באורח מהיר ויעיל חומרים שמתבררים כמועמדים חלשים לתרופה עתידית, וזאת עוד לפני שמשקיעים זמן־מחקר וכסף ביצירתם ובבחינתם בפועל. שיטות המיחשוב מתבססות על שני מאגרי מידע: האחד כולל את החומרים הידועים כבעלי תכונות רפואיות, בעוד שבשני נכללים חומרים הידועים כחסרי תכונות רפואיות. שיטות מיחשוב אלו מהירות עד כדי סיווג ראשוני של מאה חומרים שונים בכל שניה. ואולם, סיווג על סמך דמיון לחומרים מוכרים שכבר סווגו עלול להטעות כשמדובר בחומרים חדשים לגמרי. כך, למרות השימוש בשיטות מתקדמות עדיין ימצאו חומרים שינופו רק בשלב מתקדם של המחקר ואחרים שיאבדו במאגר החומרים שאינו מתאים להמשך פיתוח למרות שטמון בהם פוטנציאל חשוב לתרופה עתידית.


רוב תוצרי הגנים של יצור־חי אשר רצף ה-DNA שלו פוענח הם בחזקת תוצרים "היפותטיים", שאין עדיין עדות ישירה לקיומם, ושלא ניתן לקבוע את תפקודם. במקרים כאלה יש חשיבות רבה למחקר המבני: לאחר קביעת רצף ה-DNA של יצורים חיים שונים. משווים את מבנה החלבונים ה״היפותטיים״ - רצפים דומים מרמזים על תפקוד חיוני משותף בכל אותם יצורים חיים. לפיכך, מתמקדים החוקרים בחלבונים אלה בחפשם אחר אתרי מטרה כלפיהם יכוונו התרופות החכמות, העתידיות. דוגמה לכך ניתן לראות בניסיון לאפיין מנגנוני פעולה במוח ולאתר בהם אתרי מטרה מתאימים לפעולת התרופה. תרופות שאתר המטרה שלהן ממוקם במערכת העצבים המרכזית, במוח, חייבות לעבור את המחסום אשר מפריד בין הדם לבין רקמת המוח, אלא אם כן מדובר בחומרים המוחדרים ישירות למוח או בחומרים הנשאפים דרך האף. שיטות מיחשוב מנסות כיום להגדיר את המבנה של תרופה שיכולה לחדור מזרם הדם למוח דרך המחסום.


הרצפטין - תחפה היסטורית

הנדסה ביו-מולקולרית תהפוך ללא ספק לתחום חשוב בעתיד הקרוב. ביו-מולקולות אחדות שעברו תהליך של הנדסה גנטית נכנסו לשלב של ניסויים קליניים, וחלקן נמצאות כבר בשימוש. מהן נזכיר את ההרצפטין (Herceptin), תרופה המשמשת לטיפול בסרטךהשד. זוהי התרופה הראשונה שעוצבה בגישה של הנדסת ביו-מולקולות ואשר אושרה לשימוש, בשנת 1988, על־ידי המשרד האמריקאי למזון ותרופות, ה-FDA. לאחרונה היא אף הוכנסה לסל הבריאות בארץ, אף שהיא ניתנת רק לאחר מיצוי הטיפול הכימותרפי המקובל.


הטיפול הכימותרפי בסרטן החל בשנת 1940, בעקבות ההבנה שתרופות שיגרמו לשינוי ב-DNA של תאים מתחלקים תהיינה יעילות כנגד תאים סרטניים, תאים שקצב חלוקתם גבוה בהרבה מזה של תאי הגוף הבריאים. ב־20 השנים האחרונות התרחשה מהפכה בטיפול הכימותרפי הניתן לחולי סרטן: זוהו אתרי פעולה בתאים סרטניים, שכלפיהם ניתן לכוון תרופות. התפתחות הביולוגיה המולקולרית אפשרה זיהוי של גנים המעורבים בתהליך הסרטני ופענוח המנגנונים הגורמים לתא תקין להפוך לתא סרטני. אונקוגנים הם גנים שאחראים על גדילה מבוקרת של תאי הגוף: בעקבות פגם בהם הופכת הגדילה בלתי מבוקרת, סרטנית. עם גילוי האונקוגנים התברר כי למידע האצור בגנים יכול להיות ערך רפואי־טיפולי, להכוונת תרופות לאתרי מטרה ספציפיים בתא.


פיתוח ההרצפטין התבסס על חקר האונקוגנים. בשנת 1985 התגלה גן שזכה בכינוי 2-HER ב־1987 פוענח הקשר שבין ביטוי־יתר של גן זה, ועודף התוצר שלו, לבין סרטךהשד. חברת Genentech האמריקאית פיתחה תרופה הפועלת באופן סלקטיבי על תאי גידול בהם מופיע חלבון הנוצר על־ידי מופע (אלל) פגום של הגן 2-HER.

כפי שפיתוח התרופה הרצפטין התבסס על גילוי מעורבותם של אונקוגנים בתהליך הסרטני, כך פיתוח התרופה טמוקסיפן (Tamoxifen) התבסס על גילוי ההשפעה שיש להורמון המין הנקבי אסטרוגן על הגידול הסרטני. אבחון מדויק של סוג הסרטן על־פי סמנים גנטיים מהווה כיום תנאי חשוב להתאמת סוג הטיפול היעיל ביותר לכל חולה באופן אישי; כך נעשה הדבר היום באבחון סרטן־השד. לפני מתן הטיפול הכימי מוציאים באמצעות ביופסיה דגימה של הרקמה הנגועה ובה בודקים את כמות קולטני האסטרוגן ואת מצבו של הגן 2-HER. כאמור, בחולים שאין בהם רמה גבוהה של קולטנים לאסטרוגן ולא פעילות לקויה של הגן 2-HER הטיפול בשתי התרופות הללו לא יעיל. מהווה גורם עיקרי ביכולתם של תאים סרטניים להפוך לעמידים כנגד טיפול כימותרפי: חסרונו המוחלט או החלקי של התוצר החלבוני של גן זה הופך תאים סרטניים לעמידים. עתה מנסים החוקרים להחדיר באופן מלאכותי את החלבון שהוא תוצר הגן לתאי גידול שבהם הוא חסר, או להכין תרכיב חיסון המכוון כנגד התאים החסרים פעילות של חלבון זה.

ואולם, לא הכל נטול בעיות: אחת הבעיות הניצבות בפני הכימותרפיה היא חוסר יציבות גנטית של תאי הסרטן - חוסר יציבות זה פירושו שהגידול יכול לפתח עמידות בפני התרופות. בעיה זו מקשה גם על הערכת יעילותן של התרופות הכימותרפיות ותרומתן להישרדות החולים־המטופלים. 


מיכל קאופמן היא תלמידת מחקר במחלקה לאנטומיה באוניברסיטת תל אביב בשיתוף מכון וייצמן למדע.

פורסם ב"גליליאו" 44, מרץ-אפריל 2001


יום שלישי, 13 במרץ 2001

רפואה עם שיניים - רוברס ג'. ג׳נקו, פרנק א. סקנאפייקו, הרולד צ'. סלאבקין


רפואת השיניים מעבירה בהדרגה את הדגש מקידוחים וסתימות לאנטיביוטיקה וטכנולוגיה.  העתיד מחייך למטופלים.  


בימי הביניים היה הביקור אצל רופא השיניים מופע ראווה ציבורי, כש׳׳מרפאת״ השיניים ממוקמת על במה מאולתרת בשוק המקומי. אחרי מופע החימום של הלהטוטן, היה עוקר שיניים נודד מפתה לבמה כמה מסכנים ומבטיח לעקור את שיניהם בלי להכאיב להם. תזמורת כלי הנשיפה הטביעה את זעקותיהם של המתנדבים האומללים; חלקם פיתחו מאוחר יותר סיבוכים קטלניים. מי שלא רצה בעקירת שיניים פומבית יכול היה לבוא, דואב, לגלב המקומי, שלעתים קרובות עקר שיניים בנוסף לקיצוץ ולגילוח. אין פלא, אפוא, שעוקרי השיניים כונו "שרלטנים״ ו״רופאי אליל". אפילו אבי רפואת השיניים המודרנית - הצרפתי בן המאה השמונה־עשרה פייר פושאר (Fauchard) - החזיק בכמה אמונות שכיום נראות מגוחכות. כמו רבים מבני זמנו, פושאר הציע להקל על כאבי שיניים באמצעות שטיפת הפה ב... שתן. נדמה כי גם מי שחולם לעתים לחזור במכונת זמן לעבר הרחוק, הרומנטי, על קטע זה היה מוותר בקלות.

המקור: Wikimedia commons

על רקע זה, לא נגזים אם נאמר שהשיפורים שחלו ברפואת השיניים במהלך המאה ה-20 היו מהפכניים: חומר ההרדמה המקומי לידוקאין מאלחש ביעילות את הכאב, ורופאי שיניים ממליצים היום לשטוף את הפה בפלואוריד ולא בשתן. שתי הצרות הדנטליות הנפוצות ביותר - חורים בשיניים ומחלות חניכיים - ניתנות לטיפול מוצלח ולעתים קרובות גם למניעה. אך עד היום הייתה עבודתו של רופא השיניים מכאנית בעיקרה - ניקוי, קידוח, עקירה, סתימה והחלפה של שיניים.

אלא שלאחר מאות שנים של התקדמות הדרגתית ואיטית, רפואת השיניים מצויה כיום על סיפו של שינוי אדיר. המקצוע מתרחק מסדר היום הקבלני של בניית גשרים וכתרים ומילוי חורים, ומתקדם לתחומן של הביולוגיה המולקולרית והביוטכנולוגיה. ההתקדמות בהנדסת הרקמות פותחת אפשרויות שפעם נתפשו כדמיוניות לחלוטין: במקום להתאים תותבות מלאכותיות, חולים יוכלו יום אחד לגדל אמייל, עצם, חניכיים ואפילו שיניים שלמות שיחליפו את הפגומות.

בה בעת מתפתחים אמצעי מניעה חדשניים שיאפשרו לאנשים לשמור על שיניהם במקום לאבדן. מיקרוביולוגים של הפה מפתחים הכרות טובה יותר של החיידקים שחיים בפה ותוקפים אותו. כך נולדו סוגים חדשים של אנטיביוטיקה, ועולה אף תקווה שיפותחו חיסונים נגד עששת ומחלות חניכיים. חוקרים נדהמו גם לגלות, שמצב השיניים והחניכיים קשור באופן הדוק לבריאותו של הגוף כולו. ממחקרים שנערכו לאחרונה התברר כי מחלות חניכיים עלולות לתרום למחלות לב, למקרי שבץ, לסוכרת, ללידה מוקדמת ולדלקת ריאות.

במחוזותיה החדשים של רפואת השיניים יגדל מרחב המחיה של הרופאים. רפואת השיניים הייתה פעם מבודדת משאר הרפואה - "הבת החורגת של שירותי הבריאות", כדברי אחד העוסקים בה; אך כיום היא זוכה לכבוד רב יותר. בעשורים הקרובים ייעשה הביקור במרפאת השיניים דומה יותר לביקור אצל רופא המשפחה: רופאי שיניים לא רק ינקו שיניים ויבצעו צילומי רנטגן! הם גם יחפשו מחלות לב וינסו לעזור לאנשים להפסיק לעשן. בריאות הפה תיתפש כמשקפת את בריאותו הכללית של האדם.

המקור: Wikimedia commons

היסטוריה בעל־פה
איש בן שבעים וחמש ובתו בת הארבעים מבקרים יחדיו אצל רופא השיניים. פיותיהם מספרים את סיפורה של רפואת השיניים במאה העשרים. האב סבל כל חייו מחורי עששת, מטיפולי שורש מכאיבים, מעקירות שיניים וממחלות חניכיים. כמו רבים מבני גילו, פיו מלא בפרותזות קוסמטיות - תותבות, גשרים ושתלים - ושארית הפליטה של שיניו הטבעיות היא מכרה זהב של כתרים. בתו, לעומת זאת, שומרת עדיין על כל שיניה, למרות שפיה ושם הן מנוקדות בסתימות כסופות. כמו אביה, גם היא סובלת ממחלת חניכיים, אך המקרה שלה אובחן וטופל מוקדם מספיק, ולפיכך לא סביר שתאבד את שיניה.

מהם חורים ומחלות חניכיים, וכיצד הוכנעו בשלושים וחמש השנים שמפרידות בין האב לבתו? עששת - והכאב העצום שהיא גורמת בהגיעה לעצב שבמוך השן - היא חולי עתיק. במשך מאות שנים ייחסו אותה בני־האדם לתולעים, למרה ולרוחות רעות, והתפללו לאפולוניה - הקדושה הפטרונית של הסובלים מכאבי שיניים. אך בראשית המאה העשרים החלו רופאי השיניים לחשוד שלא כוחות על־טבעיים גורמים לחורים, אלא חיידקים שמכסים את השיניים והחניכיים בשכבה דביקה הקרויה רובד שן (פלאק).

חיידקים אלה חיים ממשקעי הסוכר שנותרים סביב השן לאחר אכילת ממתקים או מאכלים עשירים בפחמימות כמו לחם ופסטה. הם מפיקים מן הסוכר אנרגיה בתהליך של תסיסה, שתוצר הלוואי שלו הוא חומצת חלב. חומצת החלב היא אכן חומצה והיא ממיסה את האמייל הקשה והלבן, ויוצרת חורים בשן. מחלת החניכיים, שהיא החולי הנפוץ האחר, היא דלקת עקשנית. גם לה גורמים החיידקים שברובד השן, אשר אם לא מסירים אותו בצחצוח ובחוט דנטלי מתקשה לחומר צהבהב המכונה אבן שן (טךטר). בשלביה הראשונים של המחלה, החיידקים שברובד השן גורמים לאודם ולנפיחות בחניכיים, וגורמים להם לדמם בקלות; בשלב מאוחר יותר, נוצרים כיסים במרווחים שבין החניכיים לשיניים, ואלה מאפשרים לחיידקים לחדור אל האזור שמתחת לקו החניכיים. שם גורמים החיידקים לנזק נוסף, והכיסים מעמיקים. לבסוף, מחלת החניכיים מכרסמת בעצם הלסת עד שאחיזתן של השיניים מתרופפת והן נופלות.

קרבות שן בשן
חיידקי הפה משחררים רעלנים שפוגעים ברקמות החניכיים, אך הנזק שהם גורמים ישירות הוא פעוט לעומת ההרס שהם גורמים לגוף להביא על עצמו. כשהפה נפגע, מתעוררת תגובה חיסונית, והגוף שולח תאים מתמחים של מערכת החיסון, כמו נויטרופילים ומאקרופאגים, כדי להרוג את החיידקים. תאים אלה מייצרים אנזימים מקבוצת הפרוטאזות, לאמור - חלבונים שמעכלים את חלבוני החיידק ולבסוף את החיידק עצמו. אך לעתים התהליך מלווה בתופעה מסוכנת: קולגנז - אנזים הנמנה על קבוצת הפרוטאזות - מפרק גם חלבון מבני חיוני המכונה קולגן, חלבון מבני שהוא רכיב מרכזי בעצמות, בסחוסים ובגידים. לפיכך, כאשר הזיהום בפה מתמשך, גופו של הקורבן מתחיל להרוס את רקמות הפה. מחלת החניכיים יכולה להיות חמורה יותר או פחות, בהתאם לחולה; אנשים בעלי נטייה גנטית בעייתית חשופים במיוחד לסכנותיה של מחלת החניכיים.

כיצד שמרה הבת בסיפורנו על שיניה? חלקית באמצעות צחצוח קפדני ושימוש יומי בחוט דנטלי; עד שבגרה, כבר הפנימה כראוי את חשיבות הטיפול הביתי במניעת מחלות שיניים. בנוסף, היא נהנתה, בניגוד לאביה, מאחת היוזמות המוצלחות ביותר של המאה האחרונה בנושא בריאות הציבור: הוספת פלואוריד למי השתיה. פרדריק מק׳קיי (McKay) - רופא שיניים בקולורדו ספרינגס, קולורדו, הבחין בתחילת המאה ה־20 ששיני המטופלים בכמה עיירות סמוכות היו מוכתמות ומנוקדות. הוא שיער שהמים עשויים להיות האחראים לכך. חוקרים אחרים גילו שהסיבה לשינוי הצבע היא שיעורי פלואוריד גבוהים, והבחינו שלרבים מאותם מטופלים היו חורים מעטים יחסית. פלואוריד, מלח מינרלי של היסוד פלואור, הוא רכיב מרכזי באמייל.

האור בקצה הפלואור
ה. טרנדלי דין (Trendley Dean) - רופא שיניים בשירות הציבורי בוושינגטון, בירת ארה״ב - הראה ב־1942 שבכמויות זעירות (חלק אחד למיליון) של פלואוריד מחזקות את האמייל כנגד חומצות החיידקים מבלי לגרום להכתמה המכוערת שמאפיינת שיעורי פלואוריד גבוהים יותר. כיום מוסיפים פלואוריד למי השתיה, למשחות שיניים ולמי פה, וכתוצאה מכך הדור שנולד בשנות החמישים והששים - כמו הבת בסיפורנו - יהיה כנראה הדור הראשון שישמור על שיניו עד לזקנה.

מספר החורים אמנם הולך ופוחת, אך לפי נתוני האיגוד הדנטלי האמריקני, מחלות חניכיים עדיין פוגעות בשלושה מכל ארבעה אמריקנים מעל לגיל שלושים וחמש. גם בשאר העולם מדובר בחולי נפוץ. אך תמונה זו הולכת ומשתנה. לאשה שבסיפורנו יש ילד בן עשר. העתיד הצפוי לו מחייך יותר - צפוי שהוא ישמור על בריאות שיניים טובה לאורך כל חייו כמעט.

הפה אולי חש נקי אחרי הצחצוח, אבל למעשה הוא עדיין רוחש פעילות. המרווח שבין השן לחניכיים - חם, בטוח ומלא בכל־טוב - הוא בית גידול אידיאלי ליצורים חיים מיקרוסקופיים. עולם החי המיקרוסקופי של הפה הוא כה מגוון, עד שכמה חוקרים השוו את הפה ליער טרופי. אך עד לאחרונה המערכת האקולוגית של הפה כמעט לא מופתה. כדי לזהות חיידקי פה היה צריך לגדלם בתרבית, אלא שהיצורים הזעירים החיים בפה מפונקים הם, ולא תמיד מוכנים להתרבות מחוץ לסביבתם הטבעית.

חיוך מלא חיידקים
בשנים האחרונות פיתחו המיקרוביולוגים שיטות זיהוי חדשניות, המבוססות על DNA. כמו ההרפתקנים וחוקרי הטבע של פעם, מגלים כיום מינים חדשים על כל צעד ושעל. במחקר שפורסם בסוף השנה שעברה, צוות בראשותו של המיקרוביולוג דייויד א. רלמן (Reiman) מאוניברסיטת סטנפורד, קליפורניה, בחן רובד שן שגורד מפיו של אדם. הצוות גילה לא פחות משלושים ושבעה מיקרואורגניזמים בלתי מוכרים! בסך הכל נספרו בפה של אדם למעלה מ־500 מינים של יצורים זעירים, וההנחה היא שהמספר בפועל גדול אף יותר.

רוב חיידקי הפה הם סתם אוכלי חינם בלתי מזיקים. חיידקים אחרים אפילו מועילים. אך יש גם קבוצה שלישית ומפחידה של חיידקים, שעלולים לגרום לנזק רציני. כתריסר יצורים מזיקים, שביניהם Porphyromonas gingivalis ו-Bacteroides forsythus אחראים למחלות חניכיים; Streptococcus mutans הוא הגורם העיקרי לעששת. אין זה פשוט להפריד את החיידקים ה״רעים״ מן התמימים, ולפיכך רופאי שיניים פשוט מנקים את שיני המטופלים, ולעתים, כדי לטפל בזיהומים חמורים, רושמים להם אנטיביוטיקה בעלת השפעה כללית. בעתיד, עם עליית זמינותן של בדיקות DNA, יוכלו הרופאים לזהות במדוייק את היצורים הזעירים שגורמים לזיהומי פה ולהילחם בהם בעזרת תרופות אנטיביוטיות ספציפיות (וראו: ״תרופות ממש מטריפות״ בגיליון זה). בינתיים פותחו כבר בדיקות לזיהוי גורמי מחלות (פתוגנים) מוכרים ב-DNA המופק מן הרוק של מטופלים. בשנים הבאות תהפוכנה בדיקות אלו לזולות ומקיפות בהרבה.

בנוסף לבחירה מדויקת יותר של אנטיביוטיקה, רופאי שיניים מתחילים להשתמש בתרופות אנטיביוטיות באופן מקומי, במנות שיכולות להיות חזקות במיוחד משום שאינן נספגות בגוף כולו. כך למשל נמצא היום בשימוש ג׳ל מכיל אנטיביוטיקה שמחדירים אותו ישירות לכיסים שבין השיניים לחניכיים. לאחר שממקמים אותו שם, הוא מתקשה ומשחרר את האנטיביוטיקה בהדרגה, במשך כשבוע. יש כיום גם טבליה מתמוססת שעם הכנסתה לכיסי החניכיים ומשחררת שם בהדרגה חומר קוטל חיידקים, כלורהקסידין גלוקונט, המחסל מגוון רחב של חיידקים.

גישה נוספת ללוחמה בחיידקי הפה מנסה לחקות את כוחות ההגנה הטבעיים של הרוק. הרוק מכיל חלבונים בעלי השפעה נוגדת־חיידקים, חומרי ריר, מוצינים, שגורמים לחיידקים להתגבש יחדיו ולהיבלע, וחומרים אנטי־פטרייתיים, שקוטלים שמרים ופטריות. חוקרים מנסים ליצור תחליף רוק סינטטי שיכלול אנלוגים של חלבונים מועילים כאלה ואחרים.

פה ללא פגע
המיקרוביולוגים של הפה מקווים גם שבאחד הימים, ניתן יהיה לחסן מטופלים כנגד חורים ומחלות חניכיים. החיסון האידיאלי יקטין את מספרם של חיידקי הפה הגורמים למחלות או יחסל אותם כליל. בה־בעת הוא יאפשר לחיידקים המועילים להמשיך ולהתקיים בפה. חיסון כזה יעורר תגובת משוב חיובית, משום שחיידקי הפה המועילים כנראה גם מונעים מאחיהם המזיקים להתבסס בפה.

האימונולוגים ג׳וליאן מא (Ma) ותומאס להנר (Lehner) מבית החולים גאי שבלונדון, זכו בכותרות ב־1998 בעקבות דיווח על פיתוחה של שיטה חיסונית ללוחמה בחורים. אותה מטרה. חיסונים גורמים לגוף להפיק נוגדנים שנלחמים בחיידקים ספציפיים; מא ולהנר יצרו נוגדן כנגד חיידק העששת S. mutans, שניתן להחדירו לפה. הנוגדן שלהם, שמופק מצמחים שהונדסו במיוחד למטרה זו, הרחיק את S. mutans למשך יותר מארבעה חודשים (זה מה שמכונה ״חיסון סביל״ - הוספה מבחוץ של נוגדן מוכן)/

חיסון כנגד מחלת החניכיים מצוי אף הוא בשלבי ייצור. המיקרוביולוגים אשו שרמה (Sharma) מאוניברסיטת ניו־יורק בבאפלו ו־וינסנט א. פיסקטי (Fischetti) מאוניברסיטת רוקפלר בניריורק, בשיתוף פעולה עם מיקרוביולוגים במעבדות המחקר SIGA בקורוואליס, אורגון, הינדסו גנטית חיידק פה בלתי מזיק שמעורר את מערכת החיסון כנגד P. gingivalis.

אדם מגדל לא מערכת אחת של שיניים אלא שתיים. השאלה שביולוגים רבים שואלים היא מה מונע מן השיניים לצמוח שוב? מדוע לא ניתן להחליף שיניים נגועות בעששת, בשיניים שנוצרו מחדש בתוך פיו של החולה עצמו? חוקרים במרכז מדעי הבריאות באוניברסיטת טקסס גידלו שיני עכברים בצלוחיות מעבדה, וייתכן שיום אחד ניתן יהיה לעשות דבר דומה עם שיניים אנושיות. אך כיום, העניין הדחוף ביותר הוא למצוא דרך לתקן אובדן עצם בלסתות שנפגעו ממחלת חניכיים מתקדמת. השיניים מעוגנות בתוך עצם הלסת, והריסתה ההדרגתית על ידי חיידקי הפה היא שגורמת לשיניים לנשור.

גורמי גדילה עצמיים
תקווה מציאותית לגידול מחודש של עצם הופיעה לראשונה בשנות ה־60 של המאה העשרים. צוות בראשותו של המנתח האורתופד מרשל יוריסט (Urist) מלוס־אנג׳לס, החדיר ב־1966 עצם מפוררת לתוך רקמת שריר, וגילה שהחלה לגדול עצם חדשה. יוריסט ועמיתיו הסיקו שחומרים מסויימים בתוך פירורי העצם הורו לתאים שסביבם לייצר עצם. חומרים אלה בודדו לבסוף וכונו חלבונים מחוללי עצם (BMPs). מדובר למעשה בסוג של גורמי גדילה - חלבונים שמעוררים את התחדשותן של רקמות קיימות. זוהו אף גורמי גדילה נוספים, למשל כאלה שמקורם בטסיות דם, ושמשמשים כבר לריפוים של כיבים הפוגעים ברגליהם של חולי סוכרת. ייתכן כי בשנים הקרובות חומרים מחוללי עצם וגורמי גדילה אחרים ישווקו במטרה לגדל מחדש את עצם הלסת.

אלא שגורמי הגדילה אינם נשארים זמן רב באזורים דלי עצם בלסת של החולה, ולפיכך חוקרים עורכים ניסויים גם בטיפולים גנטיים. המטרה היא לשלב את הגן של גורם הגדילה ישירות בכרומוזומים של תאי עצם או חניכיים, באופן שאותם תאים ייצרו בעצמם את גורם הגדילה הדרוש. כך, למשל, רופא השיניים והביוכימאי ויליאם ג׳יאנובילה (Giannobile) ממישיגן שילב את הגן האחראי לגורם גדילה של אפידרמיס אנושי בנגיף מנוטרל והזריק אותו לתוך פצעי חניכיים בחזירים. הנגיף עשה את דרכו ל-DNA של תאי החניכיים כשהוא נושא עימו את הגן של גורם הגדילה. כתוצאה מכך ייצרו החזירים את גורם הגדילה במשך ארבעה ימים.

גורמי גדילה הם רק אסטרטגיה אחת להחלפה של עצם ורקמות חיבור שנהרסו. שיטה נוספת היא לגדל את התאים הרצויים במעבדה, לזרוע אותם על פיגומים ביולוגיים שמתכלים באופן טבעי, ולהשתיל את המבנה החדש בתוך הפה. הקושי טמון בכך שתאי עצם, כמו רוב התאים בגופנו שכבר עברו התמחות, אינם מתחלקים. לפיכך, כדי לייצר עצם החוקרים צריכים לזהות תא־אב מתאים ולגרום לו לייצר תאי עצם. תאי גזע שנלקחים מעוברים וממח עצם הם מועמדים טובים לתאים מקדימים. תאים אלה נחקרים כעת, וחלק מן החוקרים אף מנסים להפוך תאי עור שטרם עברו התמיינות סופית לרקמת חניכיים.

המטרה הסופית היא לגדל עצמות, סחוס, אמייל, שינן (dentin - החומר דמוי העצם שממנו עשוי רובו של חומר השן), מלט שן (cementum - רקמה גרמית רכה יחסית שמקיפה את שורש השן), רצועות חניכיים ואפילו בלוטות רוק מלאכותיות - או בצלחות מעבדה או בפיו של המטופל. אך בינתיים, ייצור מחודש של רקמות הוא תחום מחקר ביולוגי יותר מאשר פתרון אמיתי לחולים. כיום, הטיפול המתוחכם ביותר לאובדן עצם בלסת הוא השתלה של עצם עם התחדשות מונחית של רקמות. רופא השיניים מנקה את האזור הפגוע וממלא את החורים בעצם הלסת בעצם מפוררת, או בתחליף סינתטי. רופאי השיניים מקימים מחסום מקרום מלאכותי, שמונע מרקמת החניכיים הגדלה במהירות לנדוד במורד החור ולסכל את התהליך האיטי בהרבה של גדילת השן. שיטה זו יכולה להיות יעילה כשאובדן העצם נגרם לאורך מכתשים עמוקים וצרים; היא אינה עובדת כאשר אובדן העצם הוא כללי.

עד שישוכללו השיטות לחידוש עצם, הפתרון הטוב ביותר הוא להאט או לעצור כליל את הרס הרקמות. מחקר שערכו לורן מ. גולוב (Golub) ועמיתיו מאוניברסיטת ניו־יורק סטייט הוביל לפיתוחה של תרופה הקרויה פריוסטאט (Periostat). מדובר בגלולה שמכילה דוקסיציקלין, אנטיביוטיקה לשימוש מקומי. גולוב גילה שדוקסיציקלין לא רק הורג חיידקים בפה אלא גם מעכב את ייצור הקולגנז. זוהי תכונה חשובה, משום שכזכור, במחלת חניכיים מתקדמת, תאי המערכת החיסונית של החולה עצמו משחררים את האנזים קולגנז אשר הורס רקמות אף יותר מאשר חיידקים פולשים. פריוסטאט, שאושרה לשימוש בשנת 1998 על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקני, מספקת דוקסיציקלין במנות נמוכות מאד ולאורך זמן, באופן שמקטין בהצלחה את פירוק הקולגן בעצמות ובחניכיים, מבלי לחשוף את החולים לכמויות מופרזות של אנטיביוטיקה.

במאי האחרון פרסם "הרופא הראשי" (Surgeon General) האמריקני - דייויד סאצ׳ר (Satcher) - תוצאות מחקר לפיהן מתברר שהפה "יכול לשמש כמערכת להתראה מוקדמת" (בדומה לקנריות במכרות פחם) ולאותת על בעיות רפואיות כלליות יותר. ואכן, במחקרים שנערכו לאחרונה מתבסס הקשר בין בריאות הפה לבריאות הגוף כולו.

ראשית, חוקרים גילו שמחלות ומצבים גופניים רבים עלולים להחמיר את מחלת החניכיים. לחולי איידס, למשל, יש מספר נמוך של תאי דם לבנים מסויימים, דבר הפוגע ביכולתם להילחם בחיידקי הפה. עישון סיגריות, מצבי עקה וסוכרת גם הם חושפים את החולים לסיכון גבוה יותר של מחלת חניכיים - אולי משום שהם פוגעים במידה מסויימת במערכת החיסונית, ומגבירים את הסיכון לדלקת כרונית. בריחת סידן (אוסטאופורוזיס) מסבכת גם היא את מחלת החניכיים, משום שהיא מדללת את העצם וחושפת את הלסת עוד יותר להרס של חיידקים.

אחד בפה ואחד בלב
אך מה שמפתיע יותר הוא הגילוי לפיו הקשר פה־גוף עובד גם בכיוון ההפוך: מחלות חניכיים עלולות לגרום להידרדרות בבריאותו הכללית של אדם. הסיבות לכך עדיין אינן ברורות לחלוטין, אך חוקרים רבים סבורים שכאשר החניכיים מדממים - למשל בעקבות ניקוי שיניים מקצועי או צחצוח נמרץ - חיידקים בפה עלולים לחדור לזרם הדם ולעורר בעיות בריאותיות במקומות אחרים בגוף. כך, לדוגמה, דלקת פנים הלב הנדירה (אנדוקרדיטיס) פוגעת לעתים באנשים זמן קצר לאחר שעברו טיפול שיניים; כתוצאה מכך, רופאי שיניים נותנים באופן שגרתי מנות מונעות של אנטיביוטיקה לחולים עם סוגים מסויימים של בעיות לב.

צוות בראשותו של הפנימאי קימו ג׳. מטילה (Mattila) מהלסינקי, פינלנד, חקר ב־1989 מאה נבדקים שסבלו מהתקפי לב, ומספר דומה של אנשים ללא היסטוריה של מחלת לב. הצוות מצא שבריאות השן של חולי הלב היתה גרועה באופן משמעותי מזו של הנבדקים בקבוצת הביקורת. הקשר נותר תקף גם לאחר ביצוע התאמות לגורמים כמו גיל, מעמד חברתי, הרגלי עישון ובעיות בריאות נוספות.

מחקרו של מאטילה עורר עניין רב, וביותר מחמישה־עשר מחקרים אפידמיולוגיים שנערכו מאז נתקבל אישור לקשר הקיים בין מחלות חניכיים למחלות לב (אמנם, במחקר שפורסם לאחרונה בבטאונה של ההסתדרות הרפואית האמריקנית לא נמצא קשר כזה).

אפידמיולוגים מצאו גם קשר בין מחלות חניכיים וארועי שבץ. כך, לדוגמה, האפידמיולוג טייג׳יאן וו (Wu) ועמיתיו מאוניברסיטת ניו־יורק בחנו ב־1999 נתונים רפואיים שנאספו במשך עשרים ואחת שנים ביותר מ־9,000 איש. לאחר שבוצעו התאמות לרבים מן הגורמים שלקח גם מטילה בחשבון, הגיע צוותו של וו למסקנה שלאנשים שלקו במחלת חניכיים היו סיכויים גדולים פי 2.2 ללקות בשבץ.

גם ארועי שבץ וגם מחלות לב מסויימות נגרמים כתוצאה מטרשת עורקים, מצב שבו מופיעים משקעים קשים מופיעים בתוך העורקים, וחוסמים לבסוף את זרימת הדם אל הלב או אל המוח. מחקרים כמו אלה של מטילה ו-וו אינם מוכיחים שדלקות חניכיים גורמות להתקפי לב או לשבץ; הם רק מראים מתאם סטטיסטי בין השניים. ואולם יש מחקרים שבהם נמצא גם רמז לסיבתיות. כך, למשל, התברר כי בכלי דם של עכברים שהודבקו ב-P. gingivalis נוצרו משקעים לעתים תכופות יותר מאשר בעכברים שלא הודבקו. עדות חזקה אף יותר הוצגה על ידי ג׳וזף ג׳. זאמבון (Zambon). הוא מצא שבין 30 ל־50 אחוז מן המשקעים שהוסרו מעורקיהם של חולי לב הכילו DNA שמקורו בחיידקי P. gingivalis ופתוגנים אחרים של הפה.

בריאות פה לקויה עלולה להשפיע גם על מצבים אחרים. כך למשל, החיידקים שגורמים לדלקת ריאות מופיעים לעתים במספרים גבוהים על שיניהם של חולים בבתי אבות וביחידות לטיפול נמרץ בבתי חולים. אם חיידקים אלה אינם מוסרים, הם עלולים להישאף אל הריאות ושם לגרום לדלקות בדרכי הנשימה - בעיקר אצל אנשים בעלי מערכת חיסונית חלשה.

הפריודונטית שרה ג. גרוסי (Grossi) גילתה כי כאשר מטפלים במחלת החניכיים של חולי סוכרת ניתן לשלוט ביתר קלות ברמות הגלוקוז בדמם. הפריודונט סטיבן אופנבאכר (Offenbacher) ועמיתיו הראו שלנשים הרות עם מחלות חניכיים סיכון גבוה יותר ללידה מוקדמת מאשר לנשים בעלות חניכיים בריאים. כיום נערכים מחקרים נוספים בניסיון לבחון את הקשר הזה, כמו גם את הקשר בין מחלות חניכיים למחלות כרוניות. אך כבר היום יש ראיות המצביעות על כך שבעתיד, טיפול במחלות חניכים ומניעתן עשוי להיות שלב חשוב בשמירה על הבריאות הכללית.

הפה - פתח לעתיד
במהלך השנים זכתה דמותם של רופאי השיניים לפנים רבות. הם שיחקו תפקיד ייחודי בחברה - של מרפאים ושל סרסורי כאב, של אמנים ושל טכנאים; כיום תפקידם משתנה והולך. ההבנה ההדרגתית של הגורמים למחלות חניכיים הרחיבה את תחומי פעילותו של רופא השיניים. כך, לדוגמה, מאחר שעישון אחראי ל־50 אחוז מן הסיכון למחלות חניכיים בארה״ב, רופאי שיניים עשויים להיות בעלי המקצוע המתאימים לשכנע מטופלים להירשם לתוכניות להפסקת עישון. יתכן גם שבעתיד רופאי שיניים ישתתפו בפיקוח על סוכרת, יסרקו חולים למחלות לב וישגיחו על רמות הסידן שלהם.

רופאי שיניים, ולא רופאים רגילים, עשויים להיות אלה שיתריעו מראש על מגוון רחב של תחלואים. אירווין ד. מנדל (Mandel) - פרופסור בדימוס מאוניברסיטת קולומביה שבניו-יורק - הראה שניתן למצוא ברוק רמזים לבריאות הגוף כולו, ולא רק לבריאות הפה. מחלות מערכתיות רבות מגבירות רמות של חלבונים או של תוצרים שונים בגוף, ותכופות ניתן למדוד את הסמנים הללו ברוק. בעתיד, בדיקת רוק פשוטה אצל רופא השיניים תאפשר לאבחן מחלת אלצהיימר, גידולים, דלקת כבד או את החיידק שמעורב בכיב קיבה.

בינתיים, כליו של רופא השיניים ממשיכים להשתפר. בחלק מן המרפאות קיימים כבר מכשירי רנטגן דיגיטליים שחושפים את המטופלים ל־10 אחוזים בלבד מכמות הקרינה שפלטו המכשירים הישנים. מקדחות לייזר יוכלו יום אחד להפוך את הכלי המאיים ביותר של רפואת השיניים לזיכרון מעורפל בלבד של כאב. מצלמות וידאו הכוללות סיבים אופטיים הופכות בהדרגה לנפוצות יותר: רופא השיניים מחדיר אותן לפיו של המטופל, ורואה תמונות מוגדלות של השיניים והחניכיים על צג המחשב. יותר ויותר צילומי רנטגן יישמרו על קבצי מחשב במקום על סרטי צילום; אחר כך, באמצעות האינטרנט, הם יהיו נגישים לחולים ולרופאים בכל זמן ובכל מקום שבו יידרשו לבצע טיפולי חירום (וראו: דוק בדוק ברשת, בגיליון זה).

בעוד שלושים שנה, כשהילד בן העשר בדוגמה שלנו יהיה בגילה של אמו, כאבי שיניים ואיבוד שיניים יהיו נחלת העבר - לפחות באותו חלק של העולם שבו אנשים יוכלו לשלם עבור טיפול שיניים מודרני. יום אחד, לאחר שיגדל, ייזכר הילד בחלחלה בסיפורים שסיפר לו סבו על הביקורים אצל רופא השיניים. הם ייראו לו איומים וזרים לא פחות מכפי שנראים לנו כיום הסיפורים על עקירת שיניים בכיכר העיר או במספרה.

תרגום: יניב פרקש

רוברט ג׳. ג׳נקו (Genco) הוא רופא שיניים ואימונולוג באוניברסיטת ניו-יורק סטייט בבאפלו ומנהל המרכז למחקר בבריאות הפה.
פונק א. סקנאפייקו (Scannapieco) הוא רופא שיניים ומיקרוביולוג באוניברסיטת ניו־יורק סטייט בבאפלו. הרולד צ׳. סלאבקין, רופא שיניים וביולוג התפתחותי, ניהל עד לאחרונה את המכון הלאומי למחקר דנטלי במכוני הבריאות הלאומיים האמריקאים. כיום הוא משמש כדיקן בית הספר לרפואת שיניים באוניברסיטת דרום קליפורניה בלוס־אנג׳לס.


פורסם ב"גליליאו", 44, מרץ-אפריל 2001