יום רביעי, 14 במאי 2008

נגיף ההרפס הרדום - דינה וולודרסקי


אנשים רבים "זוכים" לחוות מפעם לפעם פצעים מכאיבים המופיעים על שפתותיהם, פצעים המאפיינים הדבקה בנגיף ההרפס (Herpes Simplex Virus 1, HSV1). גם כשהפצעים הללו נעלמים, הנגיף עצמו אינו נעלם מהגוף. במשך רוב הזמן, הנגיף מצוי בגופנו בלא תסמינים כלשהם, כלומר, במצב "נשאות". מעל תשעים אחוז מהאוכלוסייה נושאים את הנגיף,
ובדיקה פשוטה יכולה לאבחן את קיומו של הנגיף בגוף על פי הימצאות נוגדנים בדם. כאשר הנגיף מתפרץ, הדבר מתבטא, בדרך-כלל, בשלפוחיות המכונות לעתים "פצעי קור" באזור השפה התחתונה או בחלקים אחרים של הפנים.


פצעי הרפס על השפתיים
המקור: CDC/ Dr. Herrmann
פצעי הרפס על הלשון

קרוב משפחה של HSV1, נגיף המכונה HSV2, נחבא גם הוא אל הכלים, ובהתפרצותו גורם לפצעים מכאיבים באזור איברי המין, המחלה המוכרת כ"הרפס של איברי המין".

ההדבקה בנגיפים אלו מתרחשת באמצעות מגע של רוק (HSV1) או קיום יחסי מין עם נושא הנגיף (HSV2). לרוב, כאשר הפצעים פתוחים האדם מידבק יותר, אך יש הוכחות שגם התקופות הרדומות של הנגיף אינן בטוחות מהדבקה. מחקרים הראו שהסיכויים למעבר של נגיף ה-HSV2 מאם לעובּר במהלך ההיריון נמוכים מאוד, אך התינוק עלול להידבק בנגיף במהלך הלידה עצמה. על כן, כאשר יש פצעים פתוחים באזור איברי המין, ניתוח קיסרי עדיף על פני לידה טבעית, שכן היילוד עלול למות או ללקות בפיגור אם יידבק בנגיף.

המילה "נגיף" מעוררת אסוציאציה של מחלה. ואכן, נגיפים הם גופיפים הפולשים לתוך תאים אחרים על מנת לעשות בהם שימוש, ובמקרים רבים גורמים למחלות. למעשה, נגיפים הם "טפילים בהכרח" (אובליגטוריים), קרי, טפילים שאינם יכולים להתרבות בלא פונדקאי חי. מבנה הנגיף כולל מולקולות של חומצת גרעין (DNA או RNA, אך לא שתיהן גם יחד) שהן החומר התורשתי של הנגיף. החומר התורשתי עטוף במעטפת חלבונית הקרויה "ַקפְּסיד", ולעתים גם במעטפת ליפידית. אורך הנגיפים הוא בין עשרה ננומטרים (ננומטר הוא מיליארדית המטר, 10-9 מטר) לחמישים ננומטר. לשם ההשוואה נציין כי תאים איקריוטיים, דוגמת תאי אדם, גדולים באורכם פי 1,000 ויותר.

עד המאה ה-20 חשבו המדענים שנגיפים אינם אלא רעלנים הנוצרים על-ידי חיידקים, ומכאן השם virus, שפירושו בלטינית "רעלן". בהמשך הצטברו עדויות לכך שנגיפים אינם תוצר של חיידקים, אלא חלקיקים נפרדים.

נגיף ההרפס הוא הנגיף הראשון שבודד בתרביות רקמה. משפחת נגיפי ההרפס היא משפחה של נגיפי DNA גדולים (יחסית, כמובן), הנפוצים מאוד בטבע ומדביקים מגוון של בעלי-חיים. שניים מהנגיפים השייכים לקבוצה זו הם נגיף אפשטיין-בר (Epstein-Barr), האחראי ל"מחלת הנשיקה", ו-varicella zoster, הגורם לאבעבועות רוח.

באדם החולה באבעבועות רוח, גם כאשר הסימפטומים של המחלה חולפים, הנגיף נשאר רדום בגוף, ועלול לשוב ולהתפרץ במצבים של חולשת המערכת החיסונית בצורת דלקת עָצב מקומית וחריפה. ההתפרצות השנייה קרויה"שלבקת חוגרת", ותסמיניה הם כאבים והופעת שלפוחיות לאורך אחד העצבים באזור מוגבל בעור בצד אחד של הגוף (השלפוחיות מסודרות במבנה דמוי-חגורה, ומכאן שם המחלה). השלבקת מופיעה באזורי גוף שונים — בחזה,בגב, בבטן, בראש, בפנים ובגפיים — והכאב המקומי עלול להימשך זמן ארוך (לעתים במשך שנים!) לאחר הופעת השלפוחיות. אדם שנחשף לשלבקת חוגרת ולא חלה בעברו באבעבועות רוח עלול לחלות באבעבועות רוח.

שלבקת חוגרת על זרוע של ילד
צילום: 
James Heilman, MD, wikimedia commons

ִהגורם לסרקומה על שם קפוֹשׂי (Kaposi's Sarcoma, מחלה סרטנית נדירה ברקמות שמתחת לעור או בבלוטות הלימפה) הוא HSV8, ולוקים בה בעיקר חולי איידס, שמערכת החיסון שלהם מוחלשת. נגיף ה-CMV) Cytomegalovirus), גם הוא ממשפחת ההרפס, עלול לגרום לצהבת בתינוקות ולסיבוכים (כגון פגיעה בראייה עד כדי עיוורון) בחולי איידס. העברת נגיף ה-CMV מהאם לעובר במהלך ההיריון מתרחשת בעיקר כאשר האם נדבקה לראשונה בזמן ההיריון. הנגיף עלול
לגרום למומים בעובר (חירשות בשל נזק לעצבי השמיעה, פגיעה שכלית, שיתוק מוחין ופגיעה בראייה).

במאמר זה נתמקד בשני נגיפים ממשפחת ההרפס: HSV1, הגורם כזכור לפצעים בשפתיים, ו-HSV2, הגורם כאמור לפצעים באיברי המין.

הגנום של HSV1 מכיל כ-100 גנים. כאשר מתרחשת הדבקה, ה-DNA הנגיפי שחדר לתא משתכפל, ונוצרות מולקולות DNA נגיפי חדשות, הנעטפות במעטפותחדשות. לאחר מכן מתים התאים המאכסנים את הנגיף, ומשתחררים הנגיפים החדשים. מחזור הדבקה כזה מכונה שלב ליטי (מלשון lysis, פירוק), והוא אופייני לנגיפים רבים. בין שלבים ליטיים נגיף ההרפס יכול להיכנס לתקופה רדומה — השלב הלטנטי.

האם הרפס הוא בר-ריפוי?
במשך שנים רבות סברו, שאין מרפא למחלות נגיפיות בכלל ולהרפס בפרט. בשנת 1988 זכו גרטרוד אליון (Elion) וג'ורג' היטצ'ינגס (Hitchings) בפרס נובל ברפואה על פיתוח התרופה אציקלוויר (Acyclovir, המוכרת בשמה המסחרי זובירקס). אציקלוויר היתה התרופה הראשונה שהוכחה באופן מדעי כבטוחה וכיעילה לשימוש כנגד נגיפי ההרפס. החומר מעכב את פעולת האנזים האחראי לשכפול ה-DNA הנגיפי, בלא פגיעה בשכפול ה-DNA של האדם. השימוש באציקלוויר ובנגזרותיה יעיל כנגד נגיפים הנמצאים בשלב הליטי בלבד, מאחר שה-DNA הנגיפי משתכפל רק כאשר הנגיף מתרבה. התרופה, אם כן, מטפלת באופן מקומי בסימפטום, אך אינה מסלקת את הנגיף מהגוף. לפיכך, מחקרים רבים מתמקדים ביכולתו של הנגיף להיכנס למצב רדום (latency), בתקווה שפגיעה ביכולת זו תמנע את ההתפרצויות החוזרות ונשנות של המחלה.

התקופה הרדומה של נגיף ההרפס
לאחר ההדבקה הראשונית, הנגיף (הן HSV1 והן HSV2) נשאר בגוף בצורה שקטה, בלא סימפטומים, ויכול לעבור הפעלה כתוצאה מתנאים שונים, כגון עקה נפשית, חולשה של מערכת החיסון, טמפרטורת גוף גבוהה, שינויים הורמונליים, חשיפה ל-UV ועוד.

בתקופה הרדומה הנגיף מתאכסן בגנגליונים (צבירים של תאי עצב במערכת העצבים ההיקפית) המעצבבים את אתר ההדבקה הראשוני. השאלה כיצד מצליח הנגיף להסתתר מפני מערכת החיסון נותרה בלא מענה שנים רבות.

בתקופה הרדומה משועתק גן יחיד, הקרוי LatencyAssociated Transcript  או בקצרה .LAT. תעתיק ה-RNA של הגן LAT אינו מקודד ליצירת חלבון (בניגוד לרוב תעתיקי הגנים). מקטע RNA זה מצטבר בתאי העצב התחושתיים ההיקפיים. מחקרים רבים נערכו במטרה להבהיר את תפקידו של LAT במחזור ההדבקה של הנגיף. ביולי 2006 התפרסם בשבועון המדע Nature מאמר שבו הציגו נייג'ל פרייזר (Fraser) מאוניברסיטת פנסילבניה בפילדלפיה ועמיתיו עדויות לכך, שתעתיק הגן LAT מונע מתאי העצב המודבקים למות בעקבות ההדבקה, כלומר, מונע אפופטוזה; אפופטוזה, כידוע, היא תהליך שבו תאים מודבקים בגורמים מזהמים או תאי סרטן מתים במסלול מתוכנת-גנטית. מוות מתוכנת-גנטית כזה מונע הדבקה או נזק לתאים נוספים בגוף. החוקרים הראו כי חוסר היכולת ליצור תעתיק מהגן LAT פוגם ביכולתו של HSV1 להדביק תאי עצב באופן לטנטי. יתרה מזו, HSV1 מוטנטי, שאינו יוצר את תעתיק הגן LAT, גרם למוות של מספר רב יותר של תאי עצב מאשר הנגיף הרגיל ("זן הבר"). כלומר, בלא LAT פחות תאי עצב מודבקים שורדים, ופחות נגיפים נשארים במצב הרדום. החוקרים העלו השערה, כי במהלך התקופה הלטנטית מתרחשים בפְּרוֹמוֹטוֹר (לאמור, באזור בקרת השעתוק) של הגן LAT ֶ שינויים אפּיגנטיים. הכוונה לשינויים שאינם ברצף הנוקלאוטידים עצמו, אלא בעיבודים השונים שהרצף עובר, כגון רמת הדחיסה שלו.

מה, אם כן, יכול להיות תפקידו של LAT? העובדה שתעתיק ה-RNA אינו מתורגם לחלבון רמזה על האפשרות, שמדובר ב-microRNA הפועל להשתקת גנים אחרים. תופעת ה-microRNA, שחשיבותה ידועה זה כבר ביצורים עילאיים, התגלתה לאחרונה בנגיפים. microRNAs הם מולקולות RNA קצרות, המעורבות בעיקר בבקרה ברמת התרגום של מולקולות mRNA שהן יכולות לעבור עמן זיווג בסיסים (וראו: צחי ארזי וידידיה גפני, "להרוג את השליח — השתקת גנים ויישומיה","גליליאו" 104).

תעתיק הגן LAT יכול לפעול כ-microRNA הן על הגנום הנגיפי והן על גנום המאכסן. חיפוש הגנים המשמשים כמטרה של microRNA אינו פשוט, כיוון שההתאמה ברצף בינם לבין ה-mRNA של גן המטרה אינה מושלמת, ולפיכך ישנם רצפים רבים היכולים לשמש כמטרה ל-microRNA מסוים. על מנת להקל את חיפוש הגנים שאותם משתק הנגיף באמצעות LAT, התמקדו החוקרים בגנים בעלי תפקוד מתאים, כלומר גנים שהשתקתם תסייע לנגיף להסתתר בגוף במצב לטנטי. בעיקר חשודים הגנים האפּוֹפְּטוֹטיים (האחראים למוות מתוכנת של תאים) בגנום האדם, שכן, כאמור, במהלך התקופה הלטנטית, הנגיף מונֵע אפופטוזה של תאי העצב המודבקים. ואכן, כאשר החליפו פרייזר ועמיתיו את LAT בגן אחר, הידוע ביכולתו לעכב אפופטוזה, גן זה מילא את תפקידו של LAT בהצלחה רבה.

המורכבות הרבה הכרוכה בשלב ליטי, בכניסה לשלב לטנטי ובהפעלה מחדש מצביעה על אפשרות סבירה שלגן LAT כמה תפקידים (שטרם פוענחו) התורמים באופנים שונים ליכולתו של הנגיף להיכנס לשלב הלטנטי ולצאת ממנו.

לסיכום, נגיף ה-HSV מדביק אותנו, סולל את דרכו לתאי עצב תחושתיים המעצבבים את אזור הפָּנים או איברי המין וגורם להופעת פצעים מכאיבים. הדבקה זו מעוררת את מערכת החיסון שלנו, המשמידה חלק מהתאים הפגועים. לעומת זאת, מערכת החיסון אינה מזהה תאים שהנגיף נמצא בהם בשלב הלטנטי. מפעם לפעם, נגיף עובר משלב לטנטי לשלב ליטי וגורם להרג של תא העצב. התפרצויות אלה מלוות בהפעלה מחדש של מערכת החיסון. גן ה-LAT תורם לכך שתאי עצב המודבקים באופן לטנטי יהיו בעלי סיכויים גבוהים יותר לשרוד. תאי עצב אלה אינם מייצרים חלבונים נגיפיים, ולפיכך מערכת החיסון של המאכסן מתקשה לזהותם. במקום חלבונים מייצרים תאי העצב את ה-LAT microRNA, התורם ל"ביטחונו" של הנגיף על-ידי יצירת מקום מקלט ממערכת החיסון של האדם.

אם LAT הוא אכן microRNA הפועל להשתקת גנים אחרים, הרי שזו דוגמה לכך שגם בנגיפים יש microRNAs
הפועלים באופן דומה לאלה של יונקים, צמחים ותולעים — כלומר, משתיקים גנים אחרים.

הנגיף המסתתר

פרופ׳ ישראל שטיינר, אתה חוקר ורופא מומחה למחלות שגורמים נגיפי ההרפס. מהי שכיחות הנשאים של HSV1 וHSV2- באוכלוסייה?

HSV1 נפוץ מאוד, 95%-90% מהאוכלוסייה נושאים אותו. לעומת זאת, לגבי HSV2 התמונה פחות חד-משמעית. והמספרים משתנים בהתאם לחברה שבה מדובר. בארץ אחוזי הנשאים של HSV2 נמוכים יחסית, 40%-20%. בצפון אמריקה מדובר במספרים גבוהים יותר. 60% ויותר.

מבחינה אפידמיולוגיה, בשנות התשעים היתה עלייה בתחלואה כתוצאה מ־HSV2. עליה זו נבלמה בשנות האלפיים. לעומת זאת, אין שינויים משמעותיים בתחלואה כתוצאה מ־HSV1 לאורך השנים.

הנגיפים HSV2-1 HSV1 שייכים לאותה המשפחה, ויש ביניהם דמיון רב. האם נשאות של נגיף מסוג HSV1 מהווה חיסון בפני הדבקה ב-HSV2, ולהפך?
אמנם יש דמיון בנוגדנים המתפתחים בגוף כנגד שני סוגי הנגיפים. אך הדבקה בסוג האחד אינה מחסנת בפני הסוג האחר, ובהחלט ישנם אנשים המודבקים בשני סוגי הנגיף. כלומר, אדם שסיכל מהתפרצויות של הנגיף באזור השפה. איננו חסין מפני הדבקה באיברי המין. ולהפך. 

האם חשיפה לנגיף יכולה לגרום להתפרצות או להוות סכנה כלשהי לאדם שכבר נושא את הנגיף?
לא. לאדם שכבר נושא בגופו את הנגיף אין נשקפת סכנה בעקבות חשיפה נוספת. בדרך-כלל ההדבקה מתרחשת כאשר אדם שאינו נושא את הנגיף בא במגע עם אדם הסובל מהתפרצות מחודשת של הנגיף.

האם גירויים מכניים, כגון טיפול קוסמטי, עלולים לגרום להתפרצות מחודשת של הנגיף?
בהחלט, ידועים מקרים של ניתוחי פנים, טיפולי שיניים וניתוחים נוירוכירורגיים שגרמו להתפרצות מחודשת.

מהם, לדעתך, אמצעי הזהירות שיש לנקוט בלידה כאשר האם נושאת את נגיף ההרפס מסוג HSV2?
זוהי שאלה פתוחה, שאין עליה תשובה חד-משמעית. נגיף ההרפס עלול לגרום נזק קשה ליילוד, ולפיכך המלצתי היא על ניתוח קיסרי בכל מקרה של התפרצות שלפוחיות הרפס באיברי המין בעברה של היולדת (כלומר, אפילו כאשר לא היו התפרצויות בסמוך ללידה או במהלך ההיריון).

מחקרים רבים עסקו לאחרונה ביכולת של נגיפי ה־HSV להיכנס למצב רדום, ואף פוענח המנגנון המאפשר את  הקיום הלטנטי של הנגיף. האם לטנטיות זו של נגיפי ה-HSV שונה במהותה מזו הקיימת בנגיפים אחרים?
בהחלט קיימים הבדלים רבים. נגיף אחר ממשפחת ההרפס, Varicella zoster הגורם לאבעבועות רוח בילדות ולמחלת השלבקת החוגרת אם הוא מתפרץ שוב לאחר שנים, נשאר אף הוא רדום בגופנו. ואולם, בעוד HSV גורם למחלה מצומצמת יותר וההתפרצויות הן בתדירות גבוהה יחסית (פעם בחודש עד פעם בשנים אחדות), השלבקת החוגרת מתפרצת בדרך כלל באנשים קשישים וההתפרצויות הן נדירות מאוד, בדרך־כלל פעם או פעמיים בלבד במהלך החיים.

מבחינת המנגנון המאפשר את הכניסה למצב רדום ב-HSV התברר שמעורב בו ה-microRNA של הגן LAT, ואילו לגבי Varicella zoster טרם פוענח המנגנון המאפשר את המצב הלטנטי.

במחקרים שונים מוזכר HIV כנגיף המסוגל להיכנס למצב רדום. אך למעשה נגיף זה איננו מתאים להגדרה הקלאסית של ״נגיף לטנטי״, משום שהוא מקיים מחזור רבייה מלא, אלא שקצב ההתרבות הוא אטי.

האם תופעת הלטנטיות מעידה על כשל חיסוני?
ביחס להרפס סימפלקס, מערכת החיסון אינה יעילה כנגד הנגיף, משום שהנגיף אינו יוצא מתוך התא המודבק (הנגיף נודד לאורך האקסון של תא העצב עד מקום ההתפרצות בעור. ואינו חשוף למערכת החיסון). התפרצות מחודשת של הרפס סימפלקס אינה מהווה כשל חיסוני. למעט המקרה של מושתלי מח עצם, הסובלים מהתפרצויות חוזרות של הנגיף בתדירות גבוהה יותר מאשר באנשים בריאים, בשל חולשת מערכת החיסון שלהם. לעומת זאת הנגיף Varicella zoster מתפרץ מחדש בדרך-כלל באנשים קשישים הסובלים מדיכוי טבעי (הנגרם עם הגיל) של המערכת החיסונית.

האם התרופה אציקלוויר, שפותחה נגד נגיף ההרפס, מהווה פתרון של ממש לסובלים מהנגיף?
האציקלוויר משמשת לטיפול הן בהרפס סימפלקס (HSV1 ו-HSV2) והן בשלבקת חוגרת. למעשה, התרופה יעילה יותר בטיפול בשלבקת חוגרת וזאת משום שנגיפי Varicella zoster יוצאים מתוך התא ולפיכך חשופים יותר לתרופה, ולעומתם נגיפי הסימפלקס, כאמור, אינם יוצאים מתוך תא העצב ולפיכך חשופים פחות לתרופה.

בהקשר זה ראוי להזכיר כי לאחרונה טיפלנו בבית-החולים הדסה בהר הצופים בחולה שלקתה באנצפליטיס (דלקת המוח), שבמקרים נדירים נגרמת על־יד׳ נגיף ההרפס. חולה זו לא סבלה בעבר מהתפרצויות של הנגיף. אף על פי כן, האבחנה שלנו היתה מיידית, והחולה החלימה לחלוטין. הטיפול היה מתן אציקלוויר דרך הווריד.

מדוע אין חיסון נגד הרפס? האם חיסון כזה נמצא בשלבי פיתוח?
ישנו חיסון כנגד הנגיף Varicella zoster, הניתן בדרך־כלל נגד אבעבועות רוח, אך הוא יעיל גם נגד שלבקת חוגרת במדוכאי חיסון וניתן בדרך-כלל לקשישים. אין כיום חיסון כנגד הרפס סימפלקס, כיוון שחיסון זה לא ימנע מהנגיף להסתתר ולהימצא באופן רדום בתוך תאים. מנסים לפתח חיסון שיפעל גם כשהנגיף נמצא בתוך התאים, אך הדרך עוד ארוכה, כיוון שכך, הדבקה לטנטית הנגיף מוסתר למעשה ממערכת החיסון. בינתיים אין פריצות דרך שיובילו לפיתוח חיסון או טיפול יעיל יותר מהקיים.

האם יש קשר בין נגיף ההרפס סימפלקס למחלת הסרטן?
אין עדויות לקשר של הרפס סימפלקס לסרטן. בסוגי הרפס אחרים ישנו קשר מובהק. למשל בנגיף אפשטיין־בר וכמובן בסרקומת קפושי, שגורם HSV8, נגיף ממשפחת ההרפס.

כיצד יכול נגיף ההרפס לגרום לדלקת המוח (אנצפליטיס)?
באופן תיאורטי, ישנם כמה מגנונים אפשריים. כתוצאה מזיהום ראשוני, שפעול מחדש מתוך הגנגליונים התחושתיים, או שפעול מתוך רקמת המוח. דלקת המוח מסוכנת במיוחד בילדים. אך לא ברור עדיין מה גורם למקרים שבהם הרפס מוביל לדלקת המוח. לאחרונה התפרסם מחקר שלפיו ילדים שפיתחו דלקת מוח כתוצאה מהרפס לוקים בפגם גנטי. 


פרופ' ישראל שטיינר הוא רופא ראשי מומחה בנוירולוגיה בבית-החולים הדסה בירושלים. המתמחה בין היתר במחלות שגורמים נגיפי ההרפס וחוקר זיהומים לטנטיים בנגיפי הרפס במערכת העצבים.


לקריאה נוספת:


Gupta, A. ,Gartner, J.J., Sethupathy, P., Hatzigeorgiou, A.G. and N.W. Fraser, Anti apoptotic function of a microRNA encoded by the HSV-1 latency-associated transcript. Nature, 2006. 446(14): p. 82-85.

Sugden, B, Micro Mystery solution, Nature, 2006. 446(14): p. 33-34.

אתר מדליין פלוס של הספרייה הלאומית האמריקנית לרפואה וארגון הבריאות הלאומי (NIH):

הכתבה פורסמה בגליליאו 117, 2008

אין תגובות:

הוסף רשומת תגובה