שלום דולי - צבי עצמון

 

 

ביום שישי, 14 בפברואר, הוא יום ולנטיין, יום האוהבים, הודיעו מדעני מכון רוסלין שליד אדינבורו, סקוטלנד, על מותה של הכבשה דולי - היונק הראשון בהיסטוריה שהיה שיבוט (clone) של יונק בוגר. דולי לא מתה מוות טבעי אלא ״הורדמה לנצח״, כלומר הומתה בדרך הומנית לאחר שאובחנה אצלה מחלת ריאות מתקדמת. מדעני מכון רוסלין - ובראשם יאן וילמוט (Wilmut), הם שיצרו אותה מלכתחילה.

דולי הייתה לא סתם כבשה, אלא ציון דרך היסטורי, מהפכני, בתולדות הביולוגיה של התא וההתפתחות העוברית. היא נולדה ב-5 ביולי 1996, אך הדיווח על הלידה ההיסטורית התעכב עד 23 בפברואר 1997, עת פורסם בשבועון המדע Nature (״אני והתא נשמההה את העולם״). לדולי היו, כך כתבנו אז, שלוש אימהות, ואף לא אב אחד: האם תורמת הגרעין והכרומוזומים, האם תורמת הביצית - נטולת-הגרעין, והאם הפונדקאית, שברחמה התפתחה דולי - היא האם שהמליטה אותה. האם הגרעינית, שתרמה לדולי את עיקר ה-DNA - את הכרומוזומים, היתה כבשה כבת 6 שנים, מגזע פיו־פורסט. דולי לא היתה בתה במובן המדויק של המילה, אלא קרובה יותר לתאומתה הזהה, ונמנתה גם היא עם הגזע פין-פורסט. דולי היתה טליה חמודה שהתפתחה לכבשה בריאה. היא הרתה לאיל הרים ולשי ששמו דיוויד, והמליטה את בכורתה בוני באפריל 1998. בהמשך הרתה והמליטה טלאים נוספים, כולם בריאים.

דולי הקטנה והאם הפונדקאית שהרתה והמליטה אותה

בהיותה כבת ארבע שנים נראתה דולי בריאה ומאושרת. ואולם כבר ב-1999 החלו עננים קלים להעיב. בבדיקה שערכו החוקרים לתאיה נמצאו טלומרים קצרים מהצפוי מכבשה שנולדה אך שלוש שנים קודם לכן. טלומרים, נזכיר, הם מבנים מיוחדים השוכנים בקצות הכרומוזומים, מבנים שמתקצרים והולכים, ״נשחקים״ עם הגיל, כשגדל מספר החלוקות שהתאים עברו למן היווצרות העובר. אך לאחרונה דיווחו חוקרים כי עכברים בעלי טלומרים קצרים במובהק, פרוותם מאפירה בטרם עת, הם מרבים לחלות בסרטן ולעתים קרובות מתים בגיל (כרונולוגי) צעיר.

האם הטלומרים הקצרים ניבאו את דלקת הפרקים שנתגלתה בדולי לפני כשנה, בינואר 2002? דלקת פרקים היא מחלה מוכרת בכבשים, אלא שהיא מופיעה בדרך כלל בכבשים מבוגרות יותר מהגיל בו נתגלתה בדולי - חמש וחצי. יתר על כן - כפי שציין וילמוט, המחלה הייתה לא רגילה ביחס לגילה של דולי וגם מאפייניה היו חריגים: הדלקת הופיעה במפרקי הרגליים האחוריות, מקום שכרגיל אינו נפגע מדלקת פרקים. מכל מקום דולי הגיבה היטב לתרופות והייתה תקווה שמדובר בסך הכול בחוסר מזל רפואי, ולא בסימן לבעיות מהותיות של תהליך השיבוט. אך הנה, לאחרונה התגלתה בה מחלת ריאות מתקדמת והחוקרים גאלו אותה מייסוריה בדרך הומנית שנמנעת מאיתנו, בני האדם. תרבץ בשלום על משכבה.

כבשים - מיעוט זעום מביניהן שאינן נשחטות קודם לכן, יכולות לחיות עד גיל 11 - 12 שנים, ויש הגורסים עד זיקנה מופלגת של 16 שנה. מכל מקום, על-פי תאריך לידתה דולי לא היתה זקנה במותה אלא אמורה להיות במיטב שנותיה. ואף שהומתה משום צער-בעלי-חיים, סביר להניח שגם ללא עזרה זו הייתה מתה בתוך זמן קצר מחמת מחלתה הקשה. ושוב עולה - וביתר שאת - שאלת גילה הביולוגי בהבדל מגילה הביוגרפי. שאלה זו יש לה חשיבות מכרעת כשמדובר בדולי כחלוצת היונקים ששובטו מתאים שמקורם בפרט בוגר, ובאורח חריף ביותר ביחס לשיבוט בני אדם בוגרים. אכן, דולי מתה לאחר שאובחנו בה טלומרים קצרים, לאחר שחלתה בדלקת פרקים לא-אופיינית ולאחר שהתפתחה בה מחלת ריאות קשה ומתקדמת, המופיעה אמנם מידי פעם בכבשים, אך כרגיל במבוגרות יותר. האם דולי היתה זקנה? זאת ועוד: דולי מתה שבוע בלבד לאחר מותה הפתאומי של הכבשה הראשונה שנוצרה באוסטרליה כתוצר של שיבוט.

דולי שובטה, כאמור, מתא שמקורו בכבשה בוגרת - תא שהוצא מן העטין דווקא, ושהוא המקור ל-DNA הגרעיני שלה, הכרומוזומים שלה. מעט DNA (ה-DNA שבמיטוכונדריונים) קיבלה מאמה ״השנייה״, האם שתרמה את הביצית נטולת הגרעין ששימשה ליצירת העובר ממנו התפתחה דולי. מאז באה לאוויר העולם נוצרו יונקים אחרים מתאים בוגרים. ואולם יעילות התהליך נמוכה מאוד: אחוז קטן מאוד מהביציות נטולות הגרעין שאליהן מוחדר גרעין בוגר (או שהן עוברות התמזגות עם תא בוגר - זו הדרך שאותה נקטו וילמוט ועמיתיו ביצירת דולי) מתפתחות לעובדים המגיעים ללידה. עוברי שיבוט רבים אינם מתפתחים כלל, ורבים מן המתחילים להתפתח מתים בעודם ברחם, או נולדים עם פגמים קשים. באותם בעלי חיים שנולדו בעקבות שיבוט מתגלים במקרים רבים פגמים בלב, בכליות, בכבד ובריאות, ויש מביניהם שמתים ימים ספורים לאחר שנולדו.

״עובדות אלו חייבות להרתיע כל מי שמעלה בדעתו לשבט בני-אדם״, אומר יאן וילמוט, שבאופן עקבי מביע התנגדות נחרצת לשיבוט אדם. בשלב זה נדמה שכל תוכנית מעשית לשיבוט אדם נראית לא אחראית בשפה זהירה, ובשפה פחות רשמית: מזעזעת. וזאת יש לזכור: כדי לקבל אישור לשימוש בחומר חדש כתרופה, ולו תרופה עבור אנשים חולים אנושות, שמצבם כלאחר יאוש, יש לעבור תהליך ארוך ומתיש, שבמהלכו נדרשים המפתחים להוכיח כי התרופה בטוחה לשימוש ומועילה לחולים. והנה, כאן מדובר בתהליך שיעילותו - לפחות בשלב זה - נמוכה ביותר, ושתוצאותיו במקרים רבים קשות מאוד. מחלותיה של דולי ומותה מחריפים, כאמור, את החששות: גם אם העובר מתפתח באורח תקין ונולד בריא, עדיין קיים, ועתה אף מתחזק, החשש כי תוחלת החיים שלו קצרה, וכי בגיל ביוגרפי צעיר יתגלו בו סימני זיקנה וניוון. לא פלא שמדענים ברחבי העולם מצפים בכיליון עיניים לתוצאות בדיקה מדוקדקת של גופתה של דולי.

דולי - שרועה ושרועה עכשיו בשדות המרעה השמימיים הנצחיים - בעתיד הקרוב תהווה אנדרטה של עצמה: לאחר שתיערך בה בדיקה מדוקדקת, יפחלצו את גופה, והיא תוצג לראווה במוזיאון הסקוטי הלאומי באדינבורו. שלום דולי.

החתלתול ״קרבון-קופי״ ("העתק") שנולד בדיוק שנה לפני מותה של דולי - ב- 14 בפברואר 2002 -
הוא החתול המשובט הראשון בהיסטוריה

פורסם ב"גליליאו", 54,  פברואר 2003

מזון למחשבה - דינה צפרירי

 

יצור ש״אוכל את מוחו"

תופעה שעל פניה נתפשת כלא סבירה נצפתה בשמרים שהם יצורים חד-תאיים, על-ידי פרופ׳ דייוויד גולדפרב (Goldfarb) מהאוניברסיטה של רוצ׳סטר. התברר, שבניגוד לכל מה שהאמינו הביולוגים קודם לכן, התא ״אוכל״ את הגרעין של עצמו, הגרעין שמכיל את מולקולת ה-DNA - המולקולה שאוצרת בתוכה את קוד החיים של התא. כך, מתברר, הוא ניפטר מקטעים שהזדקנו או ניזוקו. באנלוגיה משווים את התופעה לאדם שאוכל את מוחו.

אף שידוע זה מכבר שתאים ממחזרים את המקרומולקולות שלהם, היה מקובל והגיוני לחשוב ש״אכילת״ הגרעין היא מחוץ לתחום. אולם גולדפרב מצא, כאמור, שתא השמר יכול לאכול חלקים מהגרעין כשהוא מרחיק את הקטעים הלא-חיוניים ושומר את המרכיבים החיוניים כמו הכרומוזומים. גולדפרב טוען שבעוד תהליך איסוף ומיחזור האשפה בחברה האנושית אינו נחשב למיזם מזהיר במיוחד, הרי שבעולם התאים זהו תהליך בעל ערך עצום.

האכילה העצמית (autophagy) התפתחה באבולוציה כמנגנון ייחודי המבוקר בצורה מאוד מתוחכמת על מנת לאפשר פירוק חלקים מסוימים של אברונים חיוניים בתא. כאכילה עצמית מוגדרת משפחה של תהליכים בהם מזוהות מקרומולקולות ומועברות לבועיות ולליזוזומים, שהם מעין שלפוחיות מלאות בחומצה ואנזימים מעכלים, כמו הקיבה שלנו, שם מפורקות המולקולות המורכבות לאבני הבניין שלהן. אבני הבניין מועברות למקומות שבהם הן משמשות כחומר גלם למקרומולקולות חדשות (מיחזור) או כמקור אנרגיה לתא.

תרשים של אוטופגיה
Abigailallen95, Wikimedia commons

החלק היחיד בתא שנחשב לפטור מגורל זה היה הגרעין, שחיוני לתא כמו שהמוח חיוני לגוף. הביולוגים האמינו שנגיסה בגרעין תגרום בהכרח לקצו של התא. גולדפרב מצא שתאי השמר שולחים בועיות שמסירות מהגרעין חתיכה דמוית אגל-דמעה ומעכלות אותה. תהליך ייחודי זה מכונה ״מיקרו אכילה עצמית של הגרעין׳׳ ומתרחש בצומת שבין הבועית לקרום הגרעין. גולדפרב מאמין שתהליך זה של מיחזור קטעים חסרי תועלת או קטעים שניזוקו בגרעין מאריך את החיים של תאי השמר. למרות שתהליך זה אינו מוכר בתאי אדם יש מקרים, כמו למשל במחלת בלום (Bloom) - מחלה גנטית שבלוקים בה מתגלים פגמים מרובים בכרומוזומים - שבתאי הגוף מוסרות חתיכות מהגרעינים ומועברות לציטופלזמה. ייתכן שהתהליך בשמרים יוכל לשמש בסיס להבנת התופעה באדם.

פורסם ב"גליליאו" גיליון 54 פברואר 2003.

שלוש טבעות שמורות, אחת עובדת - אדווה ברוך

נחשפו מנגנוני ההגנה של היצור העמיד ביותר בעולם לקרינה רדיואקטיבית

לחיידק שהוגדר כיצור העמיד ביותר עלי אדמות כנגד קרינה רדיואקטיבית קוראים Deinococcus radiodurans.

עמידותו, כך עולה ממחקר של פרופ' אברהם מינסקי ממכון ויצמן למדע, נובעת בעיקר מהדרך שבה הוא מארגן את החומר הגנטי שלו: בצורת טבעות.

החיידק Deinococcus radiodurans מסוגל לשרוד גם כשהוא סופג קרינה בעוצמה של 1.5 מיליון רד - פי אלף מהעוצמה שבה מסוגל לעמוד כל יצור חי אחר על כדור הארץ, ופי 3,000 מעוצמת הקרינה שבה מסוגלים לעמוד בני אדם. אם לא די בכל אלה, מתברר שהוא עמיד במיוחד גם בתנאים קיצוניים של יובש וקור, תכונה שבזכותה הוא גם אחד היצורים הבודדים שמסוגלים לחיות בקוטב הצפוני.

עמידותו של החיידק היתה בשנים האחרונות במרכז ויכוחים בין מדעני NASA לבין מדענים רוסים, הטוענים שהוא הגיע לכדור הארץ ממאדים, שם רמת הקרינה הרדיואקטיבית גבוהה יותר בהשוואה לקרינת הרקע של כדור הארץ.

התעלומה הגיעה באחרונה לפתרונה, כאשר פרופ' מינסקי מהמחלקה לכימיה אורגנית במכון ויצמן למדע מצא שה-DNA של החיידק העמיד ארוז בצפיפות בצורת טבעות, מה שמקנה לו את עמידותו בפני גורמים חיצוניים (דוגמת קרינה רדיואקטיבית), הפוגעים בחומר הגנטי ושוברים את הרצף הכימי שלו. ממצאי המחקר התפרסמו בשבועון המדע Science. על שום הטבעות הוצמד לו הכינוי "שר הטבעות".

Deinococcus radiodurans

קרינה שפוגעת בחומר הגנטי עלולה לקטוע את שני הגדילים של מולקולת ה-DNA. כרגיל, תאים מסוגלים לתקן פגיעות ספורות בלבד ב-DNA שלהם, בשעה שחיידקים אחרים מסוגלים לתקן רק שלוש עד חמש פגיעות כאלה, "שר הטבעות", Deinococcus radiodurans, מסוגל לתקן יותר מ-200 פגיעות כאלה. יכולת התיקון מעוררת הקנאה שלו גרמה לכמה חוקרים להעלות את ההשערה כי הוא מפעיל אנזימי תיקון יעילים במיוחד, אבל מניסויים מדוקדקים התברר כי אנזימי התיקון שלו דומים מאוד לאלה הקיימים בחיידקים אחרים.

והנה, חברי קבוצת המחקר של פרופ' מינסקי גילו כי ה-DNA של Deinococcus radiodurans מסודר בטבעת שמונעת מחתיכות שבורות של DNA להתפזר בנוזל התא, כפי שקורה ביצורים אחרים, כולל באדם. במילים אחרות, גם כאשר החומר הגנטי שלו נשבר למקטעים זעירים כתוצאה מקרינה רבת עוצמה, "שר הטבעות" הזעיר אינו מאבד חומר גנטי, אלא שומר את השברים במקומותיהם הקבועים, במבנה של טבעת הדוקה. לאחר מכן, אנזימי התיקון עוברים על הטבעת, "מלחימים" את המקטעים הגנטיים אלה לאלה ומחזירים את המצב לתקנו.

במחקרי המשך מצאו המדענים שתהליך תיקון ה-DNA של "שר הטבעות" מתנהל בשני שלבים. בשלב הראשון ה-DNA עובר תהליכי תיקון במסגרת הטבעת. בשלב השני מתרחש תהליך מפתיע: Deinococcus radiodurans הוא יצור חד-תאי המחולק לארבעה "חדרים" נפרדים. כל חדר מכיל העתק של ה-DNA שלו. החוקרים מצאו שני מעברים זעירים המחברים את ארבעת החדרים. מעקב מדוקדק אחר תהליך התיקון העלה שלאחר כשעה וחצי של תיקון בתוך הטבעת, מתחיל השלב השני של התיקון: ה-DNA משתחרר ממבנה הטבעת ונודד לחדר הסמוך, שם הוא מתאחד עם העתק ה-DNA השוכן שם. בשלב זה. מנגנוני התיקון ה"רגילים", הקיימים בבני אדם וביצורים אחרים, מתחילים לפעול: אנזימי תיקון משווים בין שני העתקי החומר הגנטי, כשהם משתמשים בכל אחד מהם כבגיבוי למידע החסר בשני. מאחר שה-DNA כבר עבר את השלב הראשון של התיקון, שבמהלכו תוקנו שברים רבים, השלב השני נעשה בקלות יחסית.

גילוי האריזה הטבעתית הצפופה גרמה לתמיהה בקרב החוקרים: כיצד מסוגל יצור כלשהו לתפקד כשהחומר הגנטי שלו ארוז באריזה כל כך הדוקה, הרי כדי לבצע את תפקידם העיקרי, גדילי ה-DNA חייבים להיפרם ולאפשר היווצרות של RNA שליח. שהוא השלב הראשון בדרך לייצור חלבון. אבל איך הם יכולים להיפרם כאשר הם ארוזים בהידוק כה רב עד שכמעט אינם מסוגלים לזוז?

שאלה זו הובילה לחשיפת טכניקת הישרדות נוספת של החיידק: מתוך ארבעת ההעתקים של ה-DNA המצויים בכל חיידק כזה, תמיד יש שניים או שלושה המצויים במבנה טבעתי. בעוד שהאחרים חופשיים לנוע. כך, בכל רגע נתון קיימים העתקי DNA היכולים להתבטא וליצור חלבונים. בעוד שהעתקים אחרים ארוזים בטבעת המהודקת, שאינה פעילה, אבל מעניקה לחיידק את עמידותו המופלאה.

לדעת החוקרים, תכונותיו הייחודיות של החיידק התפתחו על כדור הארץ באזורים יבשים במיוחד, שבהם כמעט לא מתקיימת שום צורת חיים אחרת, והמנגנון שהתפתח כדי לתת לחיידק יכולת עמידות בתנאים אלה הוא שמעניק לו גם כושר הישרדות בקרינה חזקה.

מציאת הדרך שבה מספק מבנה הטבעת יכולת עמידות בתנאים קשים עשויה לסייע בהבנת מנגנונים להגנה על החומר הגנטי במערכות אחרות, דוגמת תאי זרע אנושיים ונבגים של חיידקים שונים, שגם ה-DNA שלהם מאורגן בצורת טבעת. עם זאת, למרבה הצער, אין לצפות שהממצאים יובילו להגנה על בני אדם מפני קרינה רדיואקטיבית. "החומר הגנטי שלנו מאורגן באופן בסיסי בדרך שונה", אומר מינסקי.

פורסם ב"גליליאו" גיליון 54, עמ' 12, פברואר 2003.

העמידות לאנטיביוטיקה - עבר זמנה - דינה צפרירי

התגלתה תרופה שחיידקים אינם מסוגלים לפתח עמידות כלפיה; זאת, בשל מנגנון הפעולה שלה, הדומה לפעולתו של נגיף בתאי החיידקים

העש - Hyalophora cecropia - ממנו בודד הצקרופין A
Tom Peterson, Fermilab

חוקרים מבית-ספר לרפואה של אוניברסיטת פנסילבניה גילו שצקרופין-A (Cecropin-A), תרופה ששייכת למשפחה של תרכובות חלבוניות המיוצרת על-ידי חרקים, "מחוסנת" מיצירת עמידות נגדה בחיידקים. זאת בשל העובדה שהיא נכנסת לתא החיידקי ולוקחת פיקוד על המנגנון הגנטי, בדומה לפעולתו של נגיף בתאים. בעוד רוב האנטיביוטיקות הורגות את החיידקים על-ידי כך שהן תוקפות מערכות אנזימטיות החיוניות להם, הרי שצקרופין-A מתגנב לתוך התא ומפעיל ומעכב גנים מסוימים.

במשך עשרות שנים התמקדו החוקרים בלימוד פעולת צקרופין-A על דופן וקרום החיידקים, אולם לדברי פאול אקסלסן (Axelsen) מהמחלקה לפרמקולוגיה ומחלות זיהומיות, נכנס הצקרופין לחיידק ומשנה את דרך בקרת הגנים שבו, כמעין סוס טרויאני. במחקרו טיפל אקסלסן בחיידק המעיים E. coli במנה נמוכה של צקרופין-A ,שאינה מספיקה על מנת להרוג אך בעזרתה ניתן ללמוד על השפעת התרופה בתוך התא, ומצא שכ-26 גנים מושפעים מפעילות תרופה זו, מתוכם 11 שפעילות החלבונים שהם מקודדים להם אינה ידועה. עוד הסתבר כי אין אלה אותם גנים המושפעים מתנאי עקה כגון רעב, טמפרטורה גבוהה, חימצון או שינויים אוסמוטיים.

מנגנון התרופה מהווה עדיין תעלומה, הן מבחינת דרך כניסתו לחיידק והן בכל הנוגע לפעולתו על הגנים. לחרקים אין מערכת חיסונית כמו באדם ועליהם לסמוך על תרכובות חלבוניות כמו צקרופין-A שיעשו בשבילם את העבודה. חלבונים אלה הורגים חיידקים במהירות אך אינם מזיקים לתאי אדם או לתאי בעלי-חיים אחרים. אולם המימצא החשוב הוא שהחיידקים אינם מפתחים עמידות כנגדם בניגוד לאנטיביוטיקות, שכל שינוי קל באנזים שאותו הן תוקפות יהפוך את פעולתן לחסרת ערך. לפיכך, במרוץ האינסופי אחר תרופות חדשות הפועלות על חיידקים, תרכובות אלה המיוצרות על-ידי חרקים יכולות להציע טיפול תרופתי בעל ערך עצום במלחמה בחיידקים. אמנם, מעט זהירות וצניעות מפני כוחם של החיידקים לא תזיק: הניסיון ההיסטורי מלמד, למרבה הצער, כי כבר היו תרופות שנחשבו כתרופות אולטימטיביות, ובכל זאת התברר בהמשך כי מופיעים זנים עמידים בפניהן.

פורסם ב"גליליאו" גיליון 54 פברואר 2003.