יום שני, 12 באוקטובר 1998

הדבקה חולפת באיידס - אין חיה כזאת... - איתן ישראלי


כשאדם נדבק בגורם האיידס (HIV), ההדבקה נמשכת לאורך כל חייו עד המוות הבלתי נמנע. עם זאת קצב התקדמות המחלה שונה באנשים שונים. מספר חוקרים הציעו, שתתכן גם הדבקה חולפת; מסקנה זו התבססה על קריטריונים וירולוגים ואימונולוגיים, אך שום מקרה לא אושש על-ידי אנליזה גנטית. הדבקה חולפת הוגדרה כבידוד הנגיף בתרבית לפחות פעם אחת, או לחילופין מבחן PCR ל- HIV - ולאחר מזאת אי יכולת למצוא נגיף או להראות היפוך סרולוגי.

דגם של הנגיף HIV
המקור: Los Alamos National Laboratory 

במאמר שהתפרסם בעיתון Science, ולו שותפים כ-25 חוקרים ממרכזים רפואיים ומחקריים שונים בארה״ב, נבדקו גנטית 43 מקרים שהוגדרו כהדבקה חולפת. 42 היו תינוקות שנולדו לאמהות נושאות HIV (ואם אחת) מתוך 1562 תינוקות שנחשפו ל־ HIV בלידה ועברו היפוך סרולוגי.

התוצאות הראו שבעשרים מקרים לא ניתן היה למצוא רצפים של חלבון המעטפת הנגיף (env); בששה מקרים אנליזה גנטית של תאי הנגיף הוכיחה שהדגימות יוחסו בטעות לתינוקות אלה; ובשבעה עשר מקרים האנליזה הפילוגנטית לא הצליחה להוכיח את הקשר המצופה בין הנגיף שהדביק את התינוק לזה של האם. החוקרים טוענים שרק אנליזה גנטית מסוגלת לקבוע במקרים הקרויים ״הדבקה חולפת״, ושתוצאותיהם אינן מאשרות אף מקרה כזה מתוך כל ה-43 שנבדקו. הם מציעים שכל המקרים שהוגדרו כ״הדבקה חולפת״ ב-HIV היו כתוצאה מטעות ברישום דגימות או בזיהומן במעבדה.

המאמר ב-Science

פורסם ב"תצפית" 3, אוקטובר 1998

יום שבת, 26 בספטמבר 1998

צמחים בטוחים - אמיר עדן

 

במשאל עם שנערך בראשית יוני, נדרשו אזרחי שוויץ להחליט האם לאסור את השימוש בהנדסה גנטית למטרות מחקר ולהגביל את הפצתם של מוצרים מהונדסים גנטית בארצם.

הטיעון המרכזי של התומכים בהצעות אלה הוא החשש שחשיפת הסביבה למינים חדשים, מהונדסים גנטית, תגרום להפרת שיווי המשקל הקיים בטבע, באופן שאינו ניתן לצפיה מראש. כנגדם טענו המתנגדים לחוק, שרוב פעולות האדם המודרני כרוכות בהפרה מתמדת של האיזון בטבע, ולמעשה ההנדסה הגנטית אינה שונה משימוש בחומרי הדברה, כריתת יערות, סלילת כבישים וכד׳. המצדדים בחוק סבורים שלא מדובר רק בהפרה של שיווי המשקל, אלא ביצירת בעלי־חיים וצמחים בעלי תכונות חדשות. אחת הגישות המקובלות בביוטכנולוגיה היא יצירת בעלי־חיים וצמחים טרנסגנים, באמצעות החדרת גנים שמקורם ביצור אחד, לחומר הגנטי של יצור אחר. באופן זה ניתן להקנות תכונות יחודיות וחדשות ליצור המהונדס.


Ciencias Españolas KoS, Wikimedia Commons


בחקלאות המודרנית נעשה כבר כיום שימוש נרחב בצמחים טרנסגנים, למשל צמחים אליהם הוחדר גן המקנה עמידות לקוטל עשבים. כך ניתן לרסס את השדה בקוטל עשבים ולהשמיד בקלות את העשבים השוטים בלי לפגוע בגידול המבוקש. ממחקרים העוקבים אחר גידולים מהונדסים בגזר, תירס, תות־שדה, חמניה ועוד, מתברר שבחלק מהמקרים מופץ הטרנסגן אל צמחי־בר קרובי־משפחה של הגידול החקלאי.

מעבר זה של מידע גנטי מתאפשר כאשר גרגר אבקה מהצמח המהונדס מאביק צמח־בר קרוב־משפחה. הזרעים המתפתחים מהכלאה כזו רוכשים את הטרנסגן ובמקרה של עמידות לקוטלי עשבים מתקבלים צמחי־בר בעלי עמידות.

במחקר שהתפרסם לאחרונה בירחון Nature Biotechnology מציעים דניאל (Daniell) מאוניברסיטת אובורן באלבמה ושותפיו תכסיס בעזרתו נוצרים בצמח הטרנסגני גרגרי האבקה שאינם מסוגלים להעביר את הטרנסגן גם כאשר הם מפרים צמח־בר ממשפחתם.

דניאל ועמיתיו התבססו על מספר עובדות ידועות זה זמן רב: ה אחת היא שבנוסף לחומר הגנטי המצוי בגרעין התא קיימים בתא אברונים המכילים גם הם מידע גנטי (דוגמת המיטוכונדריון - האחראי על יצור האנרגיה בתא, או הכלורופלסט בצמחים - האחראי על הפוטוסינטזה). מדובר במידע הנחוץ לפעולת אברונים אלה. עובדה שניה היא שבעת ההפריה מעביר התא הזכרי (המצוי בגרגר האבקה) לתא הנקבי רק את גרעין התא ויתר האברונים לא מועברים.

החוקרים החליטו לנסות להחדיר את הטרנסגן לחומר הגנטי של הכלורופלסט ולא לגרעין התא כמקובל עד כה. הם החדירו לכלורופלסט גן המקנה עמידות לקוטל עשבים שמקורו בחידקים. הצמחים שהתקבלו אומנם ביטאו את הטרנסגן ופיתחו עמידות, אך כאשר השתמשו בגרגרי אבקה  צמחים אלה להאבקת צמח אחר, נותר הטרנסגן מאחור והצמחים המופרים נותרו רגישים.

כיוון שהטרנסגן מתבטא בכלורופלסט, ניתן, לפי־שעה, להשתמש ב שיטה זו רק במקרים בהם תוצר הגן פעיל בכלורופלסט ואינו נחוץ באתר אחר בתא. יחד עם זאת, השיטה מצליחה להקטין באופן משמעותי (אם־כי לא באופן מוחלט) את בריחת הטרנסגנים לסביבה. אולי זו הסיבה ששני שלישים מאזרחי שוויץ הצביעו נגד החוק וחברות התרופות השווצריות יוכלו להמשיך לעסוק בהנדסה גנטית.


פורסם ב"גליליאו" גיליון 30, ספטמבר  1998.


יום חמישי, 10 בספטמבר 1998

קבלו את קומולינה - אמיר עדן

 

עכשיו זה סופי. ניתן ליצור עותקים זהים גנטית של בעלי־חיים בוגרים. ראשונה היתה דולי, הכבשה הידועה ביותר בהיסטוריה, שעוררה התעניינות רבה בשל ההשלכות המדעיות והאתיות של נסיונות השכפול (ראו: ״שיבוט: על כבשים ואנשים״, גליליאו 22). עם שוך הסערה הראשונית החלו להישמע גם קולות המבקרים את אמינותו המדעית של הניסוי. היו שסברו כי יוצריה של דולי לא הוכיחו בצורה מוחלטת שאכן מדובר בשיכפול, ושהמקור לשיכפול היה תאבוגר. כמו־כן, תקפותו של ניסוי מרדעי מותנית בכך שניתן לחזור עליו. עד שישובטו יצורים נוספים מתא בוגר, טענו המבקרים, יש להתייחס לדולי כמקרה מעניין ולא כעובדה מדעית מוצקה. בימים אלה, בחלוף כשנה וחצי, מקבלת דולי באופן סופי מקום של כבוד בהיסטוריה של הביולוגיה.


שתי העכברות השחורות בתחתית התמונה נולדו לאם־פונדקאית לבנה (במרכז) 
שתי העכברות הן העתק גנטי מדויק של העכברות בראש התמונה.
PROBIO AMERICA INC


חוקרים מאוניברסיטת הוואי הודיעו לאחרונה כי הצליחו לשכפל כמעט חמישים עכברות בשיטה דומה לזו בה נוצרה דולי. חוקרים מיפן מדווחים בימים אלה כי עלה בידם לשכפל פרה. בנוסף מתפרסמות תוצאות ההשוואה הגנטית בין דולי ל אימה הביולוגית, הקובעות מעל לכל ספק כי דולי היא אכן שכפול של אימה. הראשונה מבין העכברות נולדה כבר ב־3.10.1997 וזכתה לשם קומולינה, משום שהגרעין ששימש ליצירתה נלקח מ תא קומולוס (תאים שעוטפים את תא הביצה אך אינם תאי־מין). קומולינה התבגרה והעמידה דור צאצאים שגם הם פוריים ונראה שהשכפול לא פגע בבריאותה.

תא ביצית מופרית הוא תא המוצא ליצור שלם. במהלך ההתפתחות העוברית מתמיינים התאים לרקמות שונות הנבדלוח בדגם ביטוי הגנים בכל רקמה. עד הופעתה של דולי, הסברה המקובלת הייתה שתהליכי התמיינות תאים הם סופיים ולא ניתן לגרום לתא שמקורו ברקמה בוגרת לשכוח את זהותו ולהפוך לתא ״צעיר״ בעל פוטנציאל ליצירת  בעל־חיים שלם ובוגר. הנסיונות האחרונים מראים שגרעין מתא בוגר יכול לעבור תיכנות מחדש. הנחת היסוד של מחקרים אלה היתה שהחדרת גרעין תא ממקור בוגר לתוך תא ביצית גורמת לו לעבור שינויים בארגון החומר הגנטי ובאריזתו. שינויים אלה מאפשרים לגרעין לשוב ולייצר חלבונים הנחוצים להתפתחות תקינה. משערים שהשינויים נגרמים על־ידי גורמים המצויים בציטופלסמה (הנוזל התוך תאי) של הביצית.

בכבשה חולף זמן רב בין החדרת הגרעין לבין תחילת ביטוי גנים מגרעין זה. רוב המומחים בתחום סברו שבזמן זה מתרחש התיכנות מחדש והתא ״שוכח״ א ת מוצאו, וכיון שבעכברים פרק הזמן הזה קצר מאד, רווחה הדיעה שלא ניתן יהיה לשכפל עכברים.

העובדה שהשכפול הצליח דוקא בעכברים מלמדת שאיננו מבינים את תהליך התכנות בצורה מספקת. מעניין לציין שלמרות שהחוקרים ניסו להשתמש בגרעינים שנלקחו מרקמות שונות, הצליח השכפול רק כאשר השתמשו בתאים מרקמות מסויימות, כולן ממקור נקבי, כלומר, לפי־שעה לא ניתן לשכפל זכרים.

נראה, כי למרות הפערים הקיימים בהבנת התהליך, מצליחים המדענים למצוא את התנאים המתאימים לשכפול. השיטות להפריה מלאכותית באדם מתקדמות ומקובלות ביותר וכעת סבורים החוקרי ם שהדרך לשכפול בני־אדם קצרה מששיערו בתחילה. בחלק מהמדינות אסורים נסיונות שכפול בבני־אדם על־פי חוק. בארצות־הברית קיים חוק האוסר מימון ממשלתי לניסיונות שכפול בבני־אדם אך החוק אינו מונע מגופים פרטיים לעסוק בכך. גם בארץ מתגבשת חקיקה שתאסור את השכפול הגנטי בבני־אדם. בקהילה המדעית נשמעים קולות הקוראים לא להמתין לחקיקה, ולגבש אמנה משותפת למדענים ולחברה שתגדיר מדיניות כללית בסוגיה זו.


פורסם ב"גליליאו" גיליון 30, ספטמבר  1998.


יום שני, 7 בספטמבר 1998

וגם נגיפי שפעת מועלים מן הקבר - צבי עצמון

 

באוגוסט השנה עמד צוות של מיקרוביולוגים, וירולוגים וגיאולוגים לחפור בבית הקברות שבאי הצפוני שפיצברגן, אי הנמצא כיום ברשות נורבגיה, ולהוציא 6 גופות. מדובר בגופותיהם של כורי־פחם שמתו במגפת השפעת הנוראה (״השפעת הספרדית״) שהשתוללה בעולם ב־1918, מגפה שקטלה מיליונים רבים של בני אדם, יותר מן המתים במלחמת העולם הראשונה. גופות ששת הכורים שהו 80 שנה באדמה שהטמפרטורה שלה נעה בין מינוס מעלה למינוס 10 מעלות; אמנם, במעבדה משמרים נגיפים בטמפרטורה נמוכה בהרבה, אך המדענים מקווים ללמוד על מבנה נגיפי השפעת הקסלניים, גם אם לא נותרו שלמים. מטרתו של מחקר זה היא במפורש רווחתה של ה אנושות — ניסיון ללמוד על הסיבה לאלימותם הנוראה של אותם נגיפי שפעת, ולהפיק מכך לקחים רפואיים.

נגיפי שפעת החזירים במיקרוסקופ אלקטרונים -

הוצאת הגופות אמורה היתה להתבצע רק לאחר שהתקבלו אישורים מקרוביהם של הנספים ומתוך הקפדה על כבוד המת, בהקפדה יתירה על בריאות המדענים - הם צוידו בחליפות חלל בעלות מנגנוני נשימה מאובטחים מיוחדים וחוסנו מפני שפעת, וכל זאת בתוך אוהל מיוחד למיזעור סכנת זיהום הסביבה בנגיפים אלימים, אם אמנם נותרו נגיפים פעילים כאלה לאחר 80 שנות קבורה.


פורסם ב"גליליאו" 30, ספטמבר-אוקטובר 1998


יום שלישי, 1 בספטמבר 1998

הנגיף שחזר מן הכפור - וונדי אורנט

 

את נגיף האבעבועות השחורות, שעמד פעם בפני הכחדה סופית, גידלו - כך נראה הסובייטים בקנה מידה תעשייתי במסגרת תוכנית סודית ללוחמה ביולוגית. מדוע, אם כן, קיימת עדיין כוונה להשמידו?

הקלטת שברשותי היא העתק רביעי, וקשה מאד לפענח את הנראה בה,״ אומר פיטר ג׳ארלינג. ״במשך מחצית השעה הם נוסעים במרחבי הטונדרה. זה כמו בסרט ד״ר ז׳יוואגו. אנו מבינים את הנקודה - הם נוסעים רחוק. לבסוף הם מגיעים לכפר קטן בפאתי ישימון קרח העד. הם חופרים באדמה הקפואה אל תוך קברים עמוקים, לעומק של 3-4 מטרים. הם חושפים את מקום מנוחתן של הגופות. ניתן לראות גופות קפואות, בלבוש מלא. והן מכוסות באבעבועות, בהן מתמקדת המצלמה. המדענים כורעים על ברכיהם ומורידים את האבעבועות בגירוד, על מנת לקחתן עמם חזרה למעבדותיהם."

ג׳ארלינג הוא וירולוג (חוקר נגיפים) מכובד והחוקר הראשי במכון  הרפואי לחקר מחלות מדבקות של הצבא האמריקאי (USARMIID) השוכן במדינת מרילנד. הוא גם נמצא בקשר הדוק עם עמיתיו הרוסים, וביקר ברוסיה מספר פעמים לאחרונה. ובכל זאת, הקלטת הנדונה היא, במידת מה, בבחינת תעלומה עבורו. הוא קיבל אותה בקיץ 97 מלב סנדקצ׳ייב, המנהל הכללי של וקטור, מכון מחקר עצום לא רחוק מנובוסיבירסק. סנדקצ׳ייב, אשר היה בעיצומו של ביקור במכון המחקר האמריקאי, הסביר שהגופות הנראות בסרט הן של אנשים שמתו מאבעבועות שתורות לפני מאה שנה, ונקברו בסיביר. כעת, אמר, מעונינים הרוסים לארגן משלחת נוספת, גדולה אף יותר, אל ישימון קרח העד כדי להשיג דגימות עור. האם יוכלו האמריקאים לסייע במימון המשלחת?

מדוע חומדים מדענים רוסים חבורותיהם של חולי אבעבועות שחורות שמתו מזמן? מדוע להשקיע כסף ומאמצים רבים כל כך בחפירת שרידים של מחלה אשר, ככל הידוע, נכחדה? התשובה, חשד ג׳ארלינג, הייתה רק פרק עלילה מוזר נוסף בהיסטוריה של האבעבועות השחורות.


ציור מהמאה ה-16 - קורבנות אצטקיים של האבעבועות השחורות
Wikimedia commons

נגיפים וטילים

היסטוריה זו, בקווים כלליים, ידועה למדי כיום. בשנת 1980 מינה ארגון הבריאות העולמי  (WHO - World Health Organization) את ארצות הברית וברית המועצות כשומרות של מה שנחשבו אז כשני המאגרים האחרונים של נגיף האבעבועות השחורות. אבל לדבריו של מומחה רוסי־לשעבר ללוחמה ביולוגית, קן אליבק, אשר ערק למערב ב־1992 ושתיאוריו הופיעו לאחרונה בניו־יורק טיימס, בכתב העת ניו־יורקר ובתוכנית טלוויזיה חשובה, ברית המועצות לא שמרה על המאגר שברשותה בנאמנות יתרה או במשנה זהירות. במקום לבודד את הנגיף תחת אבטחה כבדה, ייצרו אותו הסובייטים, ובטונות! כחלק מתוכנית הלוחמה הביולוגית שלהם. הם ייצרו אותו כתרסיס קטלני, בחנו את יעילותו ואמינותו והתכוננו לארוז אותו בראשי הקרב של טילים בליסטיים ביךיבשתיים יחד עם חיידקי דבר וגחלת.

למעשה, כפי שאמר לי אליבק, העבודה על הפיכת האבעבועות השחורות לנשק לא הייתה בגדר חידוש באותה עת. ראשיתה הרבה לפני שהסובייטים החלו להפר את הבטחותיהם לארגון הבריאות העולמי. חוקרים במעבדה סודית של משרד ההגנה, הממוקם צפונית־מזרחית למוסקווה, החלו לעבוד עם נגיף האבעבועות השחורות כבר בשנות ה־60. העבודה, אומר אליבק, נמשכה לפחות עד שנות ה־ 80, למרות שהסובייטים חתמו בשנת 1972 על האמנה למניעת הפצת נשק ביולוגי, אשר הפכה את העבודה על נשק ביולוגי לבלתיחוקית.

בעבר התפשט הנגיף באמצעות הידבקות; כיום, כך נראה, הוא מתפשט באמצעות הברחות ומהלכים פוליטיים אפלוליים. מומחים רבים מאמינים - אף שאין ביכולתם להוכיח דבר - כי סין, הודו, אירן, עירק, ישראל, לוב, צפון־קוריאה וסוריה השיגו כולן את נגיף האבעבועות השחורות מביולוגים סובייטיים (והשוו: "חיידקי מלחמה״, גליליאו 26). מה יהיה מקום התפרצותה הבא של המחלה - זאת אפשר רק לנחש.

ובכל זאת, הוצאה פומבית להורג מתוכננת ל־30 ביוני 1999: המאגרים האחרונים (הרשמיים) של הנגיף, המוחזקים בארצות הברית וברוסיה, יושמדו - ונראה שארגון הבריאות העולמי אכן מתכוון להוציא לפועל השמדה זו. מדוע? - כעת, לאחר שהאשליה של הכחדת הנגיף התנפצה, כאשר יש החושבים שטונות רבות של הנגיף הקטלני קיימות ברוסיה ובחצי־תריסר מדינות נוספות, וכאשר טיפולים יעילים כנגד המחלה נמצאים סוף־סוף בפיתוח - מדוע להוטים לבצע את ההשמדה? הסיבות הן בחלקן אתיות ובחלקן מדעיות, אך הן נשענות, בסופו של דבר, על התקווה הקלושה שהשמדת המאגרים הרשמיים של האבעבועות השחורות תביא להפעלת לחץ על מדינות כגון רוסיה להסגיר את המצבורים של רוצח עתיק זה שהן מחזיקות. זוהי תוכנית נעלה, מסכים ג׳ארלינג, אך עשויה להיות לה השפעה הפוכה מזו שהתכוונו לה: על ידי השמדת הנגיף, הוא אומר, עשוי ארגון הבריאות העולמי לדחוק את המחקר הנעשה בו למחתרת עמוקה יותר, ולהכריח את הרוסים לפנות אל טקטיקות כגון משלחות מחקר לקרח־העד - ולו כדי להסוות עבודה שאין להם שום כוונה לנטוש.

מגיפה ז״ל

נגיף האבעבועות השחורות, או ואריולה, משתייך לסוג־הביולוגי אורתופוקסוירוס (Orthopoxvirus), הכולל גם את אבעבועות הפרות, אבעבועות הגמלים, אבעבועות הקופים ואת הוואקסיניה (Vaccinia - נגיף של בעלי חיים שהוא מספיק דומה לנגיף האבעבועות השחורות כך שניתן להשתמש בו לחיסון מפני אבעבועות שחורות. ממנו נגזר המונח הלועזי למתן חיסון: vaccination).  

נגיפים הם פיסות ארוזות של חומצות גרעין (במקרה של נגיף האבעבועות השחורות וקרוביו זוהי ה-DNA), שאינם יכולים לשכפל את עצמם בכוחות עצמם. במקום זאת, הם מתוכנתים לחדור לתא ולהשתלט על משאביו ומנגנוניו כך שייצר נגיפים נוספים. הנגיפים ממשפחת האורתופוקסוירוס מיוחדים בגודלם: ניתן לראות, בקושי רב, נגיף יחיד של אבעבועות שחורות באמצעות מיקרוסקופ אור מעולה, דבר ההופך אותו לאחד מן הנגיפים הגדולים ביותר הידועים למדע (כרגיל, לא ניתן לראות נגיפים בעזרת מיקרוסקופ אור, ולו משוכלל ביותר, וכדי לראותם יש צורך במיקרוסקופ אלקטרונים). אך נגיפים אלה ייחודיים עוד יותר בתוקפנותם. במהלך מערכת היחסים הארוכה שלו עם המין האנושי, ״למד״ נגיף האבעבועות השחורות לחבל במערכת החיסון בדרכים ייחודיות והרסניות. אלה מאתנו שהניסיון האישי שלהם עם הנגיף מסתכם בדקירה בזרוע שקיבלו בעת שחוסנו נגדו, יתקשו ודאי לדמיין את הזוועה שבמחלה - האבעבועות מלאות המוגלה בעור המודלק, הדימום הפנימי, הקיא המעורב בדם. על פי אחת ההערכות, עד סוף המאה השמונה־עשרה - עת החלו לפתח חיסונים בטוחים ויעילים כנגד המחלה - סבלה מן הנגיף כמעט עשירית מן המין האנושי כולו באופן זה או אחר, סבל שבא לידי ביטוי במומים, בעיוותי צורה ואף במוות.

נגיף האבעבועות השחורות מתחיל את עבודתו בשקט. הוא חודר לגוף דרך האף והפה, מתרבה בריריות הגוף ובקשריות הלימפה, ואז פולש אל הדם ואל האיברים הפנימיים. לאחר עשרה עד שנים־עשר ימים הוא גורם לחום גבוה ולכאבי ראש קשים, כאבי בטן והקאות. יומיים עד ארבעה ימים לאחר מכן מתחילה להופיע פריחה, ובהדרגה נוצרות אבעבועות מוגלתיות המתרכזות בעיקר על פני הזרועות, הרגליים והפנים - לעיתים בצפיפות כה רבה שבקושי ניתן לזהות את הקורבן. הידבקות באבעבועות שחורות איננה בהכרח גזר דין מוות: אפילו הזן הקטלני ביותר, ואריולה מייג׳ור, ממית רק כשלושים אחוז מקורבנותיו. אך ביכולת ההדבקה ובגרימת סבל אך מעטים מתחרים בו.

למרבה המזל, לנגיף האבעבועות השחורות יש גם לא מעט נקודות תורפה. מאחר שבני אדם הם הפונדקאים הטבעיים היחידים שלו, הוא עשוי למצות את עצמו באוכלוסייה נתונה. שלא כמו מחלת הדבר, למשל, אין הוא יכול ״לתפוס טרמפ״ על חולדות בתקופות שבין מגיפות. יתר על כן, האבעבועות השחורות הן מידבקות לאחר הופעת הפריחה האופיינית להן על העור(ויום אחד לפני כן), כך שניתן לאתר ולבודד חלק ניכר מן המדביקים.

בסוף שנות ה־ 60 היוו נקודות תורפה אלו השראה לתוכנית ששאפתנותה עוצרת נשימה: בדירבונו - הנדמה כיום אירוני משהו - של סגן שר הבריאות הסובייטי ויקטור ז׳דאנוב, החליט ארגון הבריאות העולמי למחות את נגיף האבעבועות השחורות מעל פני האדמה אחת ולתמיד. צוותים של מחסנים, בהנהגתו של הרופא האמריקאי מטיל־המורא דונלד הנדרסון, נשלחו לאתר את הנגיף בכל קצוות העולם, במדבריות, בג׳ונגלים ואף בשדות־הקרב. המשימה הציבה בפני הצוותים קשיים שכמעט לא יאומנו: קבוצה אחת של מחסנים, שנלקחה בשבי בידי כנופיית שודדים בסומאליה, הצליחה לזכות בתמיכתם של שוביה ואף לחסנם בטרם שוחררו אנשיה. למעשה, הייתה הצלחת המבצע גדולה משהעזו יוזמיו לקוות: כאשר החל המבצע, מתו ברחבי העולם כשני מיליון איש בשנה מאבעבועות שחורות: עשר שנים לאחר מכן, טבח סומאלי בשם עלי מאו מעלין היה, ככל הידוע, האחרון שנדבק באבעבועות שחורות באופן טבעי. הוא טופל והחלים במהירות.

בשנת 1980 הכריז ארגון הבריאות העולמי שהאבעבועות השחורות מוגרו, והאנושות חופשית מהן. עם זאת, הנגיף לא נמחה מעל פני האדמה: מאגרים שלו הוחזקו במעבדות שונות. החשש שהנגיף עלול לשוב ולהתפרץ הוביל חוקרים ברחבי העולם להסכים להשמדת מאגרי האבעבועות השחורות שלהם או למסירתם לארגון הבריאות העולמי. (דרום־אפריקה הייתה המדינה האחרונה שנענתה לכך, ב־1983).

ואז, בניסיון ליצור איזון ברוח המלחמה הקרה, חילק ארגון הבריאות העולמי את המאגר־לצורכי־מחקר שנותר בידיו בין ברית המועצות לארצות הברית. בברית המועצות אוחסן הנגיף במכון לנגיפים במוסקווה! המצבור האמריקאי אוחסן במרכזים לבקרת מחלות (CDC) באטלנטה. באותה תקופה חשבו הנדרסון ואחרים שהאבעבועות השחורות מקבלות רק דחייה קצרה בהוצאח גזר הדין אל הפועל. לאחר הפסקה של כמה שנים לצורך בדיקות שונות, כך חשבו, יוכנס הנגיף לכבשן ויישרף, ובכך ייפטר העולם מהאבעבועות השחורות לנצח. הסובייטים, למרבה הצער, חשבו אחרת.

למד מן האויב

נגיף האבעבועות השחורות, כך נאמר לעתים קרובות, עתיד היה להיות המין־הביולוגי הראשון שיוכחד בכוונה תחילה. מנקודת המבט של בריאות הציבור היה בכך היגיון רב, לפחות בשנים שמייד לאחר שנסתיים המאמץ לביעור המחלה. מי אינו חפץ בשיחרור העולם מנגע נורא? אך כבר בעת איסופו ובידודו של הנגיף החלו כמה חוקרים לפקפק בנחיצות ההשמדה. כל עוד נשמר נגיף האבעבועות השחורות תחת אבטחה כבדה, טענו, היו הסיכויים להתפרצות קלושים. והנגיף החל להיראות כמשאב גנטי רב ערך יותר ויותר. למרות ממדיו, הצליח נגיף האבעבועות השחורות לפתח כמה תכסיסים שטניים על מנת לחמוק ממערכת החיסון האנושית. הבנה של האופן בו הוא עושה זאת יכולה להאיר באור חדש את יסודות פעולתה של מערכת החיסון עצמה.

מחקרים שנערכו על ידי סנדקצ׳ייב בנובוסיבירסק תומכים בהשערה שנגיף האבעבועות השחורות פוגע בענף התאי של מערכת החיסון. אחת מן השיטות שאפשר שהוא משתמש בהן היא ייצור של חלבון,  הדומה לחלבון של מערכת תואם הרקמות העיקרית (MHC ) בתאי אדם. חלבוני MHC מוצגים על גבי פני השטח של תא, כסמנים המודיעים למערכת החיסון שהתא הוא ידיד, לא אויב. על ידי חיקוי חלבוני MHC, עשוי נגיף האבעבועות השחורות לחמוק מתאי T, קוטלי התאים של מערכת החיסון. נגיף האבעבועות השחורות עשוי גם להתערב בפעולתם של ציטוקינים - חלבונים הפועלים בבקרת התגובה החיסונית.

״צירוף זה של מנגנונים הוא ייחודי לנגיף האבעבועות,״ אומר אלן זליקוף מן המעבדות הלאומיות האמריקאיות בניו־מקסיקו. הבנת אופן פעולתם של המנגנונים, הוא מציין, עשויה לאפשר לרופאים לשתק את מערכת החיסון באופן ברירני, במקום להשבית אותה לחלוטין - כפי שהם עושים בעת השתלת איברים, למשל, בהשאירם למעשה את החולה־המטופל חסר הגנה בפני זיהומים.

ג׳ושואה לדרברג, חוקר הביולוגיה המולקולרית הנודע מאוניברסיטת רוקפלר בניו יורק, טוען שחקר האבעבועות השחורות עשוי גם ללמד את האימונולוגים כיצד להילחם בגורמי זיהום אחרים העושים שימוש בשיטות דומות. לדרברג שוקל שימושים פוטנציאליים מעין אלה בנגיף האבעבועות כנגד התועלת המפוקפקת שבהשמדתו. ״אני מתנגד להשמדת הנגיף מזה זמן רב,״ הוא אומר. ״הדבר ייאכף באופן מלא בארצות הברית, ובאופן לא־ודאי בכל מקום אחר. מדובר ברוב מהומה על לא מאומה.״

אך מומחים אחרים העובדים בתחום, כגון הנדרסון ובריאן מייהי, ראש המחלקה למחלות נגיפים ב-CDC, אינם משנים את עמדותיהם, נוכח הטיעונים בעד שימור. הנדרסון אינו מסתיר את הבוז בקולו כשהוא נשאל בדבר התועלת הרפואית האפשרית של חקר האבעבועות השחורות: "מעולם לא נתקלתי בכזו אחיזת עיניים ובכזה מסך עשן". מלבד סנדקצ׳ייב, הוא אומר, איש בארצות הברית מחוץ ל-CDC לא עבד עם הנגיף החי מזה עשרים שנים לפחות. על פי מייהי, ״ בסופו של דבר כל העניין הוא שאלה של בריאות הציבור מול מדע בסיסי״. שום רווחים רפואיים עתידיים, הוא טוען, אינם שווים את הסיכונים לחיי אדם שטומנים בחובם המצבורים הקיימים של הנגיף.

אמנה בלי אמון

מאז פיתוחו של החיסון עוצב סיפורו של נגיף האבעבועות השחורות על ידי פחד ופיתוי: הפחד המובן ממחלה, בצד הפיתוי להשתמש בנגיף כנגד אויב בלתי מחוסן. הדבר כבר נעשה בעבר: בעת מלחמת האינדיאנים והצרפתים, למשל, נתנו הבריטים בכוונה־תחילה שמיכות נגועות באבעבועות שחורות לשבטי האינדיאנים.

כיום טקטיקות כאלה נחשבות מחוץ לתחום, כמובן, לפחות באופן רשמי. בשנת 1972 נחתמה האמנה נגד הפצת נשק ביולוגי על ידי 140 מדינות, שביניהן היו הן ברית המועצות והן ארצות הברית. למרות כל ההצהרות, לא היה אף אחד מהצדדים מוכן להאמין שהשני התכוון באמת לנטוש את הנשק הביולוגי. כפי שאומר זליקוף, הרוסים אמרו תמיד שאינם סומכים על האמריקאים - למרות שהצהרות מעין אלה, בין אם נכונות או לאו, שירתו את האינטרסים של הרוסים.

מומחים אמריקאיים, מצדם, אומר לדרברג, החזיקו מאז ומתמיד בחשדות שהסובייטים אינם מקיימים את חלקם בעיסקה. החשדות נעשו מוצקים כאשר הביוכימאי הסובייטי ולאדימיר פסצ׳ניק ערק לאנגליה ב־1989. פסצ׳ניק טען שכמנהל המכון לתכשירים ביולוגיים טהורים בלנינגראד עבד על הכנתם של חיידקי מגיפות לשימוש בכלי נשק ביולוגיים. המעבדה שלו, אמר, הייתה רק מרכיב אחד ברשת עצומה וסודית של מתקני מחקר ללוחמה ביולוגית, בשם ״ביופרפראט״. בשיאה, כללה ביופרפראט עשרות מתקנים ברחבי ברית המועצות, והעסיקה יותר מ־30,000 עובדים.

סיפוריו של פסצ׳ניק עוררו המולה בינלאומית, והביאו לכך שפקחי נשק ביולוגי אמריקאים ובריטיים ביקרו בברית המועצות בשנת 1991 בנובוסיבירסק הוצגו בפני הפקחים טילים מפורקים, אך לא הוצג מטענם. "אינני חושב שמישהו יודע מה קרה למטען," אומר ג׳ארלינג. מכל מקום, הפקחים נמצאו למדים שנגיף האבעבועות השחורות חי וקיים בנובוסיבירסק. "נאמר לנו שהם עובדים עם הגנום של נגיף האבעבועות השחורות,״ אומר פרנק מלינוסקי, וירולוג רפואי שעבד בעבר ב-USAMRIID והיה חבר בצוות הפיקוח. ״זו הייתה תגלית, שכן הנגיף לא היה אמור להימצא מחוץ למוסקווה באותה עת". (סנדקצ׳ייב היה בין החוקרים הרוסים שהודו בעובדה הזו בפני הפקחים. ובכל זאת, במכתב - שהצלחתי להשיג עותק שלו - שכתב לא מזמן לחוקר אמריקאי חשוב, הוא כותב: ״הצלחנו לארגן את העברתו של אוסף נגיף הוואריולה הלאומי מן המכון לתכשירים נגיפיים במוסקווה אל המרכז שלנו ב־ 1994 , באמצעות החלטה מיוחדת של הממשלה הרוסית.")

נדרש עריק נוסף, בעל דרגה גבוהה אפילו משל פסצ׳ניק, כדי לגלות את היקפה האמיתי של העבודה הסובייטית עם נגיף האבעבועות השחורות.

קן אליבק היה בעבר סמנכ״ל ראשון של תוכנית הנשק הביולוגי הסובייטית. בשנת 1992 , כאשר ברח לארצות הברית, אמר לסוכני ביון שהאבעבועות השחורות היו הנשק האסטרטגי מספר אחד במחסן הנשק הסובייטי. המתקן של משרד ההגנה בסרגייב פוסאד, אמר לי לא מזמן, "היה הראשון שפיתחו בו נשק ביולוגי המבוסס על אבעבועות שחורות, ואגרו אותו בכמויות.״ אפשר רק לנחש האם מוחזק עדיין הנגיף במתקן זה. כפי שאומר אליבק: ״הם לעולם לא ימסרו מידע זה.״ אך על פי מאמר בגיליון יולי־אוגוסט 1997 של כתב העת הרוסי ״דיונים בווירולוגיה״, הדביקו לאחרונה חוקרים בסרגייב פוסאד בבונים וקופים אחרים באורתופוקסוירוס באמצעות תרסיסים. לכאורה, עסקו בבחינת יעילותו ואמינותו של חומר נוגד־נגיפים, אולם העובדה שהמחקר נערך במתקן של משרד ההגנה מעוררת חשדות. "קשה להעריך כוונות במדויק,״ אומר ג׳ארלינג, לאחר שהוא מודה שמחקר דומה נעשה לא מזמן ב-USAMRIID, ״אך כל עוד המתקנים שלהם סגורים בפנינו, יש לחשוש מן הגרוע ביותר.״

כנשק ביולוגי, עשויים להיות לנגיף האבעבועות השחורות מספר יתרונות ברורים ומבעיתים. הוא עמיד בהרבה ומידבק בהרבה מרוב הנגיפים. מטרתו של נשק אסטרטגי היא לפגוע במוראל ולשתק את האוכלוסייה האזרחית, ונגיף האבעבועות השחורות מסוגל לשני הדברים. שלא כמו חיידק הגחלת, שכמעט תמיד הורג את קורבנותיו כאשר הוא נשאף אל הריאות, ניתן לטפל באבעבועות שחורות באופן סימפטומטי, והקורבנות שורדים בדרך כלל. התפרצות של המחלה, אם כן, יכולה לשתק את המערכת הרפואית של האויב. בסך הכל, כפי שאומר ויליאם פטריק, מיקרוביולוג שסייע פעם בניהול תוכנית הלוחמה הביולוגית - שבוטלה מזמן - של ארצות הברית, נגיף האבעבועות השחורות הוא "אמצעי אידיאלי ללוחמה ביולוגית."

עיים של מלחמה קרה

עבור האמריקאים סיפורו של מחקר האבעבועות השחורות הסובייטי מנגן על פחדים וציניות שנוצרו במשך עשרות השנים של המלחמה הקרה - על עצבים שהורדמו פעם על ידי הסיכוי למלחמה גרעינית, וכעת הם שוב חשופים ורגישים. בהתחשב בהיסטוריה זו, נראים תיאוריו של אליבק מזעזעים מצד אחד, וחשודים מצד שני. כיצד ייתכן שמוסדות הביון האמריקאים החמיצו פרויקט בסדר הגודל העצום של ביופרפראט? והאם לא התעקשו פעם מקורות דומים לטעון שהצבא הסובייטי המתפורר חזק יותר מהצבא האמריקאי? מדוע יש להאמין לסיפורים כאלה כעת?

פטריק הוא אחד מן המדענים האמריקאים מבודדים שעסקו בפועל בנשק ביולוגי, והוא היה בין החוקרים שתיחקרו את אליבק לאחר עריקתו. "אליבק יודע מה שהוא שח," אמר לי. "זהו התחום החזק שלי, אי אפשר לעבוד עלי." כאשר דנו השניים בעניינים מקצועיים - כיצד להפוך גחלת או אבעבועות שחורות לתרסיסים תוך שמירת יציבותם במעבדה ובעת שימוש - "הגענו לאותן התשובות," אומר פטריק. "אני מאמין שהסובייטים יצרו נשק המבוסס על נגיף האבעבועות השחורות. אין לי כל סיבה שלא להאמין לקן אליבק בעניין זה. או שמקבלים את מילתו של מישהו שהיה שם, שראה והרגיש ועשה זאת, או שלא."

מומחים אמריקאים מחשיבים את אליבק לאמין פחות, כמובן, כאשר הוא דן באירועים שהתרחשו ברוסיה לאחר עריקתו. לאחרונה טען אליבק שהרוסים יצרו בהנדסה גנטית זנים חדשים ומבהילים של נגיף האבעבועות השחורות. הרוסים, הוא טוען, שילבו בגנום של הנגיף גנים מנגיפים הגורמים למחלות אחרות, ובכך למעשה איחדו שני נגיפים גורמי מחלות לנגיף יחיד. הכימרה הנגיפית הראשונה מסוג זה, על פי אליבק, משלבת את הגנום מול דלקת המוח הסוסית שמקורה בוונצואלה (VEE) - מחלה משתקת, אמנם, אך רק לעתים - נדירות קטלנית - עם זה של האבעבועות השחורות. בעוד שנגיף האבעבועות השחורות משתק את הזרוע התאית של מערכת החיסון,  הנגיף VEE פוגע ביכולתו של הגוף לייצר נוגדנים. ההנחה היא כי נגיף כימרי שביכולתו לעשות את שתי הפעולות גם יחד יוכל לשתק כמעט לחלוטין את מערכת החיסון, וכך להותיר את הגוף כמעט חסר הגנה. כנגד מחלת האבעבועות השחורות.

ג׳ארלינג מצביע על כך שהדבר נשמע אמנם מפחיד, אך אין טעם בייצורה של מפלצת נגיפית מעין זו: ניתן להשיג אותה ההשפעה פשוט על ידי הטענת טיל הן באבעבועות שחורות והן ב-VEE. יתר על כן, תיאורו של אליבק את הכימרה של האבעבועות השחורות ונגיף ה-VEE התפתח עם הזמן. "הייתי שם ב־1992, בחדר המלון בו תוחקר אליבק בנושא זה," אומר ג׳ארלינג. "כולם הפילו את עפרונותיהם מידיהם. לא כולם היו במצב בו יכלו לשאול אותו שאלות מכוונות - אך אני יכולתי. שאלתי אותו ישירות אם הם יצרו אי פעם בפועל את הכימרה והוא אמר אז שלא"

ג׳ארלינג מאמין שהקירבה הגדולה ביותר שהרוסים הגיעו אליה ליצירת כימרת VEE־אבעבועות שחורות, הייתה ביצירת כימרה ששילבה כמה גנים של VEE עם ואקסיניה. כימרות כאלה הן נפוצות למדי - הן משמשות לעתים קרובות בפיתוח חיסונים - והן קלות יחסית לייצור. ״יצרנו כימרה של ואקסיניה ואבולה ב־1992" אומר ג׳ארלינג (אף שהוא מדגיש שהכימרה לא הכילה את כל הגנום של האבולה). "זה לא מדע מתקדם, זוהי כימיה של מטבח". כאשר תוחקר אליבק בחדר המלון, מוסיף ג׳ארלינג, הוא רמז שחוקרים רוסים פיתחו כימרה של ואקסיניה ו-VEE. אך מדובר היה בצעירי המעבדה, ששיחקו להם. ״כוונתו הייתה שנערים תמיד עוסקים בשטויות".


רע בריבוע

כעת, שש שנים לאחר מכן, הפך סיפורו של אליבק לדרמטי יותר. לטענתו, הרוסים לא רק שפיתחו כימרה של אבעבועות שחורות ו-VEE אלא שהם גם פיתחו ככל הנראה כימרה שניה, כזו המשלבת גנים של אבעבועות שחורות עם גנים של נגיף האבולה הקטלני. לדעתו של ג׳ארלינג, כימרת האבעבועות והאבולה היא קרוב־לוודאי מיתוס. "האבולה הוא נגיף של גדיל RNA שלילי,״ הוא אומר. "נדרשים לו כל מיני מנגנוני בקרה כדי שיוכל להתרבות בתאים". העברת מספר גנים מאבולה לוואקסיניה, כפי שעשו החוקרים מ- USAMRIID, היא עניין אחד; שילוב גנום האבולה כולו בזה של נגיף האבעבועות השחורות הוא עניין אחר לחלוטין. "אין בידינו הטכנולוגיה הדרושה על מנת לבצע זאת, ואינני חושב שלרוסים יש אותה". למרות שדיווחיו של אליבק בדבר פרוייקטים מוקדמים יותר של לוחמה ביולוגית הם מהימנים, מוסיף ג׳ארלינג, "הוא בקטריולוג (חוקר חיידקים), לא וירולוג, ורוב ידיעותיו בנוגע לכימרות נגיפיות הן מיד שניה".

נגיף האבעבועות השחורות מספיק מפחיד גם בלי שישולבו בו נגיפים נוספים. ואפילו אם הצליחו הרוסים ליצור כימרות של נגיף האבעבועות השחורות, אין הדבר משנה במאום את השאלה העומדת בפני העולם: האם ניתן לבטוח כיום ברוסיה? ב־1992, לאחר עריקתו של אליבק, הכריז הנשיא הרוסי בוריס ילצין שהוא סוגר את התוכנית הרוסית לפיתוח נשק ביולוגי. השאלה אם אכן הוציא לפועל את החלטתו היא כעת נושא לוויכוח ער בקרב קובעי המדיניות וקהיליית המודיעין האמריקאית. "הוויכוח הוא בעצם לגבי השאלה אם פיתוח הלוחמה הביולוגית ברוסיה הוא עניין של מדיניות לאומית או שהוא מנוהל על ידי אינטרסנטים בלתי נשלטים המחופרים בעמדותיהם", אומר אחד מפקידי הממשל. "האם התכוון ילצין למה שאמר? כנראה שכן. האם הייתה לו היכולת לחסל את התוכנית? כנראה שלא״.

כל נושא הכוונות של הרוסים מעורפל עוד יותר בשל העובדה שרק מעט חוקרים - אלה הקשורים לביופרפראט - נמצאים בקשר עם עמיתיהם האמריקאים. אך משרד ההגנה הרוסי מנהל גם מערך נוסף ואפוף סוד של מעבדות (אחת מהן ממוקמת, כאמור, בסרגייב פוסאד) ליהן יודעים האמריקאים מעט מאד. כל הניסיונות ליצור קשר עם אחת המעבדות הללו או לבקר בהן הושבו ריקם. ״אפילו קצין הרפואה הראשי של צבא ארצות הברית נדחה על ידי החבר׳ה האלה", אומר ג׳ארלינג.

לרוסים, כך מאמין ג׳ארלינג, אין כוונה ממשית לוותר על חקר האבעבועות השחורות. עובדה זו, לדעתו, היא המניע האמיתי מאחורי חשיפת קלטת הווידאו הסיבירית של סנדקצ׳ייב - זו שתיעדה את החיפוש אחר הקורבנות בני המאה של האבעבועות השחורות. כאשר ביקש סנדקצ׳ייב מיליון וחצי דולר מן האקדמיה הלאומית האמריקאית למדע על מנת לממן משלחת נוספת אל קרח־העד, הוא טען שהוא חוקר את האבולוציה של נגיף האבעבועות השחורות. אך טענה זו היא רק סיפור כיסוי, חושדים ג׳ארלינג ורבים מעמיתיו, "תירוץ עלוב. נגיף זה הוא יציב כאבן צור".

מהי, אם כן, מטרת המשלחות לסיביר? התשובה, לדעת האמריקאים, היא האפשרות להכחיש. בזמן כלשהו בעתיד הקרוב עשויה רוסיה להשמיד בפומבי את מאגר נגיפי האבעבועות שברשותה. אז, אם תתרחש תאונה במעבדה כלשהי ברוסיה ומישהו יידבק באבעבועות שחורות, או אם יימצא מישהו העובד עם הנגיף החי, יוכלו פקידי הממשל להכחיש שהסתירו משהו. הנגיף, יוכלו לומר, הגיע ודאי מאחד מקורבנות קרח־העד.

תרופה נגד נגיפים

ובינתיים, גוברים הקולות הקוראים להשמדת הנגיף. ב־2 לפברואר 1998 שלח ארגון הבריאות העולמי לכל המדינות החברות שאלון בדבר עמדתן לגבי השמדת מאגרי הנגיף. בפעם האחרונה בה נידונה ההשמדה באופן

רשמי, בשנת 1995 פעלו ג׳ארלינג וחוקרים אחרים בהצלחה למען קבלת זמן נוסף לבדיקת גורמים נוגדי־נגיפים, לפיתוח בדיקות אבחון חדשות ולתעתוק הרצף הגנטי של מספר זנים של הנגיף. כעת, משהושלמו הפרוייקטים הללו, נראה שהנימוקים המדעיים כנגד ההשמדה נחלשו. אפילו אם יושמד הנגיף, ניתן לחקור פיסות שלו באופן מבודד; ניתן יהיה אפילו להרכיב מחדש את הנגיף כולו ביום מן הימים.

ובכל זאת, אין שום ערובה לכך שנגיף אבעבועות שחורות שיורכב מחדש יפעל כפי שהיה פועל הנגיף האמיתי - ורק הנגיף האמיתי יספק את דרישותיהם של מחקרים מסוימים. לדברי וולפגנג ג׳וקליק, וירולוג מצפון־קרוליינה, פעולתו של נגיף הוואריולה על מערכת החיסון של האדם היא מורכבת. "מדובר במשחק גומלין, בו יש חשיבות למידת הפעילות של כל אחד מן הגנים של הוואריולה,״ הוא אומר, ״וניתן לחקור זאת רק בעזרת הנגיף השלם.״ גם משרד ההגנה האמריקאי מחזיק מזה זמן רב בעמדה שעל המדינה להחזיק בנגיף מסיבות אסטרטגיות. כפי שאמר לי אליבק: ״בתוך עשרים שנה כבר נאבד כל הבנה שהייתה לנו בנוגע לנגיף. במקרה שמדינה אחרת המחזיקה בנגיף תחליט להפכו לנשק, נהיה חסרי מגן לחלוטין״.


הירושימה נגיפית?

באוזני הנדרסון ומייהי הרעיון של שוויון בחלוקת נגיף האבעבועות השחורות נשמע מגוחך. ״נניח שהרוסים יסרבו להשמיד את מלאי הנגיף שברשותם. האם במקרה כזה גם עלינו להמשיך ולהחזיק בו?״ שואל הנדרסון. ״ראשית, אם הם ישתמשו בו על מנת לתקוף אותנו, האם נשיב להם באותה מטבע? אינני חושב כך. שנית, לאיזה צורך נוסף אנו זקוקים לנגיף? במונחים של ביטחון לאומי, אין בו צורך״. השמדת הנגיף, מאמינים הנדרסון ועמיתיו, ״תשלח מסר״ למדינות המחזיקות בו בניגוד להסכמים. "קשה להפוך את החזקת הנגיף לבלתי־חוקית עבור מדינות אחרות," אומר מייהי, "עד שיושמדו שני המאגרים הרשמיים".

אך למען האמת, קשה לדמיין שתתעורר מצוקה בצפוךקוריאה, בעירק או אפילו ברוסיה בעקבות מסר מעין זה. ארגון הבריאות העולמי בוודאי לא אישר מעולם את הכנתו של נגיף האבעבועות השחורות לשימוש בטילים בין־יבשתיים, אך הסובייטים עשו כך בכל זאת. "ראי מה קרה לאחר שחתמנו על האמנה״, אמר לי פקיד ממשלה בכיר לשעבר. "תקציב הלוחמה הביולוגית שלנו בוטל. התקציב שלהם גדל במידה משמעותית". אחרים אומרים שחיסול הנגיף לא יפסיק את המחקר הגנטי שעורכים בו הרוסים; השפעתו היחידה תהיה שהסודיות האופפת מחקר זה תגבר. התוצאה תהיה הקמת מחסום נוסף בפני יצירת מערכת יחסים פתוחה יותר עם מדענים רוסים.

אם אין טעם בביצוע ההשמדה, מה ניתן לעשות? רק אימונולוגים מעטים מציעים לחסן את האוכלוסייה כולה, למרות שהנדרסון קרא לאחרונה להתחיל שוב באגירת חיסונים, מחשש לטרור־ביולוגי. המלאי הנוכחי הידלדל לשבעה מיליון מנות בלבד. במקרה חירום יזדקקו הרבה יותר משבעה מיליון אנשים למנת חיסון, מאחר שכל החיסונים שניתנו בעבר בארצות הברית כבר התיישנו ואיבדו את השפעתם. גם אילו היו בנמצא חיסונים בכמות מספקת, לא ניתן היה לחסן את כולם. ואקסיניה איננה בלתי־מזיקה לחלוטין: היא יכולה לגרום לאנשים שמערכת החיסון שלהם פגועה, כגון נשאי איידס, למחלה ואפילו למוות.

למרבה המזל, שנות המחקר שדרשו ג׳ארלינג ועמיתיו לא התבזבזו. לאחרונה נקשרו ציפיות רבות בגורם נוגד־הנגיפים סידופוויר (Cydofovir) כתכשיר לטיפול באבעבועות שחורות; זאת במחקריהם של הווירולוגים האמריקאים ג׳ון האגינס וקתרין לאפלין. סידופוויר ניתן כיום לחולי איידס הסובלים מציטומגלווירוס רטיניטיס: הוא מדכא את פעילותו של האנזים המשכפל DNA בנגיפים, האנזים DNA־פולימראז. כאשר הוא ניתן לקופים שהודבקו באבעבועות קופים, אומר האגינס, סידופוויר פועל באופן חד וחלק: אפילו אם הקוף כבר סובל מזיהום מזה יום בעת שהוא מקבל את התרופה, כל הסימפטומים של המחלה נעלמים. יתר על כן, נגיף האבעבועות השחורות מכיל חומצת אמינו ההופכת אותו רגיש במיוחד לסידופוויר. ״התרופה אמורה לעבוד על אבעבועות שחורות פי שלוש טוב יותר מאשר על אבעבועות הקופים״, אומר האגינס. ״זהו מזל. מזל גדול״. ממשלת ארצות הברית שוקלת לאגור סידופוויר, אם במחקרים נוספים ייתבר כי הוא יעיל ואמין כתרופה, כהגנה בפני מתקפה אפשרית של נשק ביולוגי.

מאחר ש-DNA־פולימראז הוא מרכיב חיוני בכל זן של אבעבועות שחורות, אומר האגינס, קיים סיכוי גבוה שסידופוויר יהיה יעיל גם כנגד אותם זנים של הנגיף העמידים בפני חיסונים (איש בכיר עמו דיברתי טען שראה דו״ח מודיעיני סודי ביותר, המבוסס על עדות ראייה, ובו נאמר שהרוסים כבר פיתחו זנים עמידים לחיסונים של האבעבועות השחורות, ואף בחנו אותם על אסירים. ג׳ארלינג מזלזל בעדות זו). אך סידופוויר איננה תרופת פלא. כפי שמציין לדרברג,

העבודה הנעשית לאחרונה על זני גחלת שנוצרו בהנדסה גנטית ״פוקחת את עינינו לעולם חדש ונרחב של רעלנים." כדי לעמוד בפני הפתעות אפשריות, מעוניינים מומחים אמריקאים אחדים לפתח נוגד־נגיפים נוסף, כזה שפעולתו מבוססת על עקרונות שונים משל  הסידופוויר, לפני שישקלו את השמדתם של מאגרי האבעבועות השחורות.

ייתכן, כמובן, ששום הכנה מוקדמת אינה יכולה להגן באמת על מדינה מפני התקפה ביולוגית. אך מצד שני, ניתן לומר כך גם על מתקפה גרעינית. מכאן שלמרות העלילה הנפתלת ורבת התפניות של סיפור האבעבועות השחורות, המציאות מוכרת וכאובה. בדיוק כמו שהירושימה ריסקה לעד את האמונה שהאנושות אינה מסוגלת להשמיד את עצמה, חיסלו הידיעות בדבר המחקרים הסובייטיים לפיתוח נשק ביולוגי את אחת התקוות הכנות ביותר של המאה הנוכחית: שהמין האנושי יוכל, במאמץ מרוכז, למחות לנצח ולו מחלה מעל פני האדמה. 


שמות ותעתיקים אנגליים:

Peter B. Jarling, Lev S. Sandakhchiev, Ken Alibek, Viktor M. Zhdanov, Donald A. Henderson, Alan P. Zelicoff, Joshua Lederberg, Brian W. J. Mahy, Vladimir A. Pasechnik, Frank J. Malinoski, William C. Patrick HI, Wolfgang K. Joklik, John W. Huggins, Catherine A. Laughlin

תרגום: דיוויד כרמל

וונדי אורנט (Wendy Orent) אנתרופולוגית בהשכלתה, העוסקת בכתיבה

פורסם ב"גליליאו" 30, ספטמבר-אוקטובר 1998


יום חמישי, 16 ביולי 1998

רופא עם נשמה והנשמה - צבי עצמון

 

יש אנשים שממציאים פעם אחת בחייהם, וזוכים בפרסום ובכסף. יש מי שעושה פעם אחת מעשה אצילי ואמיץ, ושמו נישא בפי כול. יש מי שעושה היסטוריה - הוא ראש וראשון, ושמו מעטר את ספרי ההיסטוריה. ויש מי שהוא כל אלה - ממציא, ואמיץ, ואציל, וראשון, והוא נחבא אל הכלים. ויש גם רופאים כאלה. אחד כזה היה טרייר מורך (Trier Morch).


ספק אם שמעתם עליו קודם. גם הרופאים הידועים ותופסי העט יואל דונחין (מבית החולים הדסה עין־כרם) ואבי עורי (מבית החולים שיבא) לא שמעו את שמו עד שהתפרסם מאמר הספד ב״ניו יורק טיימס׳׳. בעקבות ההספד חיפשו דונחין ועורי בעקשנות פרטים על אודות מורך, ופרסמו מאמר (״הרפואה״ כרך 134, ח׳, עמי 658).


Ernst Trier Mørch (1908-1996)
המקור




טרייר מורך נולד בדנמרק, וסיים בה לימודי רפואה. הוא התמחה בכירורגיה, ואחר היה למרדים — הוא היה הרופא המרדים הראשון בתולדותיה של דנמרק. כשסוסו האהוב של מלך הדנים צריך היה לעבור ניתוח - כך מתארים דונחין ועורי - נקרא מורך לבצע את ההרדמה. הוא החדיר צינור השקיה ארוך לדרכי הנשימה הסוסיות, והנשים את הבהמה המלכותית בעזרת חמצן ו...כובד גופו: מורך היה מתיישב וקם לסירוגין על חזה הסוס כדי לבצע בו תנועות נשיפה ושאיפה.

במלחמת העולם השנייה הצטרף מורך למחתרת האנטי־נאצית והציל יהודים בשלוש שיטות, שכל אחת הייתה יכולה לעלות לו בחייו, שלא לומר חירותו: הוא ״אשפז״ יהודים בבית החולים כדי לסוכך עליהם; הוא — ככירורג - ביצע באנשי מחתרת יהודים ניתוח להוספת עורלה; והוא פיתח שיטה - ערבב דם בעלי־חיים בקוקאין - לנטרול חוש הריח של כלבי הגישוש שבהם השתמשו הנאצים שתרו אחרי יהודים מסתתרים בסירות שבהן הבריחו הדנים את היהודים כדי למלטם.


מכשיר ההנשמה לחולי פוליו שהמציא מורך
המקור - אוניברסיטת שיקגו


בתום המלחמה עקר לארצות־הברית; בימי מגפת הפוליו הגדולה פיתח מנשם לטובת אלה ששרירי הנשימה שלהם שותקו. המכשיר היה פשוט, יעיל ונוח כל כך, עד שאימצו אותו גם מנתחים. לאחר פרישתו הרשמית ניהל מורך בית חולים קטן, ובערוב ימיו אף שימש כשריף מקומי. ראשוניותו, מקוריותו וכושר המצאתו, ההומניזם שלו ותרומתו לאנושות, אומץ לבו והיותו חסיד אומות העולם - כל אלה הניעו את דונחין ועורי לספר על אודותיו ב״הרפואה״; בעקבותיהם הבאנו גם אנו את סיפורו המפליא והמרגש של טרייר מורך כאן בגליליאו.


פורסם ב"גליליאו" גיליון 29, יולי 1998.


יום רביעי, 17 ביוני 1998

כרוניקה של מוות מתוכנן מראש - נעמי אשחר


בכל תא בגופנו טבוע מנגנון שעלול לחרוץ את דינו למות. תהליך זה, המכונה "התאבדות תאים" (אפופטוזיס), נוטל חלק בתהליכי חיים חיוניים ביותר.

במהלך חיינו (אף בעת העיון בכתבה זו) מאבד גופנו מיליוני תאים, המפסיקים את תפקודם התקין ומתים. אל בהלה, מרבית התאים הללו "מקריבים את עצמם", ולמעשה "מתאבדים", כדי לאפשר לשאר תאי הגוף המשך חיים תקין ובריא. ואכן, מתברר כי תפקוד נאות של יצורים רב-תאיים, כולל זה של בני אנוש, תלוי לא רק בכישורו של הגוף לייצר בכל עת תאים חדשים, אלא גם ביכולתו להשמיד תאים מסוימים באופן מתוכנן מראש. פקודת חיסול עצמי זו מתרחשת ככל הנראה כשהתא מיותר ואינו מביא עוד תועלת, כשהוא מיוצר בכמות רבה מדי ויוצר אי-סדר שיכול להתפתח לגידול סרטני, או במצב שהוא נושא פגם גנטי ומתפתח באופן לקוי.

זה כמה שנים עוסקים המדענים בפענוח התהליך הפיזיולוגי של מות התאים המתוכנן, המכונה אפופטוזיס (אפופטוזיס - ביוונית קלאסית: נשירה. תאים מתים וניתקים מהגוף בדומה לנשירת העלים מהעץ בעונת השלכת, או בניתוק עלי הכותרת מהפרח.). על אף שעדיין אין תשובות לשאלות רבות הנוגעות לתהליך, ברור היום כי הוא נתון לבקרה גנטית-מולקולרית שנשמרה במהלך האבולוציה מהפטריות, התולעים ועד לאדם. עד היום נאסף מידע רב על אודות ה"מוציאים לפועל" של תהליך האפופטוזיס, ועל מנגנון הבקרה שלו; ידועים גם "כלי הנשק" המשתתפים בביצוע המשימה, ומוכרים הגורמים שמונעים את הביצוע או מעכבים אותו.

מוות מתוכנן של תאים קשור למחלות גנטיות ולמחלות נרכשות. אחת המחלות היא מחלת הסרטן. כאשר חל עיכוב בתהליך מוות התאים המתוכנן כתוצאה מליקוי בבקרה שלו, חלה ירידה במספר התאים המתאבדים ומתפתחים גידולים סרטניים. גם מחלות דלקתיות כרוניות (כגון קצרת וטרשת העורקים) ומחלות אוטואימוניות, שבהן מערכת החיסון של הגוף הורסת רקמות עצמיות (כגון דלקת פרקים ראומטואידית), קשורות לתהליכים אפופטוטיים. ליקויים בבקרת תהליך ההתאבדות, הגורמים להאצתו ולעלייה במספר התאים המתאבדים, תורמים להתפתחותן ולהחמרתן של מחלות ניווניות של תאי עצב במוח (במחלות אלצהיימר ופרקינסון למשל) ; לכשל חיסוני נרכש (איידס) ; לאירועי שבץ במוח ובלב ולמקרים מסוימים של נזקי כליה וכבד.

נמק ומוות מתוכנן

לא כל מוות של תאים בגוף נעשה בתהליך האפופטוזיס; מוות של תאים יכול להתרחש גם בתהליך של נמק (נקרוזיס). בנמק, התא הוא קרבן פסיבי - הוא ניזוק בעטיים של שינויים שחלים בו או בסביבתו, למשל מחסור בחמצן. באמצעות תצפיות מיקרוסקופיות אפשר להבחין בין תאים שמתים בעקבות מוות מתוכנן לבין תאים המתים מנמק. נזק נמקי מונע את התא מלאזן את משק הנוזלים שבו ואת שיווי המשקל האוסמוטי שלו. במצב זה מים ויונים חודרים אל תוך התא, פוגעים באברונים חיוניים, והתא מתנפח כמו בלון. מות תאים כתוצאה מנמק הוא תהליך דלקתי, ובסופו תאים של מערכת החיסון בולעים את התא הנפגע - פעולה שעשויה להזיק לתאים בריאים הנמצאים בקרבת מקום. בניגוד לנמק, בתהליך המוות המתוכנן התא הוא קרבן פעיל המבזבז אנרגיה למטרת חיסולו. התא אינו מתנפח כי אם מתכווץ דווקא, ומתנתק מהתאים השכנים. במהלך האפופטוזיס נמצא התא כבעין מצב של "רתיחה": שלפוחיות מבצבצות ומבעבעות על פניו, לעתים נעלמות ובמקומן מופיעות שלפוחיות חדשות. האברונים הפנימיים של התא שומרים על צורתם, למעט הגרעין - הוא משתנה באורח דרמתי. השינוי הבולט ביותר מתרחש ב-DNA ובחלבוני הגרעין. הם נדחסים יחד לתוך בועות בסמוך למעטפת הגרעין. בשלב זה התא הגוסס נבלע בתאים סמוכים או בתאים "מסלקי אשפה" (scavengers) המשוטטים ברקמות. מוות מתוכנן אינו מלווה בתהליך דלקתי, ותהליך ההרג מתבצע בצורה נקיה ביותר - התאים הגוססים נבלעים במהירות עוד בטרם נוצרו תוצרי פירוק רעילים. לעתים התאים האפופטוטיים עוברים שינויים נוספים לפני שהם נבלעים: גרעין התא ניתק, והתא עצמו מתחלק לכמה גופים שמכילים חלקיקי גרעין, גם הם מורחקים בידי "מסלקי האשפה".

"נשיקת המוות" = תא הרג צמוד לתא מטרה וגורם לו לעבור תהליך אפופטוזיס. צילום אלקטרון-מיקרוגרף
ע"י ד"ר דליה רוזן ממכון וייצמן (צביעה מלאכותית)


לא כל תהליכי ההתאבדות של תאים מסתיימים בסילוק התאים המתים. יש כאלה שנותרים זמן רב בגוף, לעתים למשך כל חייו. עדשת העין, למשל, בנויה מפגרי תאים שתופסים את מרבית נפחה יחד עם חלבון המכונה קריסטלין. גם השכבה החיצונית של העור בנויה מפגרי תאים ששכנו בשכבות עמוקות של העור, נדדו אל פני שטחו, ומתו. במקום הקריסטלין שהיה בתוכם תחילה, הם מכילים עתה חלבון קשיח יותר - קרטין, שמאפשר להם לדחות מים, ולהוות בכך שכבה חיצונית המגינה על העור.

שכרה של התאבדות

למות תאים מתוכנן נודעת חשיבות רבה בהתפתחות העוברית. כבר במחצית הראשונה של המאה ה-20 הכירו חוקרים בעובדה כי תמותת תאים בתהליך פעיל הכרחית להמשך ההתפתחות. בשנת 1950 הוכח כי מות תאים מתוכנן מראש מכוון התפתחות נאותה של יצורים רב-תאיים, למן השלב העוברי ועד לשלב הבוגר. התפתחות זו, המושגת באמצעות סילוק חזוי ומתוכנן של איברים, ומתבצעת בהרחקת אוכלוסיות תאים שנדונו למוות במהלך ההתפתחות. שתי דוגמאות דרמתיות לכך הן ראשן הצפרדע, שבמהלך גלגולו ליצור בוגר מאבד את זנבו, והתולעת העגולה Caenorhabditis elegans. התולעת, המכילה כ-1090 תאים ואורכה מילימטר אחד, מגיעה לבגרות לאחר שהיא מאבדת 131 תאים בדיוק, ואפילו זוהו הגנים המשתתפים במות תאים מתוכנן זה. גם במהלך ההתפתחות של עובר האדם, תאים עוברים מוות מתוכנן. העובר האנושי ברחם אמו מאבד במהלך התפתחותו את הקרומים המחברים את פרקי אצבעותיו אלה לאלה. במהלך ההתפתחות העוברית מתים כ-80% ואף יותר מתאי העצב שבמערכת העצבים המרכזית. מדוע נהרסים תאי עצב כה רבים במוח במהלך התפתחות העובר? חוקרים סבורים כי הסיבה לכך היא ההתאמה הנדרשת בין מספרם של תאי העצב למספר תאי המטרה הקולטים את המסרים העצביים. כל תא מטרה מקבל עצבוב מתא עצב, וכל עודף של תאי עצב הוא מיותר. גדילתם של תאי העצב והתפתחותם תלויות בנוכחות חומרים מסוימים הקרויים "גורמי גדילה עצביים". ייתכן שחיסרון בהם גורם לכך שלא כל תאי העצב שנוצרו יוותרו בחיים, ואותם תאים שאינם זוכים לכמויות מתאימות של גורמי הגדילה העצביים מתים בתהליך אפופטוטי.

לא ברור מדוע היצור החי משמיד לקראת התבגרותו תאים עודפים שיצר במהלך התפתחותו העוברית. ייתכן שאין בגוף, בשלבי ההתפתחות המוקדמים, מידע באשר למספר התאים המדויק שלהם יזדקק כבוגר. לפיכך, במסגרת ההתפתחות התקינה נוצרים בשלב הראשון תאים עודפים, ובשלב השני "מתוקן" המספר באמצעות "פקודות התאבדות", תיקון שמוביל לצורתו הסופית של היצור החי.

חשיבותו של המוות המתוכנן מראש ביצור הבוגר זכתה להכרה 20 שנה לאחר מכן. בשנת 1972 פרסמו הפתולוג האוסטרלי ג'והן קר (Kerr) ועמיתיו הסקוטים אנדרו ווילו (Wyllue) ואלייסטר קארי (Currie) מחקר, ובו טענו כי מוות תאים מתוכנן מראש מתקיים גם לאחר ההתבגרות, ונמשך לאורך כל מהלך החיים. ליקוי בהפעלתו או בעיכובו של התהליך תורם להתפתחות מחלת הסרטן. למעשה, כך אמרו, בכל רקמות הגוף נמצאים תאים המועדים למוות מתוכנן, ביניהם תאים במעי, בבלוטת התימוס, ברחם, וכן תאים שנדבקו בנגיף או תאים הרגישים לשינויים גנטיים (ראו תיבה).

תאים מתאבדים בבוגר
ברוב רקמות הגוף מצויים תאים המועדים להתאבדות בשלב זה או אחר בחייהם, נזכיר כאן כמה רקמות בגוף המכילות תאים מתאבדים.

עין: עדשת העין, המתהווה במהלך ההתפתחות העוברית, מורכבת מתאים מתאבדים שמתמלאים בחלבון קריסטלין.

מעי: בבסיס השלוחות של רירית המעי נוצרים תאים שנודדים במשך כמה ימים לקצה השלוחות. הם מתים מוות מתוכנן, ונושרים מהרקמה.

עור: תאי העור מתחילים את חייהם בשכבות עמוקות מתחת לעור, נודדים אל עבר פניי העור, במהלך נדידתם הם עוברים אפופטוזיס, ומצטברים על פני העור כשכבת מגן.

תימוס: לימפוציטים מסוג T - תאים הממלאים תפקידי מפתח במערכת החיסון, מתבגרים בתימוס, במהלך התבגרותם הם עוברים "סינון" בתהליך של מוות תאים מתוכנן, שבמהלכו מתים אותם תאים המגיבים עם מרכיבי גוף עצמיים.

רחם: תאי רירית הרחם מתים בתהליך אפופטוטי בכל חדש בעת הוסת.

תאים אחרים: תאים שתפקידם נפגע בשל מוטציה גנטית מתאבדים. אלה שהצליחו לחמוק מתהליך ההתאבדות עלולים להתרבות וליצור גדולים סרטניים.


מנגנון ההוצאה לפועל

העיתוי שבו מתרחשת התאבדות התאים, האותות המעוררים אותה ומהלך הביצוע, את כל אלה חוקרות היום באורח נמרץ קבוצות מחקר רבות ברחבי העולם. מקובל להבחין בתהליך התאבדות התאים בשלושה שלבים: שלב העירור, שלב "פסק הדין" או קבלת ההחלטה, ושלב ההוצאה לפועל (ראו איור 1).

שלב העירור: רבים ושונים הם הגורמים ה"לוחצים על ההדק" - אלה המעוררים את מנגנון ההרג. ביניהם נכללים גורמים המסבים נזק לתא, כגון קרינה מייננת, הדבקה בנגיפים, חוסר בגורמי גדילה ונוכחות או חוסר בהורמונים שונים. גורמים אלה יכולים לפעול מתוך התא או מחוצה לו. הם מפעילים חלבונים מתווכים שאחראים על העברת המסר האפופטוטי. לעתים העיתוי צפוי מראש. כך אצל התאים צוברי הקרטין (קרטינוציטים) הנודדים אל השכבה החיצונית של העור ומתים 21 יום לאחר תחילת נדידתם. מותם מוחש כתוצאה מכוויית שמש - אז הם מתים עוד בטרם הגיעם אל השכבות החיצוניות של העור.

שלב פסק הדין: ההחלטה על פסק הדין נעשית באמצעות חומרים ייחודיים האחראים להעברת המסר האפופטוטי, המפעילים קולטני התאבדות בתאים. חומרים אלה יכולים להפעיל התאבדות וגם למנוע אותה.

שלב ההוצאה לפועל: המסר האופופטוטי עובר לחלבונים מיוחדים המוציאים לפועל את החיסול העצמי. בתוכם נכללת משפחה מיוחדת של אנזימים המיוצרים בכל תא ותא ומכונים קספאזות. היום ידועים עשרה אנזימים כאלה. אפשר לתאר אותם כעין סכינים חדים המאוחסנים בנדנם במצב מנוחה. כשתא מתפקד כראוי ומועיל לגוף, תהליך ההתאבדות משותק, והתא אינו מאפשר ל"אנזימי סכין" אלו לפעול. אך כשהתא מותקף על ידי גורם מזהם או הופך לממאיר ומסכן את הגוף, נשלפים אותם חלבונים קטלניים מנדנם ומתחילים לרסק את חלבוני התא האחרים; תשתיות התא נהרסות ועמן נפגע גם החומר התורשתי, והתא נכחד. בעת האחרונה זוהו אצל יונקים חלבונים נוספים המשתייכים לקבוצה זו של אנזימים.

במהלך האפופטוזיס התא עובר שינויים ניכרים. תחילה הוא מתכווץ ומתנתק משכניו (למעלה). בהמשך הוא עובר למצב "רתיחה"
ושלפוחיות מבעבעות על פניו (למטה). DNA וחלבוני הגרעין נדחסים לתוך בועות בסמוך למעטפת הגרעין,
והתא והגרעין נשברים ונבלעים על-ידי תאים בסביבה (צביעה מלאכותית). 


האבולוציה מקנה לתאים מטיפוסים שונים רגישות שונה לאפופטוזיס. הדבר מתבטא בכך שתאים שאינם מתחלקים אינם נוטים לחסל את עצמם במהירות. דוגמה לכך הם תאי העצב שיכולת התחדשותם ביצור הבוגר מוגבלת ומוות שלהם הוא סכנה קיומית, ולכן הם מתקיימים כמעט לכל אורך חיי היצור החי. בניגוד לכך, תאים הניתנים להחלפה בקלות רבה ומותם אינו מאיים על קיום הגוף, מועדים להתאבדות. דוגמאות לכך הם תאי הדם ותאי מערכת הרבייה.

בעת האחרונה התברר כי רגישות תאים לאפופטוזיס קשורה לפעילותו של חלבון ששמו Bcl2 וחלבונים דומים נוספים. כמה מהם מעכבים התאבדות תאים, וכמה מהם מחישים את התהליך. שיווי המשקל בין רמות החלבונים המעכבים לבין המזרזים קובע את האופן שבו יגיב התא למאותתי תהליך המוות המתוכנן מראש.

איור 1 - "נשיקת המוות": תהליך ההוצאה לפועל של גזר דין המוות הנגזר על תא מטרה ע"י תאי הרג במערכת החיסון. תא ההרג יכול לעורר אפופטוזיס ולגרום להתאבדותו של תא המטרה בשלושה אופנים: האחד ע" הפרשת חלבון מסיס הנקרא TNF (Tumor Necrosis Factor) הנקשר לקולטנים מיוחדים (קולטני TNF) על תא המטרה. התהליך השני מופעל ע"י חלבונים קושרי Fas המצויים בתא ההרג ונקשרים לקולטני Fas בתא המטרה. לאחר קישור TNF ו-Fas לקולטניהם, מופעלים תהליכים תוך תאיים שבמהלכם נשלפים חלבוני הקספאזות הבלתי פעילים מנדנם ומפעילים תהליכי פירוק חלבונים בתא ובגרעין, פירוק DNA וחלבוני הגרעין. התהליך השלישי מתווך ע"י שחרור שלפוחיות (וזיקולות) מלאות חומרים הנקראים גראנזימים אל מחוץ לתא ההרג. החלבונים האלו חודרים את מעטפת תא המטרה ופועלים ישירות על מעגל הקספאזות. חלבונים מיוחדים פועלים בעיכוב התאבדות התא. אחד מהם הוא החלבון Bcl2, כאשר עולה כמותו, הקספאזות לא מופעלות ותהליך האפופטוזיס מתעכב. 

חיסול במערכת החיסון

לימפוציטים מטיפוס T (תאי-T) הם הזרוע הראשית של מערכת החיסון. אלה הם תאים הנלחמים בפולשים זרים. תאי-T עוברים סינון מוקדם, שבמהלכו רבים מהם מתאבדים בתהליך אפופטוטי, והתאבדות זו חשובה לשם פעילות חיסונית תקינה. תא-T שיגיב נגד מרכיבי הגוף עצמו יגרום לשורה של מחלות אוטואימוניות ולהרס רקמות נורמליות. בעקבות תהליך הסינון, רק תאי-T בוגרים המכילים קולטני השמדה נגד פולשים זרים יעברו אל זרם הדם, ויתפקדו כסיירת הבטיחות של הגוף. תהליך הסינון נעשה בבלוטת התימוס, שם מושמדים תאי-T המבטאים קולטנים נגד מרכיבים עצמיים. ההרג נעשה בתהליך של התאבדות. מנגנון הסינון רגיש ומתואם באופן עדין במיוחד, והבקרה עליו נעשית על פי עוצמת הקישור שבין הקולטן הייחודי של התא לבין חלבונים עצמיים שנמצאים על שטח הפנים של תאי התימוס. באופן זה מורחקים תאי-T בעלי יכולת היצמדות חזקה מדי, שעלולה לגרום בעתיד להרס של תאים בריאים.

בנסיבות מסוימות עשוי להתאבד גם תא-T בוגר בשל היותו רגיש לגורמים משרי אפופטוזיס דוגמת קרני-X או גורמים אחרים המסבים נזק ל-DNA של התא, כמו תרופות כימותרפיות. ידוע כיום שנזק ל-DNA מדרבן תהליך אפופטוטי; הסיבה היא שבעקבות הנזק, התא יכול לייצר חלבון ששמו P53. כאשר תא-T בוגר מזהה פולש זר ונקשר אליו, מופעל החלבון P53 ומתחיל ייצור של חלבונים הגורמים לתהליך דלקתי שבו מושמד הגורם המזהם. עם חיסול גורם הזיהום, תא-T חייב להיכחד כדי למנוע תהליך דלקתי כרוני. לפיכך, עם סיום תפקידו מתאבד תא ה-T. גם פעילות ההרג של פולשים זרים לגוף מתבצעת באמצעות התהליך האפופטוטי המופעל ע"י תאי ההרג מסוג T.

התאבדות תאים ומחלות אוטואימוניות

תהליך אוטואימוני מתרחש בגוף כאשר תאי החיסון תוקפים בגוף תאים בריאים ומחסלים אותם. בשגרה יודעים תאי-T להבדיל בין פולש זר לבין מרכיבי הגוף העצמיים, וכבר נוכחנו כי בשלבי ההתפתחות העוברית מסולקים בבלוטת התימוס - בדרך של התאבדות תאים - אותם תאי-T שפועלים נגד מרכיבים עצמיים. בתהליך התאבדות מבוקר גם תאי-T שסיימו את פעילותם החיסונית מורחקים מהגוף.

פגיעה בתהליך סינון זה, או החלשת תהליך המוות המתוכנן של תאים בשל ליקוי בחיסול התאים האוטואימוניים או כתוצאה ממוטציה, מאפשר היווצרות תאי-T שלהם הכרה של מרכיבי הגוף. כאשר תאים אלו עוברים עירור, בנסיבות שטרם פוענחו, מתוגברת פעילותם ופורצות מחלות אוטואימוניות. לפחות שתי מחלות אוטואימוניות כרוניות ידועות היום, שבהן מעורב תהליך אפופטוטי: מחלת הזאבת (לופוס) ודלקת פרקים ראומטואידית. היום חושבים שהתקדמות בהבנת התהליכים האחראים לחייהם ולמותם של תאי-T תיתן בידינו גישות חדשניות להפעלת תהליכי מוות בלימפוציטים אוטואימוניים הגורמים להרס רקמות בגוף.

מתברר כי רקמות מסוימות בגוף מצוידות במנגנון המסייע להן להתגונן מפני הרס עצמי, ביניהן רקמות באשכים, בעיניים, וייתכן שאף שבמוח. רקמות אלו מצוידות, ככל הנראה, בחלבון הקושר ומפעיל קולטני התאבדות בתאי-T; חלבון זה מקדם במהירות תהליך אפופטוטי בכל תא-T פעיל הנושא קולטני התאבדות המכונים "קולטני פאס" (Fas). פיתוח מעניין הנגזר מממצא זה הוא שימוש בתאים נושאי חלבון זה בתהליכי השתלה. אם אין התאמת רקמות מלאה בין תורם השתל למקבלו, רבים הסיכויים לדחיית השתל, ויש להיעזר בתרופות המדכאות את מערכת החיסון. ייתכן ששתלים בעלי תכולה גבוהה של חלבונים הקושרים קולטני התאבדות יהיו עמידים יותר במתקפה חיסונית, ולפיכך מתאימים יותר להשתלה.

על נגיפים והתאבדות תאים

התאבדות מתוכננת של תאים הכרחית לקיומנו. הפרעה במנגנון הבקרה שלה עשויה לגרום או לעודד מחלות, ובכללן מחלות נגיפיות. מרבית הנגיפים, לאחר חדירתם לתא מנסים לשתק את יכולתו לייצר את חלבוניו ומאלצים אותו לייצר את חלבוני הנגיף בלבד. עם זאת, עצם קיומו של התא חיוני לנגיף - בלעדיו אין לו קיום. הנגיף, אם כך, חייב להבטיח כי התא המאכסן יישאר בחיים וישרת את צרכיו. אחת הדרכים להבטיח זאת היא למנוע את תהליך האפופטוזיס בתא הנגוע. ואכן, נגיפים מסוימים פיתחו לשם כך מגוון אסטרטגיות. לדוגמה, נגיף אפשטיין-בר (Epstein-Barr, EBV) שגורם למחלת המונונוקלאוזיס המכונה גם "מחלת הנשיקות", ומעורב בכמה מחלות סרטניות של בלוטות הלימפה בבני-אדם, מייצר חלבונים מעכבי אפופטוזיס. נגיפים אחרים, כגון נגיף הפפילומה הגורם לסרטן צוואר הרחם, מעכבים או מפרקים את החלבון P53 המעורר את תהליך ההתאבדות. צופים כי בעתיד, יהיה אפשר להילחם בנגיפים בדרכים שימנעו את הנגיף מלייצר את החומרים הפוגעים בתהליך האפופטוזיס, כך שהתאים שנדבקו בנגיף יצליחו להמית את עצמם וימנעו התרבות של הנגיפים בגוף.

למרבית המזל, מערכת החיסון מצוידת במנגנון ייחודי נגד פעילותו המתוחכמת של הנגיף. תאי-T מסוימים, הקרויים "תאי הרג", מסוגלים לזהות באמצעות הקולטנים שלהם מקטעים של חלבוני הנגיף בתאים המודבקים. תאי ההרג מתבייתים על התא הנגוע, ומחסלים אותו באמצעות מנגנוני הרג ייחודיים - גורמים לתהליך אפופטוטי בתאים הנגועים באמצעות הפעלת קולטנים המעוררים את תהליך ההתאבדות או באמצעות הזרקה של חלבונים מיוחדים, המכונים גראנזימים, לתאים הנגועים. הגראנזימים מפעילים את "אנזימי הסכין" - הקספאזות - המוציאים לפועל את תהליך ההרג של התא המודבק (ראו איור 1). לעתים תאי ההרג ממיתים בשגגה גם תאים בריאים הנמצאים בסמיכות לתאים המודבקים בנגיף. נזק נלווה זה מקורו ככל הנראה בהפעלה של קולטנים שנמצאים גם על פני התאים הבריאים ומשופעלים על ידי תאי ההרג בדומה לתאים המודבקים בנגיף. מניחים כי תהליך זה מסביר מדוע נגיף ההפטיטיס (דלקת כבד נגיפית) יכול לגרום לנזק רב בכבד גם אם תקף רק מעטים מתאיו.

תאים מתים על נקלה

מחלת האיידס היא אחת הדוגמאות הדרמתיות למוות נרחב של תאים הנגרם על ידי נגיף. נגיף הכשל החיסוני הנרכש, HIV, גורם לכשל של מערכת החיסון. תחילה נהרסת קבוצה אחת של תאי-T, המכונים "תאי-T מסייעים" או תאי CD4+, על שם הקולטן החלבוני שלהם הקושר אליו את הנגיף. תפקיד התאים המסייעים הוא לייצר גורמי גדילה שמעוררים את פעילותן של קבוצות תאים נוספות במערכת החיסון - התאים יוצרי הנוגדנים ותאי ההרג. חיסול תאי-T המסייעים גורר, אם כך, ירידה ניכרת במספר תאי ההרג והתאים יוצרי הנוגדנים. כאשר תאי-T מתמעטים, קטנה יכולת הגוף להילחם במחלות הפוקדות אותו ובמיוחד מחלות זיהומיות הנגרמות מנגיפים ומטפילים. למרבה הפלא, רוב תאי-T המסייעים אצל חולי איידס מתים, לרבות אלה שלא הודבקו בנגיף. אין זה ברור מדוע תהליך כזה מתרחש. בדרך כלל כשנגיף פולש לגוף, תאי-T המסייעים מתרבים ומאפשרים לתאי ההרג להכניע את הנגיף, ורק לאחר ביצוע משימתם הם מתים. ייתכן שההתאבדות המופרזת של תאי-T המסייעים אצל חולי איידס נובעת מהתקשרות בין קולטן CD4+ של התאים הבריאים לבין חלבון נגיפי שמשתחרר מתאים המודבקים בנגיף. נוגדנים שמתפתחים בגוף נגד הנגיף יכולים להתקשר לשתי מולקולות סמוכות של CD4+ המחוברות לחלבון הנגיפי, ונוצר תלכיד המסמן לתא הבריא להרוס את עצמו. ייתכן שהאיתות להרס עצמי מקורו ביצירה מוגברת בטרם עת של קולטני התאבדות פעילים על פני תא-T מסייע בריא. תא-T מסייע לא נגוע, הנושא קולטני התאבדות פעילים, מועד למות מרגע שהוא מזהה את החלבון הנגיפי שבתא הנגוע. מפגש כזה מעורר את התהליך האפופטוטי. השערות אלה לא הוכחו עדיין.

חוקרים סבורים שגם רדיקלים חופשיים של חמצן יכולים לעורר התאבדות של תאי-T מסייעים שאינם מודבקים בנגיף. רדיקלים חופשיים נוצרים בתאים המצויים בקשרי הלימפה של חולי האיידס, והם יכולים להרוס את ה-DNA ואת קרומי התא. ואמנם, חוקרים הצליחו למנוע תהליך התאבדות בתרביות תאים של חולי איידס בנוכחות מולקולות המנטרלות את פעילותם של רדיקלים חופשיים. ייתכן שיהיה אפשר לרפא את מחלת האיידס באמצעות טיפול שימנע את תהליך האפופטוזיס.

תאי סרטן מסרבים להתאבד התא הסרטני השיג את מה שהאדם שאף להשיג במשך קיומו ולא עלה בידו: היכולת להיות בן-אלמוות. לתאים הסרטניים שמור הסוד לקיום חיי נצח - חייהם מסתיימים בדרך כלל רק לאחר כניעתו של הגוף הנגוע. בתנאי מעבדה, עם העברת התא הסרטני מהגוף למצע גדילה, הוא ממשיך לשגשג לנצח. בה בשעה שתאי הגוף הבריאים עושים עבודתם נאמנה ומוכנים למות ולפנות את מקומם בתום בצוע תפקידם כדי לאפשר לגוף המשך חיים תקין, תאי הסרטן "דואגים" לעצמם בלבד. הם שולחים גרורות לכל עבר, יוצרים תוהו ובוהו בגוף, וגורמים לבסוף לחיסולו. שגשוג בלתי מבוקר ומוגבר מחד גיסא, ואבדן היכולת למות מוות מתוכנן ומבוקר מאידך גיסא, הם המאפיינים העיקריים של מחלת הסרטן.

סרטן מתפתח כתוצאה ממוטציות המתרחשות בכמה גנים בתא, האחראים לבקרת גידולו וקיומו. במצב תקין, כשמתרחשת בתא מוטציה שאיננה ניתנת לתיקון, התא מעדיף להרוג את עצמו מאשר להיות איום קיומי לגוף. אך אם התאים או צאצאיהם אינם מתים, הם צוברים במשך חייהם אינספור מוטציות שגורמות לתא להמשיך ולהתחלק באופן לא מבוקר, להתרחק מאזור הגידול ההתחלתי, וליצור גרורות של הגידול באזורים מרוחקים. בגידולים רבים נמצא שנזק גנטי הוא המונע את תהליך ההתאבדות. בתאים סרטניים רבים נפגע הגן המקודד את יצירתו של החלבון P53, האחראי לקידום תהליך אפופטוטי שנגרם עקב נזק ל-DNA. נמצא כי ביותר ממחצית הגידולים המוצקים - כגון בגידולים בריאה, במעי ובשד - חלה בגן P53 מוטציה המשבשת את פעילותו (ראו איור 2).

גם חלבונים נוספים המשתתפים בביצוע תהליך אפופטוטי מעורבים בתהליכים ממאירים. למשל, בלימפומות (סוגי סרטן הדם) מסוימות התאבדותם של התאים הסרטניים נמנעת בשל יצירה מוגברת של חלבון הידוע כמעכב תהליך של התאבדות התאים (המכונה Bcl2). בתאים סרטניים אחרים, כגון תאי מלנומה ממאירה (סוג של סרטן עור אלים), משערים שנפגעים קולטני התאבדות או שהתאים מייצרים חלבונים הנקשרים לקולטני ההתאבדות (חלבונים אלה קרויים "חלבונים קושרי פאס" - FasL) ומונעים ממערכת החיסון לקדם התהליך האפופטוטי.

ההתקדמות בהבנת תהליכים אפופטוטיים בכלל, ובתאי סרטן בפרט, מסייעת להבין מדוע גידולים רבים עמידים במידה רבה בפני קרינה וכימותרפיה. בעבר חשבו כי קרינה וכימותרפיה מכחידים גידולים בדרך ישירה בשל נמק המושרה בהם. כיום ידוע כי תאים מתים בדרך כלל כתוצאה מתהליך התאבדות. לפיכך, תאים שחסרים רכיבים של התהליך האפופטוטי, או המייצרים חלבונים המעכבים אותו, אינם מושפעים מפעולות הטיפולים האנטי סרטניים. היום נבדקת האפשרות להשתמש בריפוי גני כשיטה להתגבר על העמידות לתהליך האפופטוטי. בגישה נוספת מנסים למנוע מתאי הסרטן אספקה של גורמי גדילה החיוניים לשגשוגם, ועל ידי כך להשרות אפופטוזיס.

איור 2: P53 שומר התא 
ריכוז P53 בגרעין התא נמוך, ונשמר קבוע ע"י קצבי יצור ופירוק מתואמים. בתא במצב תקין, מונע P53 חלוקה בלתי מבוקרת של התא, מוטציה ב-P53 גורמת לעלייה בריכוזו שמביאה לחלוקה לא סדירה של התא ולהתפתחות גידולים סרטניים
בתא הנפגע ע"' גורמים חיצוניים המשרים מוטציות ב-DNA ומסכנות את קיומו של התא, עולה ריכוזו של P53 המצטבר בתוך הגרעין; בעקבות כך מופעל התהליך האפופטוטי המסלק את התא הפגום 



התאבדות בלב ובמוח

התאבדות תאים מתרחשת גם במקרים של אוטם שריר הלב ובשבץ מוחי. אירועים אלו נגרמים בעקבות חסימה של כלי דם המזין את שריר הלב או אזור מסוים במוח, כך שחלה הפסקה בזרימה תקינה של דם לאזורים אלו. בשני המקרים, תאים המצויים במרכז האוטם מתים באופן מידי מנמק בשל מחסור בחמצן ובגלוקוז והצטברות רמות רעילות של יוני סידן בתאים. בדיקה מדוקדקת מלמדת שגם תאים מרוחקים יותר מתים. הנזק בתאים מרוחקים אלו מתרחש לאחר מכן, ככל הנראה הן מנמק והן מהתאבדות. הדעה הרווחת כיום היא שהנזק המושהה נגרם בעטיים של רדיקלים חופשיים שנוצרים בתהלין הנמקי שהתרחש בתחילה, ולאחר מכן בעקבות חידוש אספקת הדם לאזור שבו הייתה החסימה.

הגוף אינו מסוגל לייצר תאים חדשים במקום אלו שניזוקו בלב או במוח. עדיין לא ידוע בבירור אם חומרים הידועים כמעכבי תהליך אפופטוזיס יכולים למנוע את הנזק המשני הנגרם לתאי המוח והלב לאחר חידוש אספקת הדם. ייתכן שחומרים המעכבים יצירת רדיקלים חופשיים יכולים לסייע בהקטנת הנזק.

אפופטוזיס במחלות עצבים ניווניות

במחלות ניווניות של מערכת העצבים המרכזית - אלצהיימר, פרקינסון, הנטינגטון ועוד - מתרחש מוות הדרגתי של תאי עצב בכמה אזורים במוח. הרס תאי העצב גורם לנזקים קשים ביכולת החשיבה והזיכרון ולהפרעות מוטוריות קשות. מאחר שמותם של תאי העצב במחלות אלו אינו מלווה בתהליך דלקתי, משערים כי הרס התאים מתבצע בתהליך אפופטוטי. הגורם המעורר את ההתאבדות בתאי העצב במוח עדיין לא זוהה, וחרף כל הממצאים שנצברו עד כה, השאלה אם זהו אכן תהליך אפופטוטי עדיין נותרה פתוחה. חוקרים מצביעים על כמה גורמים "אשמים" בנזק שמתרחש בתאי העצב, ביניהם רדיקלים חופשיים, חוסר בגורמי גדילה ורמות גבוהות מדי של שליחים עצביים (נוירוטרנסמיטרים).

תמיכה מסוימת בהנחה כי חומרים אלו מעוררים התאבדות תאים נתקבלה מניסוי שבו הזריקו את הנוירוטרנסמיטר גלוטמט (הידוע כשליח עצבי המשרה עירור בתאי עצב רבים) למוחן של חולדות בוגרות, ומצאו כי הוא גורם לפירוק ה-DNA בתאים. פירוק DNA הוא אחד המאפיינים של התהליך האפופטוטי.

בשנים האחרונות הדגימו חוקרים את קיומו של נזק אפופטוטי גם בתרביות של תאי עצב. חשיפה של תאי עצב מקליפת המוח בתרבית לנוירוטרנסמיטר גלוטמט גרמה תחילה לפירוק ה-DNA, וכעבור 24 שעות להרס נרחב של התאים. בנוסף על כך נמצא כי פעילותו הרעילה של הפפטיד ביתא עמילואיד (הידוע כמרכיב העיקרי המצטבר כלוחיות סביב תאי העצב המנוונים במוחם של חולי אלצהיימר) על תאי גידול אנושיים מסוג נוירובלסטומה, אף היא מלווה בפירוק ה-DNA ובשינויים המאפיינים את תהליך התאבדות התאים.

התאבדות בראי האבולוציה על מרכזיותו של התהליך האפופטוטי בהתפתחותם ותפקודם התקין של יצורים חיים אפשר ללמוד מן העובדה שבמהלך האבולוציה נשמר תהליך זה הן בצורות חיים פרימיטיביות כגון היווצרות נבגים בפטריות עובש, והן ביונקים. גם העובדה שהתפתחו כמה מנגנונים ומסלולים בלתי תלויים המובילים את הפעולה הבסיסית של האפופטוזיס ומבצעים אותה, מצביעה על חשיבותו וחיוניותו של תהליך ההתאבדות המכוונת מראש של התא החי.

לכאורה, תהליך התאבדות התאים, הטבוע בכל תא מגופנו, יכול להיחשב כברירת מחדל, דהיינו: להתאבד באופן אלגנטי ובלתי מזיק לסביבה כתגובה לשיבוש בפעולות התא. בפועל, התהליך האפופטוטי ממלא תפקיד חשוב ביותר בתהליכים הבסיסיים והמרכזיים במהלך חייו של היצור החי, כמו התפתחות עוברית, היווצרות איברים, התמיינות ועיצוב הרפרטואר של מערכת החיסון. בתהליך עיצוב הגוף והתמחות האיברים והמערכות השונות, משתתפים עודפי תאים הנודדים לעתים מרקמות עובריות, והאינטראקציות ביניהם מביאות להתפתחות הרקמה או האיבר הייחודי. רק לאחר שנוצר המבנה ממשיכים התאים שקיבלו את האיתות הנכון להתפתח, ולעומת זאת, ביתר התאים מופעל מנגנון ההתאבדות והם מתחסלים ומוצאים מן המערכת.

במערכת החיסון, שבה נוצרים באופן שוטף לאורך חיינו תאים חדשים (לימפוציטים מטיפוס T או B) מתאי אב במח העצם, אחראי התהליך האפופטוטי לעיצובם של השונות הגדולה והמגוון הרב המאפיינים את יכולתם של לימפוציטים אלו להגיב כנגד מגוון עצום של פולשים זרים.

ברור, אם כן, שתהליך התאבדות התאים הוא צורך חיוני לגופנו. תהליך האפופטוזיס טבוע בתא, ומופעל בהתאם לתכנית ולמנגנון מתוכנתים מראש, או כברירת מחדל לסילוק מהיר ויעיל של תאים פגומים וחריגים. המחיר שמשלם היצור החי על ה"בזבוז" בעודף התאים הבלתי מנוצל בשלבי ההתפתחות העוברית, והאנרגיה שהוא משקיע בחיסולם של תאים אלו מוחזרים בריבית דריבית, שהרי מנגנון חיסול התאים שומר על פעילותו התקינה של הגוף. לפיכך, כל פגיעה בתהליך זה עלולה לגרום, או לעודד, מחלות רבות וקשות.

לקריאה נוספת

Richard C. Duke, David M. Ojcius, and John Ding-E Young: Cell Suicide in Health and Disease. Scientific American December 1996, pp: 48-55

.
ד"ר נעמי אשחר, נוירוביולוגית, התמחתה בחקר המוח במכון וייצמן למדע ובמכוני הבריאות הלאומיים בארצות הברית

פורסם ב"גליליאו" גיליון 28, יוני 1998.