יום שישי, 22 במרץ 2024

ראשית החיים - מתן ארבל

 

מה מקור החיים? איך נראה האורגניזם הראשון? מאיפה כולנו באנו? שאלות גדולות שתשובות וודאיות כנראה אף פעם לא יהיה לנו. אבל האנושות התקדמה הרבה בלענות על השאלות הללו. 

החיים התחילו מאוד שונה מאיך שהם נראים היום. אם נלך מספיק שנים אחורה, בערך כ-4 מליארד שנה, העולם היה עולם RNA. 

איור: Kevin Hand

הבסיס לכל אורגניזם, גם הכי פשוט מתבססת על היכולת לשכפל את עצמו. זה תמיד יתבצע בעזרת הכפלת המידע הגנטי שלו, לכן המידע הגנטי קדם לחיים עצמם. המרק הקדמוני, השם שניתן לסביבה הקשוחה והכה שונה של כדור הארץ לפני כ-4 מיליארד שנה, הכיל הרבה פחמן, מימן ואמוניה. התאוריה לגבי אותו מרק קדמוני כמקור החיים קיבלה הרבה תאוצה ומשקל בגלל ניסוי מילר-יורי (Miller-Urey), שניסה לבנות מערכת סגורה שתדמה את התנאים של המרק הקדמון. הניסוי נחל הצלחה מסחררת כאשר בתנאים הללו הצליחו להיווצר חומצות אמינו לבד, מהמולקולות האורגניות החשובות ביותר שמהוות אבני בניין לחלבונים. 


ניסוי יורי-מילר
המקור: Carny, Wikimedia commons


למרות שהיום אנו יודעים שכנראה שהתנאים לא דימו בצורה טובה את התנאים של המרק הקדמוני וכמובן שיצירה של חומצות אמינו בודדות אינם שקולות ליצירת חיים, הניסוי קידם בצורה ממשית את המחקר של ראשית החיים. אז מה הייתה המולקולה הראשונה שאפשרה יצירת חיים? 

התיאוריה המובילה היום נקראת RNA WORLD וטוענת שהחיים התחילו מ-RNA קטליטי שידע לבצע פעולות ובין היתר, והכי חשוב, לשכפל את עצמו. האם הוא עשה את זה לחלוטין לבד או שכבר בשלב של התא הראשון ה-RNA ידע לייצר חלבונים? לא ברור. אחד ה'עדויות' הכי חזקות לתיאוריה הזו היא העובדה שהריבוזום, אותו קומפלס שמתרגם RNA לחלבון הוא בעצמו עשוי מ-RNA (כולל חלבונים שעוזרים לייצב אותו), אבל מרכז הריאקציה והחלק הכי חשוב בנוי מ-RNA. אז זהו? RNA שמשכפל את עצמו וזהו? לא.

התנאי השני הקריטי לחיים הוא יכולת הפרדה מהסביבה ולכן התא הראשון הכיל כנראה ממברנה פוספוליפידית, כמו כל החיים שאחריו. פוספוליפידים הם מבנים שומניים עם ראש הידרופילי וזנבות הידרופוביים ככה שהם יכולים להתכווץ יחדיו וליצור מבנה דו שכבתי שיכול בקלות ליצור מבנה כדורי. ממברנה בסיסית כזו, שמקיפה RNA שיודע להשתכפל הוא כנראה איך שהתא הראשון בעולם נראה. ברגע שיש הפרדה מהסביבה וחומר גנטי שמשתכפל אבל לא בצורה מושלמת, מה שמשאיר מקום לברירה טבעית, הקרקע בשלה להתפתחות כל החיים. העובדה שכל היצורים החיים משתמשים באותו מבנה בסיסי של ממברנה ומידע גנטי, הם הראיה הכי טובה לעובדה שכולנו בסוף ממקור משותף. 


המבנה הפוספוליפידי והדו שכבתי של הממברנה
המקור


איפה כל התהליך הזה קרה? היום התאוריה הרווחת היא שנביעות הידרותרמיות היו ערש החיים. הרי מעבר לאתגר של הכפלה והפרדה מהסביבה, ישנו האתגר השלישי והמשמעותי, שגם הוא משותף לכל היצורים, צריכת אנרגיה. אותם נביעות הידרותרמיות היוו התנאים המושלמים להתפתחות החיים. סביבה עשירה אנרגטית שאפשרה למיקרואורגניזמים הראשונים להשתמש במימן כמקור אנרגיה ולקבע פחמן בפעולה המטאבולית הראשונה על כדור הארץ שהיא הבסיס לחיים בעצם.


מעשנה הידרותרמית
המקור:  NOAA


בעוד פעולות מטאבוליות בסביבות רגילות דורשות לרוב שלל רב של חלבונים שונים שיעזרו לפעולה לקרות בסדר גודל הגיוני של זמן, ליד אותם נביעות הידרותרמיות קדומות, הטמפרטורה והריכוז של החומרים, כנראה איפשר את הריאקציות גם בלי הרבה אנזימים מסביב. 

האם זה הפרק האחרון בספר הזה? של ראשית החיים וכל מה שנגלה עכשיו והלאה רק יחזק את התיאוריות הללו? אולי. ואולי עוד כמה שנים תעלה תיאוריה אחרת חדשה שתסביר יותר טוב מאיפה כולנו באנו. אבל איזה מגניב זה לחיות בתקופה שאנחנו בכלל יכולים להתחיל לענות על שאלות כאלו.


מתן ארבל הוא דוקטורנט במחלקה לביוטכנולוגיה ומיקרוביולוגיה באוניברסיטת ת"א ומנגיש מדע בזמנו הפנוי.

פורסם במקור בטוויטר של המחבר, מרץ 2024


יום רביעי, 17 בינואר 2024

זרקור של חיידקים מאירים - לדיונון - סתיו כסלו

 

אי אפשר, והאמת שגם אסור, להתעלם מהאפלה של התקופה הזו. ובכל זאת, הנה כמה מילים על הנושא הכי לא-קשור שאפשר להעלות על הדעת; כמה מילים על תמנון ה-Hawaiian Bobtail.

התמנון הזה (Euprymna scolopes) חי לו במים רדודים לאורכם של חופים מגוונים באוקיינוס השקט. בקרקעית האוקיינוס ישנם טורפים שונים אשר ניזונים ממנו, בייחוד בשעות הלילה, וזאת מכיוון שהם משתמשים באור הירח בשביל לזהותו.

מכיוון שהוא חי על פני הים, אור הירח שפוגע בו מטיל צל על הקרקעית, ובכך טורפיו מזהים שעת כושר לתקיפה. יחד עם זאת, התמנון מסוגל לחמוק מכך - לפחות חלקית - על ידי ייצור אור מחלקו התחתון מאיבר שקיקי שמכונה 'Light Organ'. כך הוא מטיל זרקור הגנה בשעות הלילה, ומכבה אותו בשעות היום.

אבל כיצד הוא מסוגל ליצור את האור? ואיך הוא שולט בו?

ובכן, התשובה זורקת אותנו לעומקו של עולם המיקרוביולוגיה, ומחייבת אותנו לדון במין של חיידק בשם Aliivibrio fischeri.

חיידקים רבים, ובכללם גם A. fischeri שבו עסקינן, משנים את התנהגותם בהתאם לסביבה בה הם חיים. כלומר, זה רק מתבקש שהם יעשו משהו לנוכח תנאי סביבה משתנים (חום, נגישות לחומרי מזון, חומציות, וכדומה) - אך אחד מתנאי הסביבה המרכזיים הוא מספר החיידקים שמסביבם.

כאשר יש מעט חיידקים מאותו מין, הם מציגים התנהגות א'; וכאשר יש רבים מאותו הזן בסביבה, הם מציגים התנהגות ב'. תכונה זו נקראת Quorum Sensing ("חישת מניין"), והיא נובעת מכך שהחיידקים מפרישים כדרך קבע סמן למניין. הם מגיבים לסמן רק כאשר כמותו גבוהה, כלומר, כשמספר החיידקים גבוה גם הוא.

בכל אופן, מתברר שאותו שק אור תמנוני מאכלס בשעות הלילה כמות אדירה של חיידקי A. fischeri. במהלך שעות היום, חישת המניין שהם מייצרים מפעילה אצלם פעילות של הפצת אור ("Bioluminescence"). זה מופלא כשלעצמו, אבל לא ייחודי, שכן חיידקים רבים אחרים עושים זאת גם הם, ואגב גם גחליליות.

שק החיידקים הזרחניים - שמלא עד אפס מקום בשעות הלילה - מתכווץ בשעות היום, ומפריש את כל החיידקים החוצה לים הפתוח. ולקראת לילה נמשכים החיידקים מחדש אל תוך שק אור בתהליך המערב כמוטקסיס (הפרשה של חומרים מושכים מהשק של הדיונון).

במילים אחרות, שק האור של התמנון הוא מערכת סימביוטית מפוארת, כזו שכוללת מיליארדים על גבי מיליארדים של חיידקים שהם אינם בני מינו של התמנון: איבר שהתפתח אבולוציונית לכדי מערכת אקולוגית עם שליטה רצונית, בקרה עדינה, ושיתוף פעולה הדוק טראנס-מיני.

ולפעמים מגלים שכשחשוך במיוחד, האור צץ ממקומות בלתי צפויים.

סתיו כסלו, בוגר תואר ראשון (בהצטיינות יתרה) במדעי הרפואה מאוניברסיטת תל אביב. סטודנט לרפואה בטכניון.


פורסם במקור בטוויטר של המחבר

יום חמישי, 11 בינואר 2024

חיידקים מהונדסים גנטית לטיפול בחטטת (אקנה) - מתן ארבל

 

מה אם הייתי אומר לכם שאפשר לטפל באקנה עם חיידקים מהונדסים גנטית? 

חלב (sebum) זה חומר שומני שמופרש מתאים ייעודיים בזקיקי השיער שלנו ויוצר שכבה שומנית על העור והשיער שלנו שמגן עליהם מפתוגנים ועוזר לפעילות התקינה של העור. כאשר אותם זקיקי עור נסתמים, אם זה לכלוך, תאים מתים, חיידקים או כל דבר אחר, אותו חלב, שמיוצר ביתר עקב החסימה גורם להתפתחות של אותם פצעונים ידועים לשמצה. לרוב על הפנים, אבל הם יכולים להימצא בכל הגוף. 



טיפולים נפוצים היום הם אנטיביוטיקה (אם זיהום חיידקי חוסם את הזקיקים) או רואקוטן (נגזרת של ויטמין A שמורידה את ייצור החלב ופוגעת בצורה בלתי הפיכה באותם תאים המייצרים אותו). שני הפתרונות כרוכים בפגיעה מסוימת בעור או במיקרוביום שלו בצורה בלתי הפיכה הרבה פעמים. 

כן, אני מקווה שאתם לא מופתעים מכך שלעור יש מיקרוביום, חיידקים ופטריות שהם חלק ממרקם וממארג העור שלנו בצורה תקינה ובריאה. אז מה הרעיון? בואו ניקח חיידק שנמצא בצורה טבעית בעור שלנו, ונהנדס אותו ככה שיתן מענה ממוקד בעיה לחטטת (אקנה). 

זה בדיוק מה שהם עשו. חוקרים מברצלונה לקחו חיידק בשם Cutibacterium acnes והנדסו אותו ככה שייצר חומר שמווסת את ייצור החלב בזקיקי השיער. השם של החיידק מרמז שהוא לא לגמרי צופה תמים מהצד, אלא הוא בעצמו יכול להיות פתוגני ולמעשה הרבה פעמיים הוא זה שאחראי להתפתחות האקנה או מחלות עור אחרות. אבל, הוא נמצא על עור בצורה תקינה. רוב העבודה הייתה בניית תשתית להנדסה גנטית של החיידק, שעכשיו יהיה ניתן להשתמש בה כדי אולי לתת מענה למחלות אחרות. החיידק נוסה על עכברים, אבל זה מאוד לא מתאים במיוחד שכן יש הבדל די ניכר בין העור העכברי לשלנו ואם הפתרון הזה יגיע לצרכנים מחכה לו דרך רגולטורית ארוכה מאוד. אבל, איזה מגניב זה?? 

 אתם הייתם מורחים חיידק מהונדס גנטית על הפנים כדי להיפטר מפצעונים?


תקציר המאמר - מ-Nature Biotechnology

מתן ארבל הוא דוקטורנט במחלקה לביוטכנולוגיה ומיקרוביולוגיה באוניברסיטת ת"א ומנגיש מדע בזמנו הפנוי.

פורסם במקור בטוויטר של המחבר, ינואר 2024


יום חמישי, 4 בינואר 2024

דרוש: תמריץ כלכלי לפיתוח אנטיביוטיקה - מתן ארבל

 

חיידקים עמידים לאנטיביוטיקה הורגים בשנה בערך מיליון איש, וזה הולך רק להחמיר. לכן הפרסום שגילו קבוצה חדשה של אנטיביוטיקה, שמכוונת למטרה חדשה ומצליחה להרוג גם חלק מהחיידקים העמידים בעולם, הוא חשוב ומעורר תקווה. 

אבל אלו אירועים נדירים, שיהפכו רק נדירים יותר. לא בגלל שלא נשאר מה לגלות, אלא פשוט כי התמריץ הכלכלי הקיים לפיתוח תרופות כאלו, הוא לא מתאים. רק 1 מתוך 30 חומרים כאלו שיבחנו קלינית, יגיעו בסוף ללקוחות. בגלל כל שלבי הרגולציה,  אנחנו מדברים על עלות שמתקרבת למיליארד דולר. 



ואחרי שגילינו את האנטיביוטיקה? חייבים להשתמש בה כמה שפחות, אחרת מהר מאוד אנחנו נגרום לפיתוח של עמידות לאותה אנטיביוטיקה, ולכן ההכנסות ממכירות מחומר חדש שכזה מוערכות בכ-100 מיליון שקל בשנה. לא מעט כן? אבל בהתחשב שזה שעלה מיליארד לפתח ושתוך כמה שנים ספורות יהיה כבר חיידקים עמידים לאותה אנטיביוטיקה? זה פשוט לא משתלם. לכן חברות עושות את זה פחות ופחות. הפתרון יכול להיות לעבור לטכנולוגיות אחרות (שאף אחת לא הוכיחה עצמה באותה רמה כמו אנטיביוטיקה) אם זה פאג'ים, פפטידים אנטימיקרוביאליים או משהו אחר. 

אבל פתרון אחר הוא לא פתרון מדעי, אלא כלכלי. בואו נשנה את שיטת התמריצים הכלכלית של פיתוח אנטיביוטיקה כדי שנוכל להיאבק באותם חיידקים עמידים. זה לא גזרת גורל. על זה הכתבה המעניינת שאני מצרף מבית nature. צריך גם לזכור שתהליך פיתוח כזה הוא ארוך, ארוך מאוד. אם אנחנו רוצים לראות תוצאות, חייבים להשקיע כסף בזה, אתמול. לא לחכות עד שהמצב יהיה נורא, ואז להיזכר...

עוד דבר שאני מזכיר כל פעם שאני מדבר על עמידות לאנטיביוטיקה וזה חיות משק. אולי התחום הכי הרסני במובן של עמידות לאנטיביוטיקה זה גידול חיות משק. אנחנו מגדלים אינספור חיות בצפיפות ותנאי הגיינה מחרידים והדרך היחידה שלא המונים מהם ימותו ממחלות שברור שיגרמו מהתנאים הללו היא לדחוף להם כמויות מחרידות של אנטיביוטיקה, לרוב לא כטיפול אלא למניעה, וזה, פשוט משוגע. מוסרית, אקלימית וגם רפואית, אין שום היגיון לתעשייה הזאת. גם אם זה טעים מאוד.


הכתבה מ-Nature


מתן ארבל הוא דוקטורנט במחלקה לביוטכנולוגיה ומיקרוביולוגיה באוניברסיטת ת"א ומנגיש מדע בזמנו הפנוי.

פורסם במקור בטוויטר של המחבר, ינואר 2024


אנטיביוטיקה חדשה - Zosurabalpin - פוגעת ביצוא ה-LPS - אסף לוי

 

אחד החיידקים הבעייתיים בבתי חולים נקרא Acinetobacter baumannii. חיידקים מהקבוצה שלו והרבה אחרים מכילים חומר חשוב שמכסה את הממברנה החיצונית שלהם ונקרא LPS. ה-LPS מיוצר בתוך החיידק ומיוצא דרך תעלה אל הממברנה שעוטפת את החיידק. חברת התרופות רוש (Roche) מדווחת על פיתוח אנטיביוטיקה חדשה, Zosurabalpin, הפוגעת במסלול ייצוא הLPS אל מחוץ לתא ובעצם מייצגת קבוצה חדשה של אנטיביוטיקות. מה שחשוב הוא שהאנטיביוטיקות פוגעות גם בחיידקים עמידים לאנטיביוטיקות קיימות וזה מאד מבטיח.



נראה שהגיעו לאנטיביוטיקה בסריקה של עשרות אלפי חומרים ולא דרך כיוון מתוחכם (אלא אם החברה מסתירה תחכום כלשהו). 

תפקידו המקורי של ה-LPS הוא להגן על החיידקים בפני פגיעות כימיות שונות ולעיתים לסייע להיצמד למשטחים. אבל בגלל שמדובר במולקולה כל כך נפוצה בחיידקים היא הפכה במהלך האבולוציה הארוכה למטרה מוגדרת לזיהוי חיידקים משני כיוונים שונים:



1. במערכת החיסון שלנו, של בע"ח ואף של צמחים (!!) יש חלבונים שמזהים באופן ספציפי LPS וכך מתריעים על נוכחות חיידק שאולי מסוכן, כדי להפעיל הגנה (זה זיהוי ספציפי כי ה-LPS לא מרכיב את התאים שלנו).

2. נגיפים התוקפים חיידקים לעתים קרובות נצמדים ל-LPS הנפוץ בדרכם להשתלט ולהרוג חיידק.



ראוי לציין שהמאמר ב-Nature המתאר את האנטיביוטיקה החדשה הוא ראשוני מאד ודרוש ניסוי קליני ארוך ויקר כדי להוכיח את היעילות והבטיחות של התרופה. בכל מקרה זה ממצא מגניב בימים של משבר גדול מאד בעולם פיתוח האנטיביוטיקות.

דבר אחרון לגבי LPS: הוא נקרא גם אנדוטוקסין, "רעלן פנימי". בריכוז גבוה שלו בגוף, בשל זיהום חיידקי מוגבר, מערכת החיסון שלנו עלולה להגיב בצורה מוגזמת ולגרום בכך להלם זיהומי (נקרא גם "שוק ספטי") שהוא מצב חירום רפואי עם סיכוי גבוה לתמותה, המחייב טיפול ביחידה לטיפול נמרץ.



המאמר ב-Nature

ד"ר אסף לוי - המחלקה למחלות צמחים ומיקרוביולוגיה, הפקולטה לחקלאות, האוניברסיטה העברית


פורסם בטוויטר של המחבר - ינואר 2024


יום רביעי, 20 בדצמבר 2023

נגיפי חיידקים במעיים שמנבאים קצרת (אסטמה) - אסף לוי

 

פאז'ים ידועים כוירוסים התוקפים רק חיידקים ולכן לא ממש משפיעים על בריאותנו. מאמר חדש בדק את אוכלוסיית הפאז'ים במעי של 647 תינוקות ומצא כי קבוצת פאז'ים מסויימת חוזה התפתחות אסטמה בהמשך הילדות ויכולה לשמש כביומרקר למחלה. 




המחקר מ-Nature דורש אימות במחקרים נוספים

החוקרים גם מצאו שהאפקט הוא גם עצמאי מנוכחות חיידקים מסוימים וכנראה מתווך ישירות מה_DNA של הפאז'ים דרך גן מסוים של מערכת החיסון שמזהה DNA זר (TLR9). נוכחות הפאז'ים הללו עם שינוי גנטי בגן זה משפיעים על הסיכון להתפתחות המחלה. כאמור זו תוצאה ראשונית ויכולה להתברר כממצא מקרי בהמשך.


כמה מקבוצות הוירוסים אצל התינוקות שהראו שוני בין ילדים עם ובלי אסטמה לאחר כמה שנים. מתוכם 19 קאודווירוסים נתנו את האפקט החזק ביותר.



ד"ר אסף לוי - המחלקה למחלות צמחים ומיקרוביולוגיה, הפקולטה לחקלאות, האוניברסיטה העברית


פורסם בטוויטר של המחבר - בדצמבר 2023


יום שישי, 8 בדצמבר 2023

התפרצות חדשה של אבעבועות הקוף - רותי גופן

 

בחודש שעבר הודיע ארגון הבריאות העולמי על התפרצות חדשה של אבעבועות הקוף ברפובליקה הדמוקרטית של קונגו שבאפריקה. עד כה נמנו כ-12,000 מקרי הדבקה ו-581 מקרי תמותה. זו התפרצות גדולה, עם שיעורי תמותה גבוהים יחסית להתפרצות בשנה שעברה.


 נגיפי אבעבועות הקוף
NIAID/WIKIMEDIA COMMONS

ישנם שני ענפים ראשיים של נגיף אבעבועות הקוף: I, ו-II. ההתפרצות בשנה שעברה הייתה של נגיף מענף II, או יותר מדויק מענף הקרוי IIb. נגיף זה עובר מאדם לאדם במגע קרוב וביחסי מין, וגורם לשיעורי תמותה נמוכים. ההתפרצות כעת בקונגו היא של נגיף מענף I, אשר גורם למחלה קטלנית יותר.

נגיפים מענף I מועברים בעיקר ממכרסמים, וגם מאדם לאדם, אך עד לאחרונה לא היה תיעוד של הדבקה בעקבות מגע מיני. הם בדרך כלל גורמים למקרי הדבקה בודדים באזורים כפריים בהם יש מגע קרוב בין אנשים לחיות בר. בהתפרצות הנוכחית תועדו מקרי הדבקה מאדם לאדם ביחסי מין.

החוקרים מנסים להבין כעת האם הנגיף עבר שינוי גנטי שאפשר את ההדבקה ביחסי מין, או שמא תשומת הלב הרבה שמושקעת כעת בניסיון לבלום את ההתפרצות הנוכחית אפשרה לאתר את מקרי ההדבקה במגע מיני. כאמור, צורת הדבקה זו לא הייתה ידועה קודם בנגיפים מענף I.

אנחנו נמשיך לעקוב אחרי ההתפרצות הנוכחית ונעדכן.

מה אתם צריכים לעשות? אם אתם הומואים או ביסקסואלים וטרם השלמתם חיסון של אבעבועות הקוף בשתי מנות זה הזמן לעשות זאת. מהידוע לנו כעת, החיסון יעיל נגד נגיפים מכל הענפים.

ותודה לד"ר נעם לויתן, החכם באדם, על העזרה בכתיבה. 


ד"ר רותי גופן, מומחית ברפואת המשפחה, מנהלת שותפה של המרפאה הגאה של מכבי, מרפאת כיכר הבימה

פורסם בדף הטוויטר של המחברת  - 9 בדצמבר 2023