משהו קרה - הלן אפשטיין

האיידס היא המגפה המודרנית, בת המאה ה־20. מיליונים של בני אדם מתו כתוצאה ממנה, ועשרות מיליונים עוד ימותו. מחוללה הוא נגיף, ה-HIV. מה מקורו של נגיף ה-HIV? האם הוא פרי תאונה מדעית? מה הקשר בין האיידס לפוליו? מה לשימפנזים ולאיידס? האם האיידס היא מחלה עתיקה או חדשה ומדוע החלה להתפשט דווקא בסוף המאה ה־20? 

בסרט שנעשה על פי ספרו של ה.ג. וולס ״האי של ד״ר מורו״, נוסע שספינתו נטרפה נאסף בלב ים על ידי ספינת משא המובילה כלובי קופים, אריות וחיות בר אחרות לאי בדרום האוקיינוס השקט, אי עליו שוכן מדען מסתורי ומתבודד. בשלב מסוים במסע, שואל הנוסע את אחד המלחים ״תגיד, מה פשר המסתורין האופף את ד״ר מורו ואת האי שלו?״ ״אני לא יודע״ משיב לו המלח ״וגם לו ידעתי, אולי הייתי מעדיף לשכוח״.

ילדים אפריקאים נשאי איידס

ד״ר מורו מנסה את כוחו במשחק האבולוציה. הוא פרש למעבדה שהקים על האי הנידח על מנת ליצור גזע מעורב, חציו חיה חציו אדם. הוא רוצה לשנות את"הפיסיולוגיה, את המקצב הכימי" של היצורים הללו, והוא רואה בפעולה זו משהו המדמה חיסון. מורו מאמין באמת ובתמים כי מחקרו משרת את המדע ואת המין האנושי, אך בסופו של דבר אנשי־החיה שברא קמים עליו, משמידים את מעבדתו ואת האי כולו. 

בזמן שקראתי את הספר ״הנהר״, ספרו של אדוארד הופר המוקדש לחקר מקורות מגפת האיידס, תהיתי לעצמי האם מכיר הופר את ספרו של וולס, או שמא יצא לו לצפות בסרט ״אי הנשמות האבודות״. מצאתי את עצמי תוהה גם באיזו מידה ספרו של וולס חזה את הנולד, ומתאר נכוחה את המתרחש כיום במעבדות הביולוגיה המודרניות. ״רוחו של ד״ר מורו בריאה ושלימה, ומיוצגת היטב בארצות הברית״ כותב סופר המדע הבדיוני בריאן אלדיס בהקדמה להוצאה חדשה של ספרו של וולס. ״בימינו, הוא אף היה זוכה למימון ממשלתי״.

בעולם חיים כיום שלושים ושלושה מיליון אנשים הנושאים HIV, נגיף האיידס. עד כה, מתו ארבעה עשר מיליון מאיידס. באזורים עירוניים מסוימים בבוטסואנה, זימבבואה ומלוואי, למעלה מ־20% מן המבוגרים הפעילים מינית הם נשאי H1V. האו״ם מעריך כי בכל יום מתים באפריקה 5,300 איש מאיידס. המחלה זורעת הרס במשפחות, כפרים, בתי עסק וצבאות, ומותירה שובל של עצב כה עמוק, שיעברו עשרות שנים עד שיתחיל להירפא.

HIV

מחלת האיידס נגרמת ממשפחה של נגיפים הנקראים HIV הפוגעים במערכת החיסונית המגינה על הגוף מפני מחלות. הנגיפים הללו מועברים בין אנשים בהפרשות של הגוף במגע מיני. הם עוברים גם בעירויי דם, בתכשירים רפואיים המבוססים על מוצרי דם ובאמצעות מחטים מזוהמות בדם. אמהות הנושאות את הנגיף עלולות להעביר את הנגיף לילדיהן בעודם ברחם או לאחר מכן בהנקה. אין תרופה למחלה, וההגנה החיסונית של הגוף קורסת בסופו של דבר, אפילו בקרב אותם חולים היכולים להרשות לעצמם את הטיפולים החדשים והיקרים ביותר. המחלה הנוראה, הנגרמת על־ידי נגיפים מוזרים שבעבר היו נדירים ביותר, היא קטלנית, ולעתים מלווה המוות בכאבים קשים ובסבל רב.

קופים אפריקאים מסוימים נושאים נגיפים הדומים ל-HIV, ורוב חוקרי האיידס מאמינים כעת כי נגיף ה-HIV הוא במקורו נגיף של פרימטים ש׳׳קפץ״ בדרך כלשהי אל בני האדם. מקורו של הנגיף 1-H1V, שאחראי למרבית מקרי האיידס שנתגלו עד כה, הוא ככל הנראה בקופי השימפנזה, וישנה סבירות גבוהה שהנגיף 2-HIV, שהוא פחות תוקפני ונפוץ יותר בקרב חולי איידס ממערב אפריקה, בא מקוף בשם ׳מנגבי אפור׳ (Sooty Mangabey).

לאורך אלפי שנות היסטוריה אנושית, אין עדות ולו למקרה יחיד של אדם שחלה באיידס לפני שנת 1959. ייתכן אומנם שהיו מקרים לפני שנה זו, אך לא היה אף קצין בריאות קולוניאלי, רופא אפריקאי, או מרפא מסורתי ששם לב אליהם. כיום נדבקים מדי יום ביומו 16 אלף בני אדם ב-HIV, ו־7000 בני אדם מתים מאיידס. מדוע החלו הנגיפים הנוראיים הללו להרוג מספרים עצומים של בני אדם רק עתה, ולא בשום נקודת זמן בעבר? הסברים רבים הוצעו כתשובה לשאלה זו. יש הרואים במחלת האיידס התערבות אלוהית, שבאה להעניש את האנושות על התרחקותה מן האל. אחרים מאמינים כי נגיף ה-HIV יוצר באופן מלאכותי במעבדות במרילנד בארצות הברית, או לחילופין בברית המועצות לשעבר, או לחילופין באו׳׳ם, ואז התפשט בטעות. יש אפילו הטוענים כי מקורו של הנגיף בחלל החיצון. הופר עוסק בשאלה זו מזה יותר מעשור, ונראה שאפילו הוא אינו יודע בוודאות מדוע הופיע ה־HIV דווקא עכשיו. עם זאת, הוא מחזיק בדעה הקושרת את הופעת ה-HIV לתאונה שארעה במעבדת ג׳ונגל בשנות החמישים, תאונה שאין הבדל מהותי בינה לבין התאונה שארעה לד״ר מורו.

איידס והחיסון לפוליו

בשנות החמישים, קבוצה של מדענים הקשורים לחברת התרופות האמריקאית לדרלה, ומאוחר יותר גם למכון וויסטאר בפילדלפיה, השתתפה במרוץ לפיתוח החיסון הראשון נגד מחלת הפוליו שניתן לקחתו דרך הפה ולא בזריקה. בראש הקבוצה הזו עמד הילארי קופראוסקי (Koprowski), מומחה פולני־אמריקאי לחיסונים.

חיסוני פוליו הניתנים בשתיה נחשבים כיום לאחת ההצלחות הכבירות של המדע המודרני. חיסונים אלה ניתנים כיום לאוכלוסיות רבות ברחבי העולם, ולפי תחזיות ארגון הבריאות העולמי (של האו״ם) תוך שנים מעטות יביא אולי מסע החיסון הבינלאומי הנרחב להכחדה מוחלטת של מחלת הפוליו מן העולם. החיסון הנפוץ כיום הוא זה שפותח על ידי אלברט סייבין (Sabin), שניצח בסופו של דבר במרוץ נגד קופראוסקי, אך בשלב מסוים היו שתי קבוצות המחקר בתחרות צמודה מאד.

קופראוסקי היה להוט, עוד בשנות החמישים, לבדוק את החיסון שפיתח על קבוצות גדולות של אנשים, והוא ניצל לשם כך קשרים שהיו לו עם רופאים בלגיים בקונגו, ויזם שם ניסיון חיסון רחב הקף. הרשויות הבלגיות גילו נכונות רבה לשיתוף פעולה, ובימים ההם די היה בהסכמה זו. במשך תקופה שנמשכה שלוש שנים, בין 1957 ל־1960 הלעיטו קופראוסקי ועמיתיו כמיליון אפריקאים בקונגו, רואנדה ובורונדי בחיסון הפוליו שפיתחו.

למרות שפעילות זו התבצעה במסגרת ניסוי, הנבדקים האפריקאים לא היו מודעים לכך. הם ידעו רק שראשי השבטים המקומיים כינסו אותם והעמידו אותם בשורה אל מול חבורה של רופאים לבנים. רופאים אלה אמרו לאפריקאים שהם מחלקים להם"ממתקים״, אך למעשה התיזו לפיהם מנות של החיסון מתוך מזרק מתכת. קופראוסקי ועמיתיו החזיקו מושבה ובה כמה מאות קופי שימפנזה בתחנת מחקר באזור נידח בקונגו, לצד נהר הלינדי. באמצעות הקופים הללו ערכו החוקרים ניסויים בהם בחנו את הבטיחות והיעילות של חיסוני הפוליו. בכל מקרה, הופר מאמין כי החיסונים בהם השתמש קופראוסקי בניסויים שערך באפריקה הזדהמו בגרסה הפרימטית של נגיף ה-HIV, וכי מקורו של נגיף זה בשימפנזים.

החיסון האוראלי (הפומי, דהיינו - הנלקח דרך הפה) לפוליו מורכב מנגיפי פוליו"מוחלשים", שאינם גורמים מחלה. בשנות החמישים גידלו מדענים את הנגיפים לפוליו בכליות קופים שנפרסו לחתיכות זעירות והושמו בצנצנת מלאה נוזל. מתוך חתיכות הרקמה הללו צומחים תאים היוצרים מעין שכבה תת־מימית על תחתית הכלי. לקערית זו מוסיפים מספר טיפות של תמיסה המכילה נגיף פוליו מוחלש המיועד לחיסון; הנגיף מתרבה בתוך התאים, ולאחר כשבוע שורץ הנוזל נגיפי פוליו. את הנוזל מסננים, מדללים, ואז מחסנים באמצעותו בני אדם.

הופר מאמין שקופראוסקי שלח כליות שמקורן בשימפנזים מתחנת המחקר בלינדי למעבדה שלו בפילדלפיה, והשתמש בהן לייצור החיסון שבו השתמש במסגרת הניסויים שערך באפריקה. בספרו"הנהר״ מנסה הופר לעקוב בקפדנות אחר כל אחד ואחד מהשימפנזים שהוחזקו בלינדי בסוף שנות החמישים. הוא גילה שרבים מן הקופים מתו זמן קצר לאחר שנלקחו בשבי, ורבים נוספים מתו לאחר ששימשו במחקרים שונים, אך לטענת הופר גורלם של כמה תריסרי קופים אינו מופיע ברשומות. אם אכן, כפי שמאמין הופר, נעשה שימוש בכליות של הקופים החסרים הללו על מנת לייצר את החיסון של קופראוסקי, אזי בהחלט ייתכן שהחיסון הכיל את גרסת הנגיף 1-H1V שמקורה בשימפנזים. בכליות הפרימטים נמצאים מקרופגים, תאי מערכת החיסון שבהם מסוגלים נגיפים מסוג HIV להתרבות. ייצור חיסונים בשנות החמישים התבצע בשיטות פרימיטיביות למדי, כך שאם קופראוסקי אכן השתמש בכליות של שימפנזים, ואם הכליות מקורן בשימפנזים שנשאו 1-H1V, הרי שישנה אפשרות שהוא אכן גידל HIV שמקורו בשימפנזים בתוך חיסון הפוליו שלו! כך, חלק מן הילדים האפריקאים שהחיסון ניתן להם היו יכולים להידבק בנגיף הקופי דרך חתכים בחלל הפה, או דרך הרקמות הריריות בפה. כאשר הילדים הללו גדלו הם העבירו את הנגיף לבני זוג עימם קיימו יחסי מין ולילדיהם, ועד מהרה יכולה היתה לפרוץ מגפת האיידס העולמית, או כך לפחות רואה הופר את הדברים.

גרסאות שונות של הסיפור הזה מסתובבות כבר מספר שנים, אך רוב המדענים כבר אינם מתייחסים אליהן ברצינות. הסיפור הוצג לראשונה בשנת 1987 על ידי אווה לי סניד (Snead), רופאה ממדינת טקסס אשר רשיונה נשלל, ואשר מאוחר יותר כתבה ספר הנקרא: ״יש הקוראים לזה איידס, אני קוראת לזה רצח! הקשר בין סרטן, איידס, חיסונים ורצח עם״. פילוסוף בשם לואי פסקאל שמע ברדיו שיחה עם סניד בה היא פרשה את דעותיה לגבי הקשר בין מגפת האיידס וחיסוני פוליו, והחליט לבדוק את העניין לעומק. בעקבות זאת, הוא פרסם דו׳׳ח מחקר מפורט בו הוא מסביר שמבחינה טכנית הייתה אפשרות שחיסוני הפוליו בהם השתמשו בקונגו אכן היו נגועים בנגיף הקופי שהתפתח מאוחר יותר ל-HIV. הוא גם השמיע ביקורת נוקבת על הקהיליה המדעית ועל עורכי כתבי־העת המובילים בעולם הרפואה והמדע Lancet ו־Nature, שסירבו לפרסם את מאמריו. 

מאוחר יותר, פרסם העיתונאי טום קרטיס מאמר פחות קיצוני המפרט את תיאוריית הפוליו בשבועון Rolling Stone. כל השלושה, סניד, פסקאל וקרטיס, טענו שהסתננותו של האיידס למין האנושי דרך חיסון נגד פוליו אינה בגדר מקרה יוצא דופן ויחיד במינו. חיסוני פוליו רבים משנות הששים היו מזוהמים בנגיף ממקור קופי הנקרא SV40, ויש המאמינים שנגיף זה מקל על התפשטות סוגי סרטן שונים בקרב בני אדם, ביניהם סרטן ריאות הרסני בשם מזותליומה.

הופר דבק בטענות הללו, ומקדם אותן צעד נוסף קדימה. יש לציין כי הופר הוא עיתונאי ולא מדען, אך ספרו עב כרס ומכיל 850 עמודים ועוד 250 עמודי הערות. הופר הסתובב ברחבי אירופה וארצות הברית, וראיין אנשים שונים, החל מחוקרי איידס מפורסמים כמו דיוויד הו ורוברט גאלו (Ho, Gallo) ואנשים שעבדו עם קופראוסקי בקונגו. הפרטים הרבים שמופיעים בספר הם בחלקם מעניינים ובחלקם מבלבלים. עם זאת, אין ספק כי"הנהר״ מהווה את אחת הסקירות הטובות ביותר שהופיעו לאחרונה על התפשטותה של מחלת האיידס ועל האפידמיולוגיה שלה.

אם התיאוריה של הופר תתברר כנכונה, אזי קופראוסקי היה צריך להשתמש בכליות של שימפנזים על מנת לייצר את החיסון האפריקאי. קופראוסקי, לעומת זאת, טוען כי הוא גידל את החיסון בכליות של קופים אסיאתיים, לא בכליות של שימפנזים, וכי השימפנזים בקונגו שימשו אך ורק לבדיקת החיסון. כל האנשים האחרים שהיו יכולים לדעת אילו כליות אכן שימשו לייצור החיסון אינם זוכרים או שכבר אינם בין החיים. אנשים מסוימים שהיו קשורים לקבוצת המחקר בקונגו בשנות החמישים זוכרים שכליות של שימפנזים נשלחו מעבר לאוקיינוס האטלנטי והגיעו למעבדה הנמצאת מול מעבדתו של קופראוסקי בפילדלפיה, אך עדיין לא ברור האם הגיעו הכליות הללו גם לקופראוסקי עצמו. קופראוסקי אומר שהמסמכים שלו אבדו, ושאין בנמצא רישומים נוספים העשויים לשפוך אור על הפרשה. הופר גילה שהמקרים הראשונים של H1V ואיידס נתגלו באותם אזורים בקונגו, רואנדה ובורונדי בהם ערך קופראוסקי את חיסוני המבחן שלו, ולעתים אף באותם כפרים שבקרבם פעל. האם ייתכן ש-HIV חמק ממעבדתו של קופראוסקי והתפשט ברחבי העולם?

האמנם קונספירציה?

יש מדענים שאינם רוצים לקבל תשובה לשאלות הללו, בדומה לתחושות שמביע המלח ב״אי הנשמות האבודות״. העיתונאי קרטיס מצטט מדבריו של דיוויד היימן (Heymann), מארגון הבריאות העולמי, כי ״אין כיום עניין מדעי במקורו של נגיף האיידס״. חוקר איידס נוסף, אמר לו בזעם: "למי אכפת מה מקור הנגיף?... העיסוק בשאלה הזו מסיט את תשומת הלב מן העניינים החשובים, הוא אינו תורם מאומה, ומבלבל את הציבור...״.

האם יש ערך מדעי במציאת מענה לשאלה מה מקורו של הנגיף? אני חושבת שכן. נגיף ה-HIV עבר מפרימטים לאוכלוסייה אנושית לפחות פעמיים, ואולי אף יותר, ככל הנראה בשנות הארבעים והחמישים, או אולי כמה עשרות שנים קודם לכן. הדרך היחידה למנוע הישנות של מקרים כאלה בנגיפים נוספים שמקורם בשימפנזים או בקופים אחרים היא לדעת כיצד מעברים כאלה מתרחשים. לו היה מתרחש המקרה ההפוך, וקבוצה של מדענים אפריקאים הייתה מגיעה לארצות הברית ומטפלת במיליוני אנשים עם משהו שאולי הביא בעקבותיו את המגפה הנוראית ביותר הידועה כיום למין האנושי, גם אם הסיכוי הזה קלוש ביותר, אני חושבת שהיינו רוצים לדעת על זה.

אחים עומדים על קבר הורים שנפטרו מאיידס

עם זאת, גם מדענים המכירים בחשיבות המחקר המנסה להתחקות אחר מקורות ה-HIV, אינם תומכים נלהבים של התיאוריה המפנה את האצבע כלפי חיסוני הפוליו. ג׳ון מור (Moore) ממרכז אהרון דיאמונד לחקר האיידס בניו יורק, משווה את השערתו של הופר בדבר הקשר בין פוליו לאיידס לתיאוריות הקונספירציה הסובבות את ההתנקשות בחייו של הנשיא קנדי. קופראוסקי מתנגד נחרצות לאפשרות כי החיסון שלו הוא שהוביל לפרוץ מגפת האיידס. באוקטובר 1992 בדקה ועדה של מומחים בתחום האיידס את התיאוריה הנוגעת לחיסון הפוליו וניקתה את החיסון ואת קופראוסקי מכל חשד. בדצמבר של אותה שנה הגיש קופראוסקי תביעת דיבה נגד העיתון Rolling Stone והכתב טום קרטיס. התביעה יושבה מחוץ לכותלי בית המשפט.

החלטתה של מועצת המומחים יישבה את הסוגיה הזו עבור רבים מן העוקבים אחר הפרשה, והיא הניחה גם את דעתי. אך במהלך קריאת ״הנהר״, נזכרתי בוועדת המומחים שכונסה לפני כעשר שנים בבריטניה, ויצאה בהכרזה שבשר הבקר שמקורו בפרות הבריטיות הוא בטוח למאכל, למרות שמאות אלפי פרות החלו מתות ממחלת מוח חדשה לחלוטין שעוררה פחד רב, ״מחלת הפרה המשוגעת"(BSE; וראו: "חידת הפריונים״, גליליאו 15). 47 בריטים מתו מסוג חדש של מחלת קרויצפלד־יעקב (מחלת פריונים, כמוה כמחלת"הפרה המשוגעת״), שיש חשש כי מקורה אכילת בשרן של פרות שלקו ב-BSE. מספר שנים לפני שוועדת ה-BSE קיבלה את החלטתה, ועדה צרפתית החליטה לעכב הליכים חדשים של טיפול בחום של מוצרי דם המיועדים ללוקים בשתת־דם (המופיליה), וכן לעכב הכנסתן של בדיקות חדישות של דם המיועד לעירויים. מאות חולי המופיליה נדבקו ב-HIV, הדבקה שניתן היה למונעה בקלות יחסית. אכן, גם ועדות מומחים טועות לעתים, ויש שמתוך כוונה למנוע בלבול וחרדה בציבור, הן למעשה חושפות אותו לסכנות בריאותיות משמעותיות.

המודרניזציה והתפשטות האיידס

חוקרים רבים מאמינים בקיומו של הסבר משביע רצון לגבי מקורות האיידס. הופר מכנה הסבר זה"ההעברה הטבעית". על פי תיאוריה זו, איידס היא למעשה מחלה ישנה, ונגיף ה-HIV היה מאז ומעולם נפוץ למדי בקרב קהילות קטנות שהתגוררו בג׳ונגל, אשר צדו וניזונו מקופים. ציידים היו עלולים להידבק בגרסה הקופית של נגיף ה-HIV בזמן שניסו להשתלט על הקופים, או לאחר מכן כאשר שחטו וחתכו אותם, אם ידיהם נפצעו ודמם של הקופים או השימפנזים ניגר אל תוך הפצעים הללו. אולם, מאחר שמדובר בשבטים מבודדים בכפריהם, לא הועברו הנגיפים הלאה. התמורות הקיצוניות שחלו בחברה האפריקאית בשנות החמישים שינו את התמונה מן הקצה אל הקצה. לאחר מלחמת העולם השניה, האזורים המרוחקים ביותר של היבשת הגדולה התקרבו זה לזה באמצעות כבישים ראשיים, הגירתם של מחפשי עבודה ממקום למקום, ותנועתם של פליטים. יתכן מאד שדרכי המלך שנסללו עבור אנשים שימשו גם את הנגיפים.

מלחמות השחרור האפריקאיות, צמיחת הערים האפריקאיות, דרכים חדשות ונתיבי משאיות והרחבת תעשיית המכרות האפריקאית, כל אלה חברו יחדיו להוציא את הגברים מן הסביבה הכפרית. נשים, ילדים וזקנים נותרו מאחור בכפרים, בעוד הגברים תרו אחר תעסוקה, לעתים במרחק של מאות קילומטרים, ותופעת הזנות שגשגה. כעת נפתחו בפני נגיף ה-HIV הזדמנויות רבות לצאת מן הג׳ונגל, וכל אחת מן הקהיליות האורבניות, תחנות המשאיות והמחנות הצבאיים היוו קרקע פורייה להתפשטות ה-HIV. רוב הנדבקים ב-HIV מפתחים את מחלת האיידס רק כעבור חמש עד עשר שנים ממועד ההידבקות. במשך תקופה ארוכה זו הם ממשיכים להעביר את הנגיף בלא יודעין לאנשים נוספים.

משפחה אפריקאית שלמה נגועה באיידס

האמנם ״העברה טבעית״?

תיאוריה זו היא הגיונית, למרות הניחוח הויקטוריאני הנושב ממנה. במאה התשע עשרה נפוצו תיאוריות שניסו לתלות את פגיעותם הרבה של האפריקאים לשחפת, בהשפעה השלילית שיש לחיים האורבניים המודרניים על הנפשות העדינות שהגיעו מן הכפריים השבטיים המסורתיים. מן הסתם יש כאלה המבינים את תיאוריית ההעברה הטבעית כאומרת שהאיידס הוא המחיר שמשלמים האפריקאיים על עצמאות, מלחמה, התפתחות אורבנית, מתירנות מינית והתאכזרות ארוכת שנים לשימפנזים ולקופים אחרים.

הופר גם הוא אינו מקבל את תיאוריית ההעברה הטבעית, אך מסיבות אחרות, והסבריו דורשים התייחסות רצינית. מצאתי עניין רב באותם חלקים בספרו של הופר שבהם הוא בוחן את תיאוריית "ההעברה הטבעית", המקובלת על חוגים רחבים מאז שנות השמונים, ודוחה אותה. ראשית, טוען הופר, תיאוריית ההעברה הטבעית אינה מסבירה באמת מדוע האיידס הופיע בשעה שהופיע. אפריקאים נוהגים לקטול ולאכול קופים מזה 50,000 שנה לפחות, ובכל התקופה הזו רופאים אפריקאיים או קולוניאליים, אפילו אלה שפעלו במרכזי בריאות כפריים, מעולם לא נתקלו במחלה הדומה לאיידס. יתר על כן, אין בסיס להנחה שאפריקה הקולוניאלית או הפרקולוניאלית הייתה מורכבת אך ורק מכפרים שקטים ומשפחות יציבות. אין איש החולק על כך שבמאה התשע עשרה הייתה תופעת הזנות קיימת, וכמוה גם סחר רחב הקף בין פנים היבשת לאזורי החופים. כמו כן, מאז המאה השש־עשרה, אפריקאים רבים היו מעורבים במלחמות, אם נגד הפולשים האירופאיים ואם בינם לבין עצמם.

סחר העבדים, אשר שלח זרועות ארוכות עמוק לפנים היבשת, התקיים באפריקה הרבה לפני ההשתלטות הקולוניאלית, והקפו גדל לאחר בוא הפורטוגזים לאפריקה במאה החמש עשרה. על פי הערכות שונות, בין השנים 1700 ו־1850 כעשרים ואחד מיליון אפריקאים נשבו לעבדות, ולפחות תשעה מיליון מהם הועברו לחופים ונשלחו לרחבי העולם. במהלך שתי מלחמות העולם גויסו גברים אפריקאים כחיילים ונלחמו בצפון אפריקה ובמזרח התיכון. הגירה זו הביאה להתפשטות הנגיף 1-HTLV, נגיף הדומה ל-HIV שככל הנראה מקורו גם כן בשימפנזים, וכן להתפשטות מלריה וקדחת צהובה. אם כך, מדוע לא HIV?

הופר מטיל ספק בתיאוריית ההעברה הטבעית משום שהוא מאמין שהיה צורך ביותר מפציעה של צייד על מנת להתחיל את מגפת האיידס. בקרב קהיליות של שבטי הפיגמים שעדיין מתגוררים ביערות וצדים שימפנזים הנושאים נגיפים הדומים ל-HIV-l, ישנם מעט מאד נשאים של 1-H1V. ציידי הפיגמי משתמשים בכלים גסים לקטילת צידם, ותיאוריית ההעברה הטבעית מנבאת, לפיכך, שדווקא הפיגמים יהיו נגועים ב-HIV. אולם, מתברר כי הפיגמים היחידים שזוהו כנשאים של H1V עד כה הם כאלה שהיו בקשר עם ערים גדולות יותר, וככל הנראה שם נדבקו בנגיף. לעומת זאת, בני פיגמי רבים נושאים את הנגיף 1-HTLV, שמועבר דרך הדם ומקורו בשימפנזים. אם הפיגמים נדבקים ב־1-HTLV מן השימפנזים, מדוע הם אינם נדבקים ב-HIV?

סיבה אפשרית אחת היא שגרסאות הנגיף HIV המצויות בשימפנזים ובקופים אחרים אינן מזיקות לבני אדם, ואולי אף אינן מועברות מאדם לאדם. בשנת 1990 נדבק עובד מעבדה בנגיף ממקור קופי, הקשור לנגיף אשר ממנו ככל הנראה התפתח נגיף 2-H1V במערב אפריקה. הוא עבד עם דם של קוף מקאק אשר הודבק בנגיף דמוי HIV שמקורו במנגבי אפור. לא ברור איך בדיוק נדבק העובד בנגיף, אך ידוע שהוא סבל מפריחה בידיו וכפפות הגומי הכאיבו לו ולכן הסיר אותן. כיום, יותר מעשר שנים לאחר שנדבק, עובד המעבדה עדיין בריא לחלוטין. בדומה, מספר אפריקאים נדבקו בנגיף מן המנגבי האפור שככל הנראה מהווה את המקור של 2-H1V; וגם במקרים אלה נראה כי המחלה אינה מתפתחת. אנשים אלה אינם חולים, ונראה כי הם לא העבירו את הנגיפים בהם נדבקו הלאה, לאנשים אחרים. תופעות אלו חורגות לחלוטין מן הניסיון המוכר של הידבקות ב-HIV, אשר לעולם אינה נעלמת, ועד כמה שידוע כיום, מסתיימת תמיד במוות.

סביר להניח שאכן קרה משהו במרכז אפריקה לפני שנות הששים, ואולי במקביל גם במערב אפריקה. משהו שגרם למספר זעום של נגיפים ממקור קופי, אשר לפני כן לא הזיקו לבני אדם, להפוך לקטלניים. איכשהו, לנגיפים אלה יכולת ״להתגנב״ לנוזל הזרע ולהפרשות אחרות, לעבור מאדם לאדם, ואיכשהו הם גם התחילו להתרבות בקצב רצחני בדם האנושי.

מה בדיוק קרה הוא עדיין בגדר תעלומה, ואפילו התיאוריה של הופר, המצביעה על חיסון הפוליו, אינה מספקת הסבר מלא. ראשית, אין כל הוכחה, או אפילו סיבה טובה להאמין, שאכן נעשה שימוש בכליות של שימפנזים לייצור החיסון שהופץ באפריקה. היחידה המעידה שהיא זוכרת שכליות של שימפנזים נשלחו למעבדתו של קופראוסקי היא אשתו של אחד הטכנאים, ואפילו היא מודה כי אינה זוכרת בבירור את התקופה בה מדובר. היא אמנם אומרת להופר שכליות שימפנזים נשלחו למעבדה של קופראוסקי, אך מאחר שאין אף אחד מלבדה שזוכר זאת, ומאחר שאין רישום כלשהו לגבי השימוש שעשה קופראוסקי בכליות, אין זו עדות מכריעה. יתרה מכך, ייתכן שמאז שהסתיימו המחקרים על חיסון הפוליו התפרץ נגיף HIV קטלני נוסף. יש סיכוי שהנגיף הידוע בכינוי H1V-1N, שהוא נדיר ביותר וזוהה עד כה רק במקרים ספורים בסביבות קמרון, עבר משימפנזים לאנשים רק לאחרונה.

בנוסף לכך, התיאוריה של הופר חסרה את השלב המכריע, דהיינו, המוטציה שהפכה את הנגיף הקופי לנגיף האנושי האלים והקטלני, HIV. אם פיגמים הצדים שימפנזים ועובדי מעבדה השופכים על ידיהם דם קופים אינם מפתחים איידס, מדוע שאנשים יחלו באיידס לאחר חשיפה לנגיף בתוך חיסון נגד פוליו?

אז מה קרה באמת?

ומה באמת קרה? כיצד הפך נגיף קופים תמים־לכאורה לרוצח קטלני? במהלך כתיבת המאמר הזה, שאלתי מספר חוקרי איידס מה לדעתם מקורו של HIV. רובם אמרו כי לדעתם מדובר במחלה אפריקאית ותיקה אשר הגיחה מן הג׳ונגל בעקבות השינויים שהתחוללו ביבשת שגורמים שונים כגון עיור (אורבניזציה), מלחמה, תחבורה, מכרות וזנות תרמו כולם להתפשטות ה-HIV. הסכמתי עימם שככל הנראה הגורמים הללו מסייעים לנגיף להגיע לתפוצה רחבה מאד, אך ציינתי שגם טענותיו של הופר, כי מחלת האיידס אינה נראית כמו מחלה אפריקאית ישנה, מקובלות עלי. לי נראה שהמעבר של HIV מפרימטים לבני אדם התרחש לאחרונה.

הופר מציג בספרו השערה אחת אשר עוררה בי עניין מיוחד. מזה מספר שנים, קבוצה קטנה של מדענים מצביעה בצנעה על האפשרות שנגיף HIV החל להתפשט באוכלוסיית האדם (ואולי אף ממשיך לעשות כן) דרך מחטים לא סטריליות המשמשות במרפאות או במבצעי חיסון, או אפילו דרך עירויי דם. במהלך שיחתי עם פטרישיה פולץ (Fultz), החוקרת נגיפי HIV בקופים באוניברסיטת אלבמה, היא הפנתה אותי לעבודתו של אופנדרה נאראיאן (Narayan) באוניברסיטת קנזס. וכך נודע לי כי נאראיאן הצליח להפוך, במעבדת המחקר שלו, נגיף קופי תמים לנגיף המחולל איידס.

נאראיאן עובד עם נגיף מהונדס גנטית הנקרא SHIV, כעין גרסה של HIV בה מדביקים קופים המשמשים למחקר. ה-SHIV מתרבה בקופים, אך אינו גורם להם למחלה ואינו מועבר לקופים אחרים באמצעות יחסי מין, נשיכה או אמצעים טבעיים אחרים. אולם, ניתן להעביר את הנגיף הזה בין קופים באופן מלאכותי, למשל על ידי עירויי דם או השתלות של מח עצם. אם מעבירים את ה-SHIV מקוף לקוף באופן מלאכותי מספר רב של פעמים, בתוך פרק זמן קצר, בתהליך הנקרא דילוג, הוא עלול להפוך לנגיף המתפשט בקלות וגורם לאיידס בקופים!

"עובדה זו ידועה מאז ימי לואי פסטר״ אמר לי נאראיאן. ״כל נגיף שתקחי ותעבירי במהירות דרך מספר פרטים של מין חדש, בתהליך הדילוג, יהפוך בסופו של דבר לנגיף פתוגני יותר״. על מנת להוכיח זאת עבור SHIV, הזריקו נאראיאן ועמיתיו את הנגיף לקוף, וחיכו שהוא יתרבה. לרוב, מערכת החיסון של הקוף מצליחה להשתלט על הנגיף ולחסל אותו, אך תהליך זה אורך כחודש. לאחר מספר שבועות, הוציא נאראיאן את הנגיף שהזריק לקוף ממח העצם שלו, שם המשיך הנגיף להתרבות, והזריק אותו לקוף שני. לאחר מספר שבועות חזרו על התהליך. לשני הקופים הראשונים לא גרם הנגיף מחלה כלשהי, אך הקוף השלישי היה חולה קלות לאחר שהוזרק לו הנגיף. כאשר הוצא נגיף מן הקוף השלישי והוחדר לקוף רביעי, קוף זה כבר פיתח את כל הסממנים של איידס. יתר על כן, הנגיף הזה חולל את המחלה בכל קוף נוסף שאליו הועבר.

בהחלט ייתכן שתהליך דומה עבר על HIV. אם צייד קופים נדבק בנגיף הקופי, וזמן קצר לאחר מכן העביר אותו לאדם נוסף, אשר גם הוא העביר אותו למישהו אחר תוך מספר שבועות, יכול להיות שהנגיף הקופי המקורי הפך בתהליך זה ל-HIV הפתוגני המוכר לנו כיום. בדומה ל-SHIV של נאראיאן, יכול להיות שהנגיף המקורי לא היה יכול לעבור מן הצייד הראשון לאנשים נוספים דרך יחסי מין, אבל אולי המעבר כן היה אפשרי דרך העברת דם. ייתכן שהמעבר התרחש במרפאות ובבתי החולים של אפריקה המודרנית.

אולי צייד הנושא בדמו נגיף קופי תמים תרם דם לבנק דם, או קיבל זריקה. אולי אדם אחר קיבל עירוי מן הדם שלו, או אולי המחט שימשה אדם נוסף, מבלי שעברה חיטוי. אולי כמה שבועות לאחר מכן, הנגיף הועבר לאדם שלישי, שוב באמצעות עירוי דם או זריקה נוספת. יכול להיות שדי בכך ל״הזניק״ את הנגיף במסלולו הקטלני. תהליך דילוג כזה יכול לאפשר לנגיף להתרבות במהירות בתאי אדם, וכן לאפשר לו לעבור לאנשים אחרים באמצעים ״טבעיים״ יותר, ולא רק דרך עירויי דם ומחטים מזוהמות. אולי כך הפך הנגיף לנגיף קטלני העובר ביחסי מין. השימוש במחטי מזרק החל באפריקה בתחילת המאה העשרים, ובנקי הדם הראשונים הוקמו ביבשת לאחר מלחמת העולם השניה. שאלתי את ד״ר נאראיאן האם לדעתו ייתכן ש-HIV הקופי התאים את עצמו לסביבה האנושית לאחר תהליך דילוג. ״כן״ הייתה תשובתו ״יכול להיות שזה מה שקרה״. אך יש לציין, מכל מקום, כי אירועי דילוג כאלה הם נדירים ביותר.

קידמה כמקור לאסונות

כך קורה, שלעתים מאמצי האדם להיטיב עם עצמו מביאים יותר נזק מתועלת. אם אכן H1V חדר למין האנושי דרך טכנולוגיות רפואיות חדישות כגון מחטים, עירויי דם, או אפילו חיסון נגד פוליו, לא תהיה זו הפעם הראשונה בה חיידק או נגיף משגשגים כתוצאה מהתפתחויות מדעיות. אבעבועות שחורות, ברוצלוזיס, גחלת ושחפת הן כולן מחלות בקר; השפעת מקורה בחזירים, הצרעת הגיעה מתאו המים, הצינון מן הסוסים, החצבת והכלבת הגיעו אלינו מחברינו הכלבים. סביר כי בני אדם החלו להיפגע מן המחלות הללו רק לאחר ביות בעלי החיים הנושאים אותן, וכאשר צפיפות האוכלוסייה האנושית הגיעה לממדים שאפשרו למחלות להתפשט. מגפות הפוליו הראשונות פרצו בתחילת המאה התשע עשרה, עם השיפורים במערכת הסניטציה. ביות בעלי החיים והסניטציה מהוות ללא ספק התקדמות עבור המין האנושי, והצילו דורות רבים מפגעי הדיזינטריה, הכולרה, תת־התזונה ושאר מרעין בישין, אך כל זאת רק על מנת שמגפות חדשות יתפרצו ויתפסו את מקומן.

עוני ואיידס

כיום, כשכבר ברור כי לא ניתן לעצור את מגפת האיידס, עדיין נותרת בעינה השאלה מדוע המחלה פוגעת בצורה הקשה ביותר במדינות מתפתחות, ומהווה בעיה רצינית בארצות הברית, בעיקר בקרב אוכלוסיות מצוקה. בשנת 1998 נדבקו 5.8 מיליון בני אדם ב-HIV, מתוכם יותר משני שליש בתחומי אפריקה שמדרום למדבר הסהרה. אסיה ממהרת בעקבות אפריקה: כיום 7 מיליון הודים הם נשאי HIV, וכן כמיליון סינים. בארצות הברית יש אמנם ירידה בשיעורי המוות מאיידס, בעיקר בשל ההצלחות שרושמות תרופות חדשות, אך מספר הנדבקים החדשים הוא יציב ואולי אף נמצא במגמת עליה מתונה, בעיקר בקרב נשים ומיעוטים.

ממשלות רבות מתקשות להתמודד עם מגפת האיידס. אמנם מדינות כמו אוגנדה או תאילנד, אשר השקיעו משאבים רבים בהעלאת המודעות הציבוריות לסכנות האיידס והפצת מידע על מניעתה, הצילו ללא ספק את חייהם של אלפי בני אדם; ועדיין, הנגיף מגלה עמידות מפתיעה גם בקרב קהילות מודעות. סקר שנערך באוגנדה בשנת 1995 מגלה כי יותר משני שליש מן הנשאלים ידעו כיצד ניתן למנוע הידבקות ב-HIV, למשל על ידי שימוש בקונדום. אך סקר שני, שנערך במקביל, מעלה כי פחות מ־5% מן הנשים השתמשו אי פעם בקונדום. הקונדומים הם יקרים עבור אנשים רבים במדינות מתפתחות, ולעתים קרובות איכותם ירודה ואף קשה להשיגם. הגברים אינם רואים אותם בעין יפה, ונשים רבות אינן מצליחות לכפות את השימוש בהם.

מנואל קרבלו (Carbaiio), אחד מיוזמי תוכנית האיידס של ארגון הבריאות העולמי בשנות השמונים, שיתף אותי באמונתו כי "האיידס כפוף למתאר האי־שוויון בחברה". בימיה הראשונים של המגפה, אחוזים גבוהים מנפגעי האיידס באו מאוכלוסיות חזקות יחסית, כולל בעלי מקצוע באפריקה וגברים הומוסקסואליים בארצות הברית. אך בהדרגה הופכת האיידס יותר ויותר למחלה של העניים, הן במדינות המתפתחות והן במערב. עוני, חוסר אונים והרחקה ממעגלים חברתיים רבים מהווים כיום את גורמי הסיכון המשמעותיים ביותר להידבקות ב-HIV.

תרגום: ענת פריאור

הלן אפשטיין (Helen Epstein), לימדה ביולוגיה מולקולרית בבית הספד לרפואה באוניברסיטת מאקרר באוגנדה, כותבת על רפואה ציבורית בכתב־העת ניו־סיינטיסט ועוד.

פורסם ב"גליליאו"  39, מרץ-אפריל 2000

החלבון, היציבות והאבולוציה - מאיה שולדינר

לכל חלבון מבנה תלת-ממדי שעלול להינזק בטמפרטורות גבוהות. מתברר כי בתאים קיימים חלבונים מיוחדים, שפרונים, המגינים מפני הסכנה. פגיעה בתפקוד חלבונים מייצבים אלה עלולה לפגוע בתפקוד התאים ובהתפתחות העוברית, אך ייתכן שהיא יכולה ליישב את בעיית הקפיצות באבולוציה, ואולי גם קושיות בתחום הגנטיקה הרפואית של האדם.

ביצה משנה את מרקמה בחום - רואים זאת בכל פעם שמכינים ביצה קשה או חביתה. אבל מה בעצם מתרחש בתהליך הבישול או הטיגון? הביצה מורכבת ברובה מחלבונים. לכל חלבון מבנה תלת-ממדי המיוחד לו והמאפשר את פעילותו התקינה. בעת חימום, החלבונים עוברים שינוי מבנה הגורם לאיבוד יכולת הפעילות שלהם. שינוי המבנה גורם גם לכך שהחלבונים ייצמדו האחד לשני וייצרו צברים גדולים. הצבר הענק של כל חלבוני הביצה הוא החביתה המטוגנת. ברגע שנוצר צבר החלבונים קשה לפרקו, ולכן לאחר שבישלנו ביצה לא ניתן להחזיר את המצב לקדמותו ולקבל שוב ביצה רכה!

כל התאים החיים, כולל תאי גופנו אנו, מכילים כמות גדולה של חלבונים. חלבוני התא מבצעים חלק ניכר מפעילויות התא - מהפקת אנרגיה ועד תנועה והפרשת חומרי פסולת. כדי שהחלבון ימלא את תפקידו בתא, הוא חייב להימצא במבנה התלת-ממדי המיוחד לו. אם בגופנו חלבונים רבים כל כך, מדוע אנחנו לא נהפכים ל"ביצה קשה" בכל כניסה לסאונה? מתברר כי באופן עקרוני הסכנה אכן אורבת, אך הגוף מתגונן בפניה בעזרת חלבונים מיוחדים הנקראים שפרונים (chaperones, מלשון: מלווים-שומרים). חלבונים אלה נמצאים בכל תא, והודות להם נמנעת ה"קטסטרופה". השפרונים הם חלבונים יציבים מאוד, שתפקידם להיצמד לחלבונים השרויים בסכנה של איבוד המבנה התקין שלהם ולהחזירם למצבם המתפקד. רוב השפרונים מנצלים אנרגיה של התא על מנת לבצע את פעילותם. בעשור האחרון חלה מהפכה בהבנת עולם השפרונים, וכיום ברור שבכל תא קיימים סוגי שפרונים רבים, הפועלים בצורות שונות ומגינים על התא הן במצבי עקה (לדוגמה, מכת חום או קור) והן בחיי היומיום.

חלבונים מלווים, מגינים, מעבירים ו"מיילדים"

לא רק בטמפרטורה גבוהה או בקור קיצוני שרויים החלבונים בסכנה של איבוד המבנה. כשחלבון נוצר בתא, הוא נוצר כשרשרת של חומצות אמינו (אבני הבניין של חלבונים) שאין לה המבנה התלת-ממדי המיוחד, ובזמן זה נמצא החלבון "הנולד" במצב רגיש מאוד ועלול להתקפל בצורה לא נכונה. הימצאות השפרונים ליד החלבונים ב"רגעי לידה" אלה מייצבת את החלבון במבנה הרצוי ומבטיחה שמרבית חלבוני התא יהיו מוכנים לפעולה. השפרונים גם עוזרים לשנע חלבונים ממקום למקום בתוך התא, ובעיקר - להעבירם לאברונים תוך-תאיים כגון המיטוכונדריונים (אברוני ייצור האנרגיה בתא) או הכלורופלסטים (אברוני הפוטוסינטזה בצמחים).

תאים חיים משקיעים אנרגיה רבה בהגנת המבנה התקין של החלבונים שלהם. כאשר מערכות ההגנה נפגעות, חלבונים מתחילים לעבור שינוי צורה ויוצרים צברים. מצב כזה עלול להיות מסוכן מאוד לתא ואף לגרום למחלות קשות. כיום מקובל לחשוב שמחלות מוח ניווניות רבות, וביניהן אלצהיימר, נובעות מהופעת צברי חלבונים (אמילואידים) במוח, צברים הפוגעים בפעילות התקינה. גם מחלות הפריונים כגון מחלת "הפרה המשוגעת", נובעות מיצירת צברים של חלבוני הפריונים, כשהם מאורגנים במבנה תלת-ממדי שונה מהתקין (ראו: "חידת הפריונים", גליליאו 15, עמ' 17; "הפריונים המתעתעים", גליליאו 26 עמ' 65).

תמונה 1: למעלה: תהליכים תאיים הנעזרים בשפרונים. ניתן לראות כי שפרונים מגינים על החלבונים הנוצרים בריבוסומים (אתרי הייצור של החלבונים). שפרונים גם עוזרים בהעברת החלבונים לאברונים שונים המצויים בתא. כמו כן הם עוזרים לחלבונים פגומים להתקפל מחדש או לעבור פירוק. למטה: מבנה שפרונים שונים ואופן קשירתם לחלבון.

לשמור על האותות - ועל העובר

אחד השפרונים החשובים בתאים של בעלי חיים הוא החלבון HSP90 (ראשי תיבות של: Heat Shock Protein 90Kd). חלבון זה מהווה אחוז אחד מכלל החלבונים בתא; מאחר שבכל תא יש בסך-הכל אלפי חלבונים שונים, אחוז אחד פירושו אחוז ניכר ביותר! כמו לשפרונים רבים נוספים, גם לחלבון זה פעילויות הן בזמן "שלום" והן בעתות "חירום". כאשר התא נמצא במצב עקה חלבון זה חשוב בהגנה על כלל החלבונים התאיים מפני שינוי במבנה התלת-ממדי, שעלול אף לגרום ליצירת צברי חלבונים. במצבים אלה פועל HSP90 באופן לא סלקטיבי, על כל חלבון השרוי בצרה - הוא מזהה את החלבונים שאיבדו את המבנה התקין שלהם ובעזרת חלבונים נוספים עוזר להם לחזור לתפקד באורח תקין. בנוסף לפעילות זו יש לחלבון HSP90 תפקיד גם במהלך חיי התא התקינים. במצב רגיל, מזהה השפרון מספר מצומצם של חלבונים אליהם הוא נקשר באופן סלקטיבי. כיום ידועים יותר מ-20 חלבונים כאלה, אשר זקוקים לשפרון על מנת להגיע לקיפול נכון ולפעילות מלאה בתא. באופן מפתיע התברר שמרבית החלבונים הללו הם חלבונים הקשורים בתהליכי העברת אותות בתא, והם חשובים ביותר להתפתחות תקינה של העובר.

בתהליך ההתפתחות העוברית נוצר יצור שלם המורכב מסוגי תאים רבים המסודרים באורח מופתי, וכל זאת מתא בודד, הביצית המופרית. התפתחות תקינה של עובר תלויה בכך שכל תא ותא "ידע" לבצע את הדבר הנכון בזמן הנכון. בכל שלב בהתפתחות יכול תא לבצע פעילויות שונות כגון: להתחלק, לנדוד,למות מוות תאי מתוכנן (אפופטוזיס; ראו: כרוניקה של מוות מתוכנן מראש", גליליאו 28) או להתמיין לתאים מסוגים שונים כגון: תא שריר או תא כבד. אם כל התאים פועלים כראוי אזי ההתפתחות העוברית היא תקינה. פעילות התא בכל רגע נתון נקבעת על ידי מגוון אותות, חיצוניים לתא ופנימיים בו. האותות מזוהים על ידי מגוון רחב של חלבונים (דוגמת קולטנים) המשנים את פעילותם בתלות במסר המתקבל. יש מקרים חריגים בהם תא אינו פועל לפי הוראות סביבתו, וכמעט תמיד הם מסוכנים. דוגמה לכך הם תאים סרטניים, שממשיכים להתחלק ללא קשר לאותות המורים להם להפסיק בכך. ברור, אם כן, מדוע חיוני שהמולקולות האחראיות על זיהוי האותות ועיבודם יהיו במצב הכן. וזה בדיוק תפקידו של HSP90 - הוא נקשר לחלבונים מזהי-אותות ושומר על המבנה התקין שלהם, מבנה המאפשר להם קישור למולקולות מאותתות.

למרות שהשפרון HSP90 כה נפוץ וכנראה כה חיוני לתא, לא הרבה ידוע על דרך פעילותו. החוקרות סוזן רתרפורד וסוזן לינדקוויסט (Rutherford, Lindquist) מאוניברסיטת קליפורניה ביקשו לפענח את תפקודו של HSP90 בדרך של ביטול פעילותו בתאים. הרעיון הוא שפגמים המופיעים בעקבות איבוד פעילותו של חלבון מסוים יכולים ללמד אותנו על פעילותו התקינה של החלבון. מכיוון שכל החלבונים מיוצרים על סמך המידע הנמצא בגנים, ומכיוון שבכל תא קיימים כרגיל שני עותקים של כל גן (אחד אבהי ואחד אמהי) יש צורך לבטל את שניהם כדי למנוע כליל את יצירת החלבון. ביטול ביטויו של חלבון על ידי מחיקת הגנים שמקודדים אותו נקרא "נוק-אאוט". החוקרות החליטו לבצע נוק-אאוט בזבובון התסיסה דרוזופילה. במאמר שפרסמו (נייצ'ר, 26 בנובמבר 1998), דיווחו כי כאשר ביטלו כליל את ביטויו של HSP90, הזבוב כלל אינו מתפתח. מת בשלב העוברי. פירוש הדבר הוא שמדובר בחלבון חיוני להתפתחות תקינה של הזבוב. ואולם בשיטה זו לא מתאפשרת בחינה מדוקדקת יותר של השפעת החלבון. לפיכך בדקו זבובים שבהם נשמר עותק אחד של הגן (זבובים הטרוזיגוטים). בתחילה נראה היה שאין שום השפעה להפחתת כמות HSP90 - מכיוון שהזבובים בקעו והתפתחו באופן תקין. ואולם כאשר בחנו מספר רב מאוד של זבובים התברר שאחוז לא מבוטל מן הזבובים לוקים בפגמים. עובדה מפתיעה במיוחד שנתבררה היא שהזבובים הפגומים (מוטנטים) נבדלים זה מזה באופי הפגיעה: לחלק יש כנף קטנה מהרגיל, לחלק מחושים מנוונים, לחלק מהם עיניים מעוותות. מדוע זה מפתיע? מפני שכרגיל פגיעה בפעילותו של חלבון מסוים גורמת להיווצרות אותם פגמים בכל הפרטים בעלי החלבון הפגום. לדוגמה: פגיעה בגן האחראי על התפתחות העין תגרום תמיד לפגם בעיניים. נדיר לראות מצב שבו אותה פגיעה עצמה בפרטים שונים גורמת לפגמים מסוגים לגמרי שונים.

תמונה 2: מראה של זבובים הפגועים בשפרון HSP90. א. מוטציה בהתפתחות העין ב. מוטציה בהתפתחות הכנפיים ג. מוטציה בהתפתחות הגפיים

לסתור פגמים נסתרים

החוקרות העלו השערה לפיה ההופעה השונה מפרט פגוע אחד למשנהו נובעת מכך שהפגיעה בחלבון גורמת באופן כלשהו לעליה בתדירות הופעת המוטציות עליה בתדירות המוטציות גורמת לפגמים אקראיים בגנים שונים, וכתוצאה מכך להופעת שינויים מגוונים במראה בעלי-החיים ובתפקודם. מצבים כאלה מוכרים גם באדם: יש מחלות הנגרמות כתוצאה מפגיעה בחלבונים המתקנים פגמים בדנ"א. ללא חלבוני תיקון אלה מצטברות מוטציות; הדבר מתבטא בבעיות רפואיות רבות, וביניהן תדירות גבוהה של גידולים סרטניים. כדי לבדוק את ההשערה הכליאו החוקרות את הזבובים נושאי המוטציה עם זני זבובים שאינם נושאים את המוטציה ושמקורם במקומות שונים בעולם. בהכלאה כזו מחצית הצאצאים מקבלים גן אחד פגום, וצאצאים אלה ניתן לבדוק. למרבה ההפתעה התברר שבצאצאי ההכלאות עם הזנים השונים התגלו מוטציות שונות; בכל זן נתגלו מוטציות אופייניות לו. נראה, אם כן, שלא מדובר בקצב מוגבר של יצירת מוטציות חדשות - שהרי אז היו הפגמים מפוזרים אקראית - אלא שהפגיעה בחלבון HSP90 רק חושפת "אל פני השטח" (כלומר - מעוררת התבטאות) מוטציות שהיו כבר קיימות מראש.

ידועות כיום דרכים נוספות שבעזרתן ניתן להוריד את יעילות הביטוי של HSP90 בתאים. אחת הדרכים היא שימוש במעכב ספציפי (גלדנומיצין) שפוגע ביכולת החלבון לנצל אנרגיה תאית לצורך פעילותו. דרך נוספת היא ניצול תפקידו של החלבון עצמו בזמן עקת חום. כזכור, במצב כזה מטפל השפרון בכל החלבונים הפגומים בתא, ואז הוא פחות פנוי, כמובן, וזה מדמה מצב שבו יש פחות שפרון בתא. ואכן, הן כאשר האכילו רימות זבובים בגלדנומיצין והן כאשר חשפו אותן לטמפרטורות גבוהות, נתגלו בהן פגמים דומים לאלה שבניסוי המקורי. נראה, אם כן, כי הפגיעה בחלבון HSP90 היא אכן האחראית על מצב הזבובים. ועדיין נותרה פתוחה השאלה: איך ייתכן שחלבון אחד גורם לתופעה שונה בכל זבוב?

החוקרות הסיקו כי באוכלוסיות שונות של זבובוני תסיסה קיימים פגמים (מוטציות) במספר גנים שהחלבונים שהם מקודדים זקוקים ל- HSP90 לצורך קיפולם התקין. המוטציות גורמות לכך שהחלבונים נעשים פגיעים יותר ונוטים לאבד בקלות את המבנה התלת-ממדי שלהם. במצב הרגיל השפרון מייצב חלבונים פגומים אלה במצבם התקין. כך שבאוכלוסיית זבובוני תסיסה רגילה אין צאצאים פגומים רבים; מדובר, אם כן, בכעין מוטציות נסתרות. לעומת זאת, כאשר קיים מחסור בשפרון, המוטציות הנסתרות הללו באות לידי ביטוי בחלבונים ומכאן - בפגמים בהתפתחות. פגיעה בפעילות של חלבון האחראי על זיהוי אות הגדילה של הכנף, למשל, תגרום להיווצרות כנף קטנה מדי או מעוותת. כלומר, החלבון HSP90 מסייע ב"מיסוך" של מוטציות הנמצאות בזבובים באופן טבעי, ומאפשר לחלבונים מוטנטים לתפקד באופן תקין.

קפיצת מדרגה בתיאוריית הקפיצות?

ההסבר המקובל כיום להיווצרות שפע המינים-הביולוגיים הוא זה של תיאוריית האבולוציה כפי שנהגתה על ידי דרווין והחוקרים ממשיכי דרכו. על פי תיאוריית האבולוציה המקורית, מהלך היווצרות המינים-הביולוגיים מבוסס על שינויים הדרגתיים שמקורם מוטציות. מוטציות אלו יכולות לפגוע בתפקוד הפרט הנושא אותן, אך גם להקנות לו יתרון הישרדותי כלשהו. מוטציה שמקנה לפרט יתרון רבייתי הופכת נפוצה באוכלוסייה, עד שבשלב כלשהו ייתכן שכל הפרטים באוכלוסייה ישאו מוטציה זו. גישה זו מסוגלת להסביר תופעות רבות בהשתנות של מינים-ביולוגיים, אך יש גם שאלות שעליהן קשה לענות בעזרתה. אחת הבעיות הקשות היא היווצרות של קבוצות גדולות חדשות (משפחות, מחלקות, ממלכות), מכיוון שבמהלך היווצרותן מתרחשים לעתים שינויים עמוקים רבים בה-בעת, ולא בצורה הדרגתית והמשכית. מקרה נוסף שבו נדרשים שינויים רבים המתרחשים בה-בעת הוא שינוי של מערכות מורכבות ביצורים חיים, כמו מערכות של העברת אותות תאיים. במערכת כזאת, בדרך כלל שינוי של רכיב יחיד במערכת יגרום לקריסתה, אך שינוי מקביל בכל רכיביה של מערכת יכול להפוך אותה ליעילה יותר או להקנות לה פעילויות נוספות. על כן גם שינויים במערכות של הובלת אותות תאיים קשה להסביר על ידי אבולוציה הדרגתית.

אחת התיאוריות שהוצעו בשנים האחרונות בניסיון להתמודד עם הקשיים הללו היא תיאוריית האבולוציה בקפיצות שנוסחה על ידי חוקר האבולוציה והסופר הידוע סטיבן גולד ועמיתו ניילס אלדרידג' (Gould, Eldredge). בעוד שדרווין טען שמרבית השינויים במהלך האבולוציה התרחשו באופן הדרגתי ומתמשך, טענו גולד ואלדרידג' כבר ב-1972 שמרבית השינויים מתרחשים בקפיצות פתאומיות, שביניהן זמנים ארוכים של יציבות וקביעות, תקופות בהן המערכת נמצאת בשיווי משקל. מחקר המאובנים ניתן ללמוד על תקופות של יציבות עולמית, שהצטיינו ברציפות סוגי המינים המאובנים, ובצידן מעברים פתאומיים מתקופה אחת לאחרת. עד היום כמעט שלא נמצאו דוגמאות לשינויים הדרגתיים במין-ביולוגי מסוים, אלא מקרים של שינויים מבניים גדולים. תומכי האבולוציה ההדרגתית נהגו לטעון שאוסף המאובנים אינו מושלם, ולכן איננו רואים את צורות הביניים. ואולם עם ההרחבה הניכרת באוספי המאובנים במהלך השנים האחרונות מתברר שאכן נדיר למצוא צורות ביניים, וכנראה שהשינויים האבולוציוניים הגדולים אכן מתרחשים בקפיצות. למרות שתיאוריית האבולוציה בקפיצות כבר מקובלת למדי, לא היו מובנים המנגנונים הגנטיים שיכולים להסביר אבולוציה שאיננה הדרגתית.

אחד ההסברים הפשוטים לתופעה הוא שינויים ברמה של כרומוסומים שלמים - תוספת של כרומוסום או מספר כרומוסומים. מאחר שכל כרומוסום נושא אלפי גנים, שינוי כזה הוא פעמים רבות קטלני, אך במקרים נדירים יכול לגרום גם לקפיצה התפתחותית משמעותית. והנה, רתרפורד ולינדקוויסט טוענות שייתכן כי בידיהן הסבר מולקולרי ראשון לאבולוציה בקפיצות - השפרון HSP90. הן מציעות כי הוא ממסך מוטציות המצטברות והולכות באופן סמוי במהלך התקופות היציבות, ואז, במצבי עקה, כאשר רמת תפקודו של השפרון יורדת, מתגלים בבת-אחת שינויים גדולים ונעשות הקפיצות ההתפתחותיות. מצבי העקה בהם מדובר הם, למשל, התחממות גלובלית או תקופות קרח. סביר להניח שמרבית הפרטים באוכלוסייה נפגעים קשות מן השינויים הרבים שמופיעים בהם. אך בתוך אוכלוסיות ענקיות ייתכן שבפרטים בודדים השינוי הגדול יביא לשיפור בהישרדות, כך שתהיה סלקציה לטובתם. לאחר מספר דורות הם יהוו את רוב האוכלוסייה ונהיה עדים ל"קפיצה" בתכונות, ואולי אף להופעת מין-ביולוגי חדש.

תמונה 3: מהלך התפתחות המינים על פי שתי תיאוריות של האבולוציה: התיאוריה ההדרגתית ותיאוריית הקפיצות. מימין: התיאוריה ההדרגתית. שינוי איטי ומתמיד בצורה לאורך הזמן. משמאל: תיאוריית הקפיצות. תקופות ארוכות יחסית ללא שינוי צורה וביניהן קפיצות.

שיפורים לתיאוריית השפרונים

התיאוריה של החוקרות מקליפורניה מתייחסת לחלבון HSP90 אותו חקרו. אמנם, שפרון זה פועל על מספר עשרות חלבונים תאיים, ובכל זאת מדובר באחוז קטן מכלל חלבוני התא. בשל עובדה זאת, פגיעה ב- HSP90יכולה לגרום לשינויים במספר מוגבל של תכונות. כדי לבסס את תהליכי הקפיצות באבולוציה על עיקרון מעין זה, חייבים להיות שפרונים נוספים שישמשו כ"ממסכי מוטציות" או חלבונים אחרים שיפעלו בצורה דומה.

מחקרן של רתרפורד ולינדקוויסט עורר הדים בקרב חוקרי האבולוציה, וודאי יהווה נקודת מוצא לחיפוש אחר גנים נוספים המסוגלים לתפקד בצורה דומה. לא רק חוקרי האבולוציה הושפעו מן התוצאות, אלא גם הגנטיקאים, ובעיקר גנטיקאים של האדם. כיצד משפיע מחקר בהתפתחות של זבוב התסיסה דרוזופילה על חקר הגנטיקה של האדם? המחקר של מחלות גנטיות באדם מתמקד במציאת הגנים הפגועים במחלות שונות, ובאיתור השינויים ברצף הנוקליאוטידים (אבני-הבניין של הדנ"א) בגנים הפגומים. מן המחקר בזבוב התסיסה מתברר שגם מוטציות שנראות לכאורה "לא מזיקות" יכולות, בתנאים מסוימים, להשפיע בצורה קיצונית על תפקוד החלבון. ייתכן שחולה אחד לוקה במחלה באופן קשה יותר מחולה אחר בגלל אותם שינויים שמרניים הקיימים אצלו והמשפיעים רק תחת מצבים מסוימים בתא. ייתכן שיש בכך משום פתח לחשיבה מחודשת בתחום הגנטיקה של האדם.

מאיה שולדינר היא דוקטורנטית במחלקה לגנטיקה באוניברסיטה העברית. תחום התמחותה הוא תהליכי התמיינות והתמרה של תאי גזע עובריים בעכבר ובאדם.

פורסם ב"גליליאו" 39, מרץ-אפריל 2000.

אורז פלא - אורן שולדינר

אוכלוסיית כדור הארץ עומדת כיום על כשישה מיליארד וצפויה לחצות את קו השבעה מיליארד עד שנת 2013. אין ספק כי בשנים הקרובות נהיה עדים לניסיון למצוא דרכים להגדיל את היבול החקלאי כדי להשביע את האוכלוסייה ההולכת וגדלה. כמחצית מאוכלוסיית העולם מתבססת על אורז כמצרך המזון הבסיסי והעיקרי בדיאטה היומית שלהם. למרות היותו מרכיב מזון כה מרכזי, אין לאורז ערך תזונתי גדול במיוחד והוא עני מאוד בוויטמינים ובמרכיבי מזון חיוניים אחרים. 

בדרום־מזרח אסיה, למשל, 70% מהילדים מתחת לגיל חמש סובלים מחסר בוויטמין A, הגורם לעיוורון חלקי או מלא, לפגיעה במערכת החיסון, לפגיעה בהתפתחות ולפיגור שכלי. תוספת של ויטמין A לדיאטה של אוכלוסייה זו תוכל, כך מניחים, למנוע כמיליון עד שני מיליון מקרי מוות של ילדים בשנה, כיצד, אם־כך, ניתן להעשיר את הדיאטה של אוכלוסייה כה גדולה וענייה בוויטמין החיוני? קבוצה בראשותם של פיטר באייר (Beyer) מאוניברסיטת פרייבורג שבגרמניה ואינגו פוטריקוס (Potrykus) מהמכון הטכנולוגי שבציריך, שוויצריה, דיווחה לאחרונה על פריצת דרך בתחום. במאמר שהתפרסם בכתב העת Science (ב-14.1.00) הם מדווחים כי הצליחו ליצור, באמצעות הנדסה גנטית, זן של אורז המכיל עודף של ביתא קרוטן, חומר שהגוף מנצל על מנת ליצור ויטמין A.

האפשרות ליצור זן אורז המייצר כמויות גדולות של ביתא קרוטן בזרעים התאפשרה בזכות הבנת מסלול הביוסינתזה של הביתא קרוטן בצמחים, שפוענח ברובו על ידי פרופ׳ יוסי הירשברג וקבוצתו מהאוניברסיטה העברית בירושלים. הקרוטנואידים מהווים משפחה של פיגמנטים בעלי צבע צהוב, כתום ואדום. פיגמנטים אלו הם מרכיבים חיוניים בתהליך הפוטוסינתזה ולכן נמצאים בכל הצמחים. מדוע, אם כן, אין באורז שאנו אוכלים מספיק קרוטנואידים?

אורז רגיל, כפי שאנו מכירים מן המכולת, הוא זרעים מקולפים של צמח האורז (Oryza sativa). מרבית הוויטמינים נמצאים בקליפה העוטפת את גרגרי האורז, שהיא שמנונית ונוטה להירטב. מסיבה זו מפרידים אותה מהגרגרים כדי לאפשר אחסון זול ונוח לאורך זמן. גרגר האורז מגיע אלינו, אם־כך, חסר ביתא קרוטן, אך הוא מכיל את חומר המוצא של הקרוטנואידים GGPP (ר"ת של geranylgeranyl diphosphate). כדי להפוך GGPP לביתא קרוטן, יש צורך בשלושה אנזימים שונים. במחקר שפרסמו החדירו החוקרים לתאים של צמח האורז שלושה גנים המקודדים את שלושת האנזימים הדרושים.

כיצד אפשר להבדיל בין גרגרי האורז המהונדסים המכילים את הוויטמין הנדרש ובין גרגרי אורז שלא קלטו את הגן?התשובה לשאלה זו קלה. מכיוון שביתא קרוטן הוא פיגמנט כתום (הוא היוצר למשל את צבע הגזר), קל לברור את גרגרי האורז הזהובים ולבדוק את תכולת הוויטמינים שלהם. ואכן, נמצא כי הגרגרים הזהובים מכילים ביתא קרוטן בכמות כזו שמנת אורז יומית ממוצעת תכיל מספיק חומר מוצא ליצירת הכמות הדרושה של ויטמין A.

אורז מהונדס (מימין) לעומת אורז רגיל
צילום: International Rice Research Institute - IRRI

למרות התוצאה המעודדת, יישומה מצוי עדיין בראשית הדרך. יש צורך לבדוק האם האורז המהונדס דומה לאורז המקורי בקצב הגדילה ובעמידות נגד מזיקים ומחלות. ובכל זאת, נראה כי אנו מצויים בתחילתו של עידן שבו ניתן להעשיר, באמצעות ההנדסה הגנטית, את המזון בוויטמינים חיוניים ובחומרים חשובים אחרים. דוגמה נוספת הממחישה תהליך זה היא כי בצמח התודרנית (Arabidopsis thaliana) המשמש צמח מודל למחקר, בו הצליחו לקבל, בשיטות ההנדסה הגנטית, זן חדש המייצר כמויות גדולות של ויטמין E.

למרות ההתנגדות בחלקים שונים של העולם למזון מהונדס, יש להניח כי אפילו המתנגדים הנלהבים ביותר ישברו נוכח היכולת להציל מיליוני בני אדם ממחלות ורעב, ולכן בשלב כלשהו נזכה לאכול אורז מועשר בוויטמינים ותפוחי־אדמה מועשרים בחיסון נגד כולרה.

פורסם ב"גליליאו" 39,  מרץ-אפריל 2000. 

הגידולים מתקפלים - אורן שולדינר

החלבון P53 נקרא גם ״שומר הסף של הגנום״ ולא בכדי. במקרה של נזק ל-DNA, הוא עוצר את חלוקת התא ומנסה לגייס חלבוני תיקון. במקרים שבהם הנזק גדול מדי, הוא גורם לתא למות מוות מתוכנת (באמצעות אפופטוזה — התאבדות עצמית. ראו: ״כרוניקה של מוות מתוכנן מראש״, גליליאו 28). כך מונע החלבון P53 מתא שצבר מוטציות מסרטנות מלהתחלק בלי סוף, ולכן הוא חלבון מעכב התפתחות גידולים ממאירים (tumor suppressor). במידה והגן p53 ניזוק, הגנום (מערך הגנים) מאבד מיציבותו והתא ממשיך, לכן, לצבור עוד ועוד מוטציות מה שלעתים גורם להופעת גידול סרטני. ואכן, נמצא כי בלמעלה מ־50% מהגידולים באדם ובהם סרטן העור, השד, והמעי הגס — הגן p53 כמו גם החלבון שהוא מקודד, אינם תקינים.

P53 - בתצמיד עם DNA
המקור: Wikimedia commons

לאור פעילותו הביולוגית ומעורבותו הרבה בהתפתחות גידולים סרטניים, חוקרים רבים העלו את הרעיון להחזיר לחלבון P53 את פעילותו התקינה בתאים הסרטניים כאפשרות טיפול במחלה. במקרים רבים המוטציה בגן p53 גורמת ליצירת חלבון לא יציב שמאבד, בשל חוסר יציבותו, את המבנה האופייני שלו וכתוצאה מכך אינו פעיל. בגיליון ה־24 בדצמבר של כתב העת Science, מדווחים חוקרים כי הצליחו לייצב את המבנה של חלבון P53 פגוע. קבוצת החוקרים בראשותו של פרזן רסטינג׳ד (Rastinejad) ממרכז המחקר של חברת התרופות פייזר שבקונקטיקט, ארה׳׳ב, הצליחה למצוא חומרים אשר נקשרים לחלבון P53 עוד לפני שאיבד את מבנהו התקין ובכך מייצבים אותו ומאפשרים לו לפעול כרגיל.

החוקרים ניצלו את העובדה שגם חלבון P53 נורמלי מאבד את מבנהו התקין בטמפרטורה גבוהה, וכי ניתן לעקוב אחרי שינוי מבני זה. כאשר עקבו אחרי השינוי במבנה החלבון כתלות בטמפרטורה ובנוכחות של יותר מ־100,000 תרכובות שונות, נמצאה משפחה אחת של תרכובות ש״עשתה את העבודה״. כאשר הוסיפו את התרכובת הזאת למבחנה, החלבון P53 נשאר יציב גם בטמפרטורה גבוהה. בשלב הבא, הראו החוקרים כי אפשר לייצב גם חלבון פגוע בנוכחות התרכובת הזאת. כאשר הביאו במגע תאים סרטניים עם התרכובת הנבדקת, מצאו כי P53 ״חזר לעבודה״. אבל, ללא ספק, את העידוד הרב ביותר שואבים החוקרים מהשפעת התרכובת באורגניזם השלם. ואכן, כאשר יצרו בעכברים גידולים סרטניים, ולאחר מכן טיפלו בהם בתרכובת, קצב התפתחות הגידולים פחתה פי ארבע בהשוואה לעכברי ביקורת.

למרות שמדובר בניסויים בעכברים, התוצאות מאוד מעודדות. זו הפעם הראשונה שבאמצעות סריקה פרמקולוגית הצליחו לאתר תרכובת אשר מייצבת את החלבון P53 הפגוע גם בתאים וגם באורגניזם השלם. גם מחלות אחרות כדוגמת אלצהיימר ומחלת הפריונים (מחלת הפרה המשוגעת, ראו: ״חידת הפריונים״, גליליאו 15) נגרמות כתוצאה משינוי במבנה של חלבון. אסטרטגיה זו של סריקת תרכובות כפי שתואר, עשויה להוביל לגילוי תרופות גם למחלות אלו.

פורסם ב"גליליאו" 39, מרץ-אפריל 2000. 

איבוד לדעת של מיטוכונדריונים זכריים - אורן שולדינר

בכל תא בגופנו מצויים אברונים הנקראים מיטוכונדריונים. אברונים אלו משמשים כ"תחנות כוח" לייצור אנרגיה בתא. המיטוכונדריונים מתאפיינים בתכונה ייחודית: הם מכילים DNA משלהם, DNA מיטוכונדרי (וראו: "DNA ודיני נפשות", גליליאו 26 עמ' 32), וזאת בנוסף ל-DNA שארוז בגרעין התא. בכל תא יש, אם-כך, עותק אחד של ה-DNA הגרעיני ועותקים רבים, עד כדי אלפים, של ה-DNA המיטוכונדרי. אם מתרחשת מוטציה (שינוי מבנה) ב-DNA המיטוכונדרי, עלולה להיפגע יכולת ייצור האנרגיה של התא, ובעקבות כך מתפתחות מחלות מסוימות.

תמונת מיקרוסקופ אלקטרונים ותרשים של מיטוכונדריון
מקור - openstax

כבר זמן רב ידוע כי מחלות הנובעות ממוטציה ב-DNA המיטוכונדרי עוברות בתורשה אך ורק מאם לילדיה ולא מאב לילדיו. עובדה זו יכולה להיות מוסברת אם כל המיטוכונדריונים שבעובר המתפתח מקורם בביצית, כלומר - באם. ואכן, בתהליך הפריית הביצית, תא הזרע חודר מבעד לקרום העוטף את הביצית, הגרעין המכיל את ה-DNA הגרעיני הזכרי נכנס פנימה לתוך הביצית, בעוד הציטופלסמה שלו, בה שוכנים המיטוכונדריונים, נשארת בחוץ. ובכל זאת, מיטוכונדריונים זכריים מעטים יחסית (עשרות) חודרים לתוך הביצית. מדוע אם כך לא ניתן לראות לפעמים גם הורשה אבהית של מחלות שמקורן במיטוכונדריה? האם ה-DNA המיטוכונדרי האבהי פשוט נמהל בין אלפי העותקים האמהיים, או שהוא עובר טיפול מיוחד?

קבוצה בראשותו של ג'רלד שאטן (Schatten) מאוניברסיטת אורגון פירסמה לאחרונה מאמר קצר בכתב העת Nature  השופך אור חדש על שאלות אלו. החוקרים יצאו מנקודת הנחה כי המיטוכונדריונים הזכריים עוברים פירוק, ולכן אינם מעבירים מידע גנטי לצאצא. הנחה נוספת היתה כי אם הם אכן מפורקים, יהיה זה על ידי תהליך המhחזור הכללי בתא הנקרא "מסלול הפירוק תלוי האוביקוויטין" (וראו מאמרם של גונן וצ'חנובר - חלבונים ומפרקים בגיליון זה). כאשר חלבון מסיים את תפקידו, מוצמדת לו מולקולת אוביקוויטין המסמנת אותו לפירוק על ידי אנזים ענק שנקרא פרוטאזום. השלב הראשון בפירוק הוא, אם כן, הסימון במולקולת אוביקוויטין. כדי לבדוק האם השערתם נכונה, החוקרים צבעו זיגוטה (ביצית שזה עתה הופרתה על ידי תא זרע) בצבע המסמן את מולקולת האוביקוויטין באדום. הם נוכחו כי הזנב של תא הזרע שבו נמצאים המיטוכונדריונים נצבע כולו באדום.

נראה, אם כן, שהמיטוכונדריונים מסומנים באוביקוויטין עוד בתא המין הזכרי. לאחר שהם מספקים את הכוח המניע את תא הזרע במרוץ הארוך אל עבר הביצית, הם מסיימים את תפקידם ומושמדים על ידי הפרוטאזום שנמצא בביצית. מסתבר כנראה כי תאי הזרע עצמם חורצים את גורל המיטוכונדריונים שלהם למוות וזו, ככל הנראה, הסיבה שאנו לא מקבלים אפילו מיטוכונדריון אחד מאבינו.

המאמר מ-Nature - נובמבר 1999

פורסם ב"גליליאו" גיליון 38, ינואר-פברואר 2000.

מתאן - זרז אבולוציוני? / מקור אנרגיה חדש - יהודית הרלבן

שתי ידיעות במדור זה מתייחסות לקיומם של משקעים ימיים העשירים בהידרטים של הגז מתאן (CH₄). מתאן הידרט הוא תערובת של מתאן ומים הנוצרים בהתפרקות של חומר אורגני, בטמפרטורות נמוכות, השוררות בין היתר בקרקעית האוקיינוסים, קופאת תערובת זו בנקבוביות הבוץ. שכבות של משקעים ימיים עשירים במתאן הידרטי מצויות כנראה בכל האוקיינוסים בשולי היבשות (מדפי היבשות), האזורים בהם משתפלת היבשה במדרון מתון אל קרקעית האוקיינום, באזור זה ישנן גלישות רבות של חומר המצטבר על הקרקעית. ההתעניינות בסלעי משקע אלה נובעת משתי סיבות; האחת — לשם ניצול כלכלי, והשניה — לפענוח אירועים הקשורים להתפתחות עולם החי בכדור הארץ.

הידרטים של מתאן בוערים

צילום: J. Pinkston & L. Stern/USGS

זרז אבולוציוני?

בשנת 1991 פרסמו ג׳יימס קנט (Kennett) מאוניברסיטת קליפורניה בסנטה ברברה ולוול סטוט (Stott) מאוניברסיטת דרום קליפורניה עדויות המצביעות על כך שלפני כ־55 מיליון שנה התרחש אירוע התחממות בו עלתה טמפרטורת מי העומק באוקיינוסים מ־10 מעלות ל־18, וזאת במהלך מספר אלפי שנים בלבד. בפרק זמן זה נכחדו כ־40% ממיני החוריריות (פורמיניפרה, בעלי־חיים חד־תאיים) החיים בקרקעית הים והמותאמים למים קרים יותר. העדות מבוססת על שינוי ביחס האיזוטופים של החמצן, יחס המהווה מדד לטמפרטורת המים. מאוחר יותר התברר כי תהליך ההתחממות נמשך זמן רב יותר (בין 10 ל־20 אלף שנה) מכפי שהעריכו קנט וסטוט, וכי ייתכן שעליית הטמפרטורה היתה מתונה יותר. מכל מקום, הדבר עורר את התעניינותם של רבים מבין הפליאונטולוגים, המחפשים הסבר לפריחה הפתאומית של יונקים, במיוחד בצפון אמריקה: ביניהם האבות הקדמונים של הסוסים, הפרות, האיילים והקופים. 

פריחה זו של היונקים חלה באותה תקופה בה חלה התחממות האוקיינוסים. מן התקופה שהיא קדומה יותר מ־55 מיליון שנה נמצאו אך מעט מאובנים של יונקים קדמונים,  ולא עוד אלא שמאותם יונקים קדומים לא התפתחו במישרין היונקים המוכרים כיום. את ה״אשם׳׳ נטו להטיל על שינויים אקלימיים. ואכן, כאשר בוחנים את העדויות הגיאולוגיות הנוגעות ל־60 מיליון השנים האחרונות מצטיירת התחממות הדרגתית ששיאה התרחש לפני כ־53 מיליון שנה, ומאז החלה התקררות הדרגתית עד לתקופות הקרח המאפיינות את מיליון השנים האחרונות. על פי ממצאיהם של קנט וסטוט, במהלך ההתחממות ההדרגתית היה גם פרק זמן של התחממות מהירה יותר. השינויים ביחס האיזוטופים של החמצן לוו גם בשינוי ביחס האיזוטופים של היסוד פחמן, ושינוי יחס זה מייחסים ליצרנות החיים במים. עדויות האיזוטופים לא פתרו שתי שאלות: מה היתה עוצמת התחממות היבשה, ומה הקשר בין פריחת היונקים להתחממות.

על קשר זה הצביעו הגיאוכימאי פול קוך (Koch) והאוקיינוגרף ג׳יימס זכוס (Zachos). לדבריהם, מאחר שמתקיימים יחסי גומלין בין תרכובות הפחמן המומסות באוקיינוס לבין הפחמן הדו־חמצני שבאטמוספרה, הרי ששינוי ביחס האיזוטופים של הפחמן בים גורר בהכרח שינוי גם ביחס איזוטופי הפחמן באטמוספרה. הקשר שבין הפחמן שנמצא באטמוספרה כפחמן דו־חמצני לבין היצורים החיים ביבשה עובר דרך צמחי היבשה, המהווים - במישרין (צמחונים) או בעקיפין (טורפים, טפילים, אוכלי פגרים) — את מזונם של בעלי החיים היבשתיים. קוך וזכוס מדדו את יחס איזוטופי הפחמן בשיניהם של מאובני יונקים שחיו במהלך ארבעה מיליוני שנה סביב אירוע ההתחממות (55 מיליון שנה). התברר שיש שינוי בהרכב הפחמן בשיני מאובנים אלה ובעצמותיהם, כך שניתן ליחס את פריחת היונקים להתחממות. האם מדובר בהתפתחות מהירה של המינים הביולוגיים הקדומים לאבות המינים הנוכחיים, או שמדובר בכיבוש צפון אמריקה על ידי מיני יונקים חדשים, שצלחו את היבשת הצפונית ארקטיקה באמצעות הגשר היבשתי שנוצר עקב ההתחממות? זו עדיין שאלה פתוחה; ואולם נדמה שלשאלה מה גרם להתחממות המהירה נדמה שנמצאה התשובה: הגז מתאן!

לפני כחמש שנים הוצע לראשונה שהופעתם של מיני היונקים השונים לפני כ־55 מיליון שנה היא תוצאה של ״אירוע מתאן״ גדול: מתאן קפוא, שמקורו בשכבות המרכיבות את חלקה העליון של קרקעית האוקיינוסים, השתחרר, הגיב עם חמצן מומס במים ליצירת פחמן דו־חמצני שהשתחרר לאטמוספרה וגרם להתחממות גלובלית. שכבה עשירה במתאן רגישה מאד לשינוי בטמפרטורת המים שמעליה. באחד מגיליונות כתב־העת Science של נובמבר 1999 הציגה מרים כץ (Katz) מאוניברסיטת רטגרס שבניו־ג׳רסי ועמיתיה עדויות שניתן לפרשן כאירוע מתאן שהתרחש לפני כ־55 מיליון שנה. העדויות הן מ׳׳גלעין״ (מדגם סלע) שהוצא מקרקעית הים כ־350 ק״מ ממזרח לחופי פלורידה. התברר שכמחצית החוריריות שחיו בקרקעית הים מתו בפתאומיות, כנראה עקב ההתחממות. מאחר שבמתאן יחס איזוטופי הפחמן שונה מזה של הפחמן המקורי בסלע המשקע, יחס האיזוטופים של הפחמן בגלעין מצביע על נוכחות מתאן. ולבסוף, קיימות עדויות המצביעות על המסה חלקית של סלע המשקע על ידי חומצה פחמתית, הנוצרת בעקבות התמוססות של פחמן דו־חמצני במים. עדויות דומות התקבלו על ידי מספר מדענים, ואולם המיוחד בגלעין שעליו דווח לאחרונה הוא הימצאותה של שכבת בוץ דקה, שעובייה כ־20 ס״מ, הכוללת גושים ושברים, שכבה הנוצרת בתחתית מדרון עליו מתרחשת גלישת קרקע. מה לגלישות קרקע ולשחרור מתאן? מתברר שכשמתאן־הידרטי מתחמם הוא הופך לגז ולמים ואז נגרמת עליה בלחץ בשכבה. עליית הלחץ גורמת לגלישה של השכבה. ואכן שכבת הבוץ הנושאת עדויות לגלישת קרקע נמצאת מעל השכבות בהן ״גוועו״ החוריריות ומתחת לשכבה בה זוהה שינוי ביחס האיזוטופים של הפחמן. מכאן שסדר הארועים כפי שנרשם בגלעין הסלע הוא: התחממות (מות החוריריות), גלישת השכבה(עדויות בבוץ) ולבסוף שינוי ביחס איזוטופי הפחמן (נוכחות מתאן). בנוסף, עדויות סייסמיות שנאספו כ־15 ק״מ במעלה המדרון מנקודת הקידוח הצביעו על נוכחות שכבה בה השיכוב מאד לא מסודר, עדות נוספת לגלישת חומר במדרון.

מקור אנרגיה חדש

בסוף ינואר השנה החל קידוח ראשוני לבדיקת האפשרות לניצול מתאן קפוא כמשאב כלכלי. הקידוח הוא יוזמה יפנית הנשענת על ההערכה שהאנרגיה הגלומה במשקעים המכילים מתאן קפוא גדולה מכל עתודות הנפט, גז ופחם הקיימות כיום!

הקידוח מתבצע באוקיינוס השקט כ־60 ק״מ מחופי יפן, במצרי ננקאי. את המידע הנוגע למבנה של קרקעית הים ולהרכבה אנו שואבים בדרך כלל מנתונים סיסמיים. ואכן מנתונים אלה ניתן ללמוד על נוכחות שכבה עשירה במתאן מתחת למשקעים

הבונים את מדרונות היבשת במקומות רבים.

ואולם כדי לבדוק את כדאיות המתאן כמקור אנרגיה יש לקדוח בשכבה עצמה. אין זה הניסיון הראשון; הידוע מכל הניסיונות

הקודמים הוא קידוח שנערך בשנת 1995 כ־320 ק״מ מחופי דרום קרוליינה. הבעיה mבקידוח זה, כמו בקודמיו, היתה שהמתאן, בהיותו גז בטמפרטורות הקידוח, פשוט נגוז, ברח מדוגמת הסלע עוד לפני שזו הגיע לפני השטח. לפיכך לא התאפשר לדעת כמה מתאן מכילה השכבה.

לביצוע הקידוח הנוכחי חברו מספר גופים יפנים, ביניהם חברת הנפט הלאומית, והוא נתמך גם על ידי משרד המסחר והתעשיה היפני. בקידוח ייעשה שימוש באמצעים טכנולוגיים חדשניים, שיאפשרו לשמר את הדוגמה במצבה המקורי, בעיקר בנוגע למתאן, וכן למדוד את נקבוביות השכבה. לכמות ולאופי החללים בשכבה חשיבות רבה, מאחר שגורמים אלה קובעים האם ניתן יהיה בעתיד לגרום לגז המתאן לזרום אל באר הקידוח, בדומה לנפט וגז. המכשור הטכנולוגי החדיש נוסה לראשונה בקידוח שעומקו 1150 מטר בצפון מערב קנדה ובשיתוף המכונים הגיאולוגיים של קנדה וארצות הברית.

מהניסוי עלה שבשכבה הנידונה יש פוטנציאל הנאמד בטריליונh ליטרים של גז מתאן, אך הוטל ספק באפשרות ניצולו ובכדאיות הכלכלית של ניצול כזה. ואולם תוצאות הקידוח בקנדה מהוות בסיס לפיתוח מודל שיאפשר לאמוד את עתודות המתאן באלסקה. הקידוח הנוכחי יערך כשנה ועיבוד הנתונים ימשך מספר חודשים נוספים. הניסיון היפני אינו בודד ומדינות כמו ארצות הברית, רוסיה, הודו, נורווגיה וקנדה עוסקות אף הן בהערכת עתודות המתאן שלהן ואפשרות ניצולו כמקור אנרגיה.

פורסם בגליליאו 38, ינואר-פברואר 2000. 

חלבונים ומפרקים - חדווה גונן ואהרן צ'חנובר

לפני עשרים שנה גילו שני חוקרים ישראלים מערכת אנזימים מיוחדת המופקדת על פירוק חלבונים בתא. היום ידוע כי מדובר במערכת גדולה הכוללת עשרות אנזימים, והיא אחת המערכות המרכזיות המעורבות בחיי התא החי. פגיעות במרכיבי המערכת יכולות לגרום מחלות קשות ואף למוות.

אדם קם בבוקר ומסתכל על עצמו בראי. לכאורה הוא רואה אותה דמות שראה אתמול ויראה מחר. אבל למעשה, זה אינו בדיוק אותו אדם, שכן המרכיבים של גופו התחלפו - מולקולות גופו היום אינן זהות לאלו של אתמול וגם לא לאלו של מחר.

אף כי על פניו נראה כי גופנו וגופם של כל היצורים החיים - צמחים ובעלי חיים כאחד, יציב ושומר על צורה ומשקל קבועים פחות-או-יותר, לפחות בטווח זמן של ימים וחודשים, למעשה אין הדבר כך. מרכיביו הכימיים של הגוף נמצאים במצב תחלופה קבועה, יצירה ופירוק, תהליך המתרחש ללא הרף ובמהירות רבה. יש מרכיבים בגוף המתחלפים מדי מספר דקות, אחרים כל כמה שעות ויש המתחלפים אחת למספר ימים. תהליך התחלופה חשוב מאין כמוהו, ואנו נתרכז כאן בתהליך תחלופת החלבונים, מן המרכזיים שבמרכיבי הגוף החי. נשאלת השאלה: למה אדם, מגיל הבגרות ועד יום מותו, לא נשאר עם אותן מולקולות חלבונים בגופו? מדוע מתחלפים החלבונים בגוף ללא הרף?

מות החלבונים ככורח חיים

אלפי חלבונים שונים מצויים בכל תא, והם ממלאים תפקידי מפתח. והנה, למרות שחלבונים נחשבים לאבני הבניין של התא, אין הם יציבים כפי שניתן היה לצפות. לכל אחד מן החלבונים בתא תוחלת חיים משלו, מספר שעות או אף דקות אחדות בלבד. תחלופת החלבונים בגוף היא צורך חיוני ממדרגה ראשונה. חלבונים פגומים נוצרים בגוף ללא הרף. קרינת השמש ובעיקר הקרינה העל-סגולה, זיהום האוויר ומרכיבים שונים במזון - כל אלה עלולים לפגוע בחומר הגנטי של התאים ולגרום למוטציות המביאות ליצירת חלבונים פגומים. פגיעה בחלבונים עלולה לגרום להפרעה בתפקודם ולעתים אף להוציא את התא מכלל פעולה. חייבת, אם כך, להיות בתא, מערכת המסוגלת לזהות את החלבונים הפגומים ולסלקם ביעילות. יש מצבים נוספים המחייבים פירוק חלבונים. למשל, במצב של רעב לאחר שהגוף ניצל את כל מלאי הסוכר הזמין, או במחלת הסוכרת, כשהסוכר אינו זמין לתאים בגלל מחסור באינסולין. במצבים כאלה הגוף נאלץ לפרק חלבונים כדי לספק לעצמו את האנרגיה הדרושה. פירוק חלבונים נדרש גם בכדי לאפשר התרחשות תהליכים חיוניים. למשל, בתהליכי התמיינות תאים הקורים בשלבים שונים של התפתחות העובר, תאים על חלבוניהם מושמדים כתנאי להיווצרות איברים מסוימים.

ישנם מצבים שברגע מסוים יש צורך בסילוק חלבונים מסוימים, למשל, סילוק של חלבונים המעכבים חלוקות תאים. תאי גוף רבים מתחלקים מעת לעת באורח קבוע - תאי העור, התאים היוצרים שערות, התאים המרפדים את צינור העיכול, ותאי מח העצם. אך לא כל התאים מתחלקים בקצב שווה. תאי מערכת העיכול, למשל, מתחלקים אחת ליומיים, תאי דם לבנים חיים בממוצע יומיים-שלושה, ותאי העור מתחלקים אחת לחמישה עד שבעה ימים. לעומתם יש תאים, כמו תאי השריר ותאי המוח במבוגר, שאינם מתחלקים כלל. בכדי שתהליך החלוקה יצא לפועל בזמן ובמקום הנכונים, יש צורך בסילוק חלבונים מיוחדים מעכבי חלוקה הקרויים ציקלינים, וזאת בנקודת זמן מדויקת ומתוזמנת עם תהליך החלוקה של כל קבוצת תאים.

חלבונים אחרים הנועדים לפירוק הם אותם חלבונים המשמשים מתגי הפעלה של הגנים - כשהם "כבויים", הגנים אינם באים לידי ביטוי, וכשהם "דלוקים", מתבטאים הגנים. גורמים אלה פועלים על הגנים בתהליך השעתוק מדנ"א לחלבון, ולכן הם נקראים "גורמי שעתוק". אלה הם חלבונים האחראים על הביטוי הייחודי של חלק מרפרטואר ה-דנ"א בתאים, כך שכל רקמה תבטא רק את החלבונים הדרושים לתפקודה. למרות שכל תאי הגוף מכילים את מלוא המידע הגנטי, רובו אינו בא לידי ביטוי בכל תא ותא. הכבד, למשל, מבטא רק את החלבונים הדרושים לתפקודו, רקמת המוח - את אלו הדרושים לתפקודה, וכך שאר רקמות הגוף. מתגי ההפעלה הם המקנים לתאים השונים את אופיים הייחודי בהתאם לגנים שאותם הם מפעילים. גם מתגי ההפעלה מצטברים או מתפרקים בעקבות אותות סגוליים (ספציפיים). חלק מרקמות הגוף מבטאות מידע ייחודי רק בהתעורר צורך לכך. למשל, מערכת החיסון מפעילה נוגדנים או גורמים אחרים המסייעים לה במלחמתה בפולשים זרים (חיידקים, נגיפים), רק כאשר אלה פולשים לגוף. הפעלה זו דורשת שפעול או הרס של החלבונים המשמשים מתגי הפעלה של הגנים הקשורים במערכת החיסון.

אחד המנגנונים החשובים בגוף להגנה מפני סרטן מורכב מקבוצה של חלבונים הקרויים "דכאני סרטן". חלבונים אלה מוציאים להורג את התא הסרטני. במקרה והנזק שנגרם לתא ניתן לתיקון, הם עוצרים את חלוקתו עד להשלמת התיקון. תהליכים אלה דורשים זירוז או עיכוב בררני של מערכת פירוק החלבונים: כאשר נוצר נזק, עולה רמתו של החלבון מדכא הסרטן ופירוקו מתעכב, וכך הוא יכול לתפקד ולסייע בתיקון הנזק. עם תיקון הנזק בתא פירוקו של החלבון מזורז ורמתו בתא יורדת במהירות.

אנזימים המשתתפים בתהליכים חיוניים בתא גם הם חייבים לעבור פירוק מיידי ברגע מסוים ובכך לווסת את הנתיב לו הם אחראים. כך למשל האנזים אורניתין-דקרבוקסילז, ODC, המעורב ביצירה של חומצות גרעין. רמתו מווסתת את קצב יצירת ה-דנ"א בתא: כאשר מתעורר צורך בסינתזת דנ"א, רמת האנזים עולה, וכאשר הוא מסיים את תפקידו הוא מתפרק במהירות. היכולת המופלאה לייצר בתנאים מסוימים אנזימים או חלבונים שונים, וברגע מסוים לפרקם, היא המאפשרת לגופנו להסתגל למצבים משתנים.

חלבון קטן חורץ גורלות

פירוק החלבונים הוא תהליך סגולי ובררני. החלבונים המיועדים לסילוק נבחרים בקפידה ועוברים תהליך פירוק זהיר ומתואר היטב עם שאר פעילויות התא. מיהו המוציא להורג הנאור שיודע להבחין בתא בין חלבון שדינו להתפרק בזמן מסוים ובין חלבון שמועמד להתפרק בזמן אחר, ולהבדיל ביניהם ובין חלבון שאינו נידון למות?

מערכת כזו, המבצעת "הוצאה להורג" של חלבוני התא, התגלתה לראשונה לפני כעשרים שנה על-ידי אברהם הרשקו ותלמידו דאז, אהרון צ'חנובר, מהפקולטה לרפואה של הטכניון בחיפה. הרשקו וצ'חנובר גילו חלבון קטן בשם אוביקוויטין (Ubiquitin), הממלא את התפקיד המרכזי בתהליך חיסול החלבונים - זהו "סמן המוות" של החלבונים ש"גורלם נחרץ". זוהי מערכת פירוק יעילה ומדויקת ובה משתתפים אנזימים רבים המתואמים בפעולתם ומתוזמנים היטב. אנזימי המערכת מסמנים את החלבון הנידון למוות בכך שהם מדביקים אליו את מולקולת האוביקוויטין. לאחר הדבקת "סמן המוות" מפורק החלבון המוצמד לאוביקוויטין על ידי אנזים המזהה רק חלבונים אליהם מוצמד "סמן המוות". הצמדת האוביקוויטין לחלבון מתרחשת בתהליך תלת-שלבי (ראו איור): תחילה מתרחש שפעול של אוביקוויטין על ידי "האנזים משפעל האוביקוויטין", ששמו E1. אנזים זה מייצר, יחד עם מולקולת האוביקוויטין, תוצר ביניים עתיר אנרגיה. לאחר השפעול, נכנס אנזים נוסף לתמונה - "אנזים-מצמד-האוביקוויטין", E2 - המעביר מולקולת אוביקוויטין מ-E1 לאנזים שלישי, E3. E3 מחבר את האוביקוויטין לחלבון המיועד לפירוק.

מהו המנגנון הקובע את הסגוליות והבררנות של המערכת? מדוע חלבונים מסוימים יציבים מאוד בעוד שאחרים הם קצרי חיים? מדוע חלבונים מסוימים מתפרקים בנקודת זמן מסוימת במהלך מחזור התא ואחרים רק בעקבות גירוי חוץ-תאי ייחודי? לא על כל השאלות נמצא עד היום מענה. החלבונים מוכרים על ידי אנזימי ה-E3 השונים - חלקם מוכרים באמצעות אותות ראשוניים, למשל זהותה של חומצת האמינו הממוקמת בקצה החלבון, ומשמשת סימן לקשירה ישירה של החלבון ל-E3. חלבונים רבים אחרים חייבים לעבור שינוי אחר, למשל, להתקשר לקבוצות זרחניות, או להתחבר לחלבונים אחרים (חלבוני עזר) הדואגים לשמור את החלבון המיועד לפירוק במבנה המאפשר את היכרותו על ידי האנזים המתאים.

בתהליך הצימוד נצמדת, כאמור, מולקולת אוביקוויטין לחלבון היעד. מיד לאחר מכן נצמדת מולקולת אוביקוויטין שנייה לקודמתה, והתהליך נמשך עד שנוצרת שרשרת רבת-אוביקוויטין הקשורה לחלבון היעד דרך מולקולת האוביקוויטין הראשונה. שרשרת זו היא "סמן המוות" המסמן ל"אנזימי החיסול" להתחיל במלאכה. תהליך החיסול מתבצע באמצעות אנזים ענק הנקרא פרוטאזום, ש"מומחיותו" בפירוק תצמידי אוביקוויטין. תוך כדי התהליך משתחררות מולקולות האוביקוויטין והן נכנסות למאגר התאי לשימוש חוזר. פענוח המבנה הגבישי של הפרוטאזום בשמרים הביא לפריצת דרך בהבנת מנגנון פעולתו של אנזים ענק זה. הוא בנוי ממספר רב של תת-יחידות המקנות לו מבנה דמוי גליל שבליבתו נמצא החלק המפרק ומשני קצותיו נמצאות תת-יחידות הבקרה, האחראיות להכרת השרשרת רבת-האוביקוויטין. כיצד נכנס החלבון המיועד לחיסול אל תוך המבנה הגלילי וכיצד יוצאים משם תוצרי הפירוק? על כך אין עדיין תשובה ברורה, אך חוקרים מניחים כי בתוך גליל הפרוטאזום מתרחשת תזוזה של תת- היחידות וכך נוצרים פתחים המובילים לאתרי הפירוק.

בסופו של התהליך משתחררות, כאמור, מולקולות האוביקוויטין למאגר התאי. שלב זה חשוב למחזור מולקולות האוביקוויטין וסימון חלבונים נוספים המיועדים לפירוק, וכן לתיקון ולהסרת שרשרות אלו מחלבונים שסומנו בטעות ואינם מיועדים להשמדה.

מערכת הפירוק תלויית האוביקוויטין:
(א) צימוד האוביקוויטין לחלבון המטרה. (ב) פירוק החלבון המצומד על ידי הפרוטאזום.
(1) שפעול אוביקוויטין על-ידי  E1
 (2) העברת אוביקוויטין משופעל מ-E1 ל-E2.
 (3) העברת אוביקוויטין משופעל מ-E2 ל-E3 סגולי לחלבון המיועד לפירוק.
(4) היווצרות המכלול חלבון-E3 ויצירת שרשרת רבת-אוביקוויטין.
(5) קשירת התצמיד אוביקוויטין-חלבון לפרוטאזום ופירוק החלבון לפפטידים (מקטעי חלבון) קצרים.
(6) מיחזור האוביקוויטין. 

אוביקוויטין במצבי מחלה

מעורבות מערכת האוביקוויטין בבקרת הכמות ובפירוק מגוון רחב כל-כך של חלבונים, והשתתפותה בתהליכים בסיסיים רבים בתא, מסבירה מדוע לכל סטייה ותקלה בה עלולה להיות השלכה על פעילות התא, לא מפתיע לכן כי הפרעות אלו מתבטאות לעתים במחלות - תורשתיות ונרכשות כאחד. יש להניח כי חלק מן ההפרעות אינו מגיע אף לידי ביטוי במחלות, שכן הן מסתיימות במות העובר. המצבים הפתולוגיים יכולים להתאפיין באובדן פעילות באנזים או בחלבון עליו הוא פועל כתוצאה ממוטציות. למשל, מוטציה בחלבון המיועד לפירוק באזור הנקשר באופן נורמלי ל-E3 מונעת את הצמדת "סמן המוות" לאותו חלבון, וכך נמנע פירוקו על ידי הפרוטאזום. חלבון זה מצטבר והולך; אם למשל פירוקו מהווה אות לחלוקת התא, הרי שחלוקת התא מופרעת ויכולות להיות לכך השלכות קשות ביותר. מצבים פתולוגיים יכולים להתאפיין גם בפעילות יתר, הגורמת לעלייה בקצב הפירוק. שינוי במבנה חלבון, כמו למשל קישורו לחלבון נגיפי בעקבות הדבקה בנגיף, עלול לגרום למערכת המפרקת להכיר חלבון זה בטעות כחלבון המיועד לפירוק ורמתו בתא יורדת כתוצאה מפירוקו המואץ.

במצבים ממאירים

אחד המנגנונים החשובים המשרתים את הגוף בהגנה מפני מחלת הסרטן הם קבוצה של חלבונים הקרויים "דכאני סרטן". חלבונים אלה רגישים לשינוי שחל בחומר הגנטי של התא, שינוי ההופך את התא לסרטני (התמרה סרטנית), וגורמים למות התא - וכך נמנעת התפתחות סרטן. אם נפגעים חלבונים אלה, נפגעת הרגישות להתמרה הסרטנית, התאים הפגועים לא מחוסלים ועלול להתפתח גידול סרטני.

אחד החלבונים הממלא תפקיד מפתח בהתמרה הסרטנית הוא החלבון p53. יותר מ-50 אחוזים מן הגידולים הממאירים בבני האדם מתפתחים כתוצאה משינויים שחלים בגן האחראי על ייצור החלבון p53, שינויים המובילים לאיבוד פעילותו. בתאים נורמליים כמות חלבון זה קטנה מאוד, אך ברגע שהתא נחשף לתהליך שעלול לגרום להתמרה סרטנית, חלה עלייה מהירה בכמות p53 ובפעילותו. כתוצאה מכך התא חדל להתחלק עד שהנזק מתוקן. במקרים שבהם אין הנזק ניתן לתיקון, החלבון p53 גורם לתאים הפגועים להתאבד (וראו: כרוניקה של מוות מתוכנן מראש, גליליאו 28). בשני המקרים מונע החלבון את התפתחות התהליך הסרטני.

מי שקוצב את כמות החלבון p53 בתאים הנורמליים היא מערכת האוביקוויטין האחראית על פירוקו המהיר. כאשר התא נחשף למצבים שפעילותו ההגנתית של p53 נחוצה בהם, החלבון הופך יציב ומצטבר במהירות. המפתח לייצובו הדרמטי הוא חסימתו בפני מערכת האוביקוויטין.

דוגמה לאחד התהליכים הממאירים הקשורים במערכת האוביקוויטין הוא התפתחות סרטן צוואר הרחם הנגרם על ידי נגיף הפפילומה. הנגיף, שמתרבה ברקמת רירית צוואר הרחם, מייצר חלבון שנקשר לחלבון p53. קישור זה גורם לכך שהחלבון p53 מזוהה על ידי מערכת הפירוק, שמצמידה אליו את "סמן המוות" - האוביקוויטין. בעקבות ההצמדה מפורק p53 במהירות. סילוקו מונע מתאים פגועים למות, והתאים הממאירים מצטברים ברקמה וגורמים להתהוות סרטן צוואר הרחם. ואכן, אפשר לראות מתאם (קורלציה) ברור בין פירוקו של p53 (הקשור לחלבון שמייצר הנגיף), לבין התפתחות סרטן צוואר הרחם.

מחקרים ראשונים מראים כי p53 יכול להופיע במספר צורות. נשים הנושאות את הצורה היותר רגישה שלו, זו המתקשרת ביתר קלות לחלבון הנגיף, עשויות לפתח סרטן בצוואר הרחם ביתר קלות. נציין כי מדובר בממצאים ראשוניים בלבד.

דוגמה אחרת של התפתחות תהליך סרטני שבו מעורבת מערכת האוביקוויטין היא סרטן המעי הגס. בסרטן זה ממלא החלבון ביתא-קטנין תפקיד חשוב בהעברת אותות להתמיינות רקמת החיפוי (האפיתל) של המעי הגס. ביתא-קטנין יוצר תצמיד גדול עם שלושה חלבונים הממוקמים ברקמת המעי הגס, שאחד מהם מצמיד לו מולקולות זרחן. בצורתו המזורחנת מכירים אותו חלבוני מערכת האוביקוויטין שמצמידים אליו את "סמן המוות" ומביאים לחיסולו - זהו המצב התקין בו נשמר ביתא-קטנין כל הזמן ברמה נמוכה המספיקה לפעילות תקינה של המערכת. בעקבות מוטציות באתרי הזרחון, מערכת האוביקוויטין שוב אינה מכירה את הביתא-קטנין, זרחונו נמנע והוא מצטבר בתאי המעי הגס. החלבון המצטבר נקשר לגורמי שעתוק שהופכים פעילים כתוצאה מהקישור. הם נודדים לגרעין וגורמים לשעתוק של גנים החיוניים כנראה להתמרה הסרטנית של תאי המעי הגס.

ובמחלות גנטיות

המחלה סיסטיק פיברוזיס (CF) נגרמת על ידי מוטציה בגן המקודד יצירת חלבון הממוקם בקרומית התא, שם הוא מתפקד כתעלית המאפשרת מעבר יונים. גם החלבון שעבר מוטציה יכול היה לתפקד כתעלית אילו ניתנה לו ההזדמנות להגיע לייעודו - לקרומית התא. אלא שמערכת האוביקוויטין מזהה את החלבון בעל המוטציה כחלבון לא תקין ומפרקת אותו במהירות וביעילות עוד טרם הגיעו ליעדו. לפיכך תאי החולים בסיסטיק פיברוזיס נעדרי תעליות מתפקדות. כתוצאה מכך חלות הפרעות קשות במאזן היונים של הגוף, מצטברים נוזלים בריאות ובבלוטות מערכת העיכול ונוצרים קשיים בתפקודי הריאות והלב המביאים בסופו של דבר למות החולה.

תסמונת אנגלמן (Angelman syndrome): מחלה תורשתית המאופיינת בפיגור שכלי, צחוק בלתי נשלט וצורת הילוך חריגה. בחולים נמצאה מוטציה באנזים מצמד אוביקוויטין, אולם חלבוני המטרה המצומדים על ידו לא זוהו עדיין. הצטברותם של חלבונים מסתוריים אלה כנראה רעילה לתאי המוח המתפתחים של העובר, והנזק הנגרם להם מביא לפיגור בהתפתחות השכלית והתנועתית.

תסמונת לידל (Liddle syndrom): מחלה תורשתית המאופיינת בלחץ דם גבוה. המחלה נגרמת עקב מוטציה בחלבון המשמש בתאי הכליות כתעלית דרכה עוברים יוני נתרן. מדי יום מסננות שתי כליותיו של אדם עשרות ליטרים של תסנין - תמיסה מימית המכילה מלחים רבים, אך בסופו של דבר כמות השתן המוטלת ביממה על ידי אדם ממוצע נעה בין ליטר אחד לשניים. סינון נפח גדול כל כך נדרש על מנת לסלק מן הגוף חומרים רעילים רבים שהצטברו במהלך חילוף החומרים. לאחר הסינון שואבת הכליה בחזרה את מרבית המלחים והמומסים האחרים, והמים חוזרים בעקבותיהם, ואילו בתסנין נותרים החומרים הרעילים והמיותרים. תסמונת לידל נובעת ממוטציה בגן המקודד את חלבון התעלית, כך שמערכת האוביקוויטין שוב אינה מזהה את חלבון התעלית. התוצאה היא שמצטברות תעליות רבות שאינן מתפרקות, ויש שאיבת יתר של יונים והחזרה עודפת של מים. עליית נפח המים במחזור הדם היא היא הסיבה לעליית לחץ הדם.

תיווך חיוני בבעלי החיים

מעבר למחלות מעורבת מערכת האוביקוויטין גם בתהליכים התפתחותיים. אחת הדוגמאות המעניינות היא הגלגול זחל, גולם, פרפר. הזחל מצויד בשרירים מפותחים בגבו המאפשרים לו זחילה יעילה על העלים מהם הוא ניזון. לעומתו, לפרפר הבוגר יש שרירי כנפיים מפותחים המאפשרים את תעופתו. כיצד עובר התפקיד ממערכת שרירים אחת לשנייה בהתאם לתפקיד שעליהם למלא? מסתבר כי על "חלוקת התפקידים" הזאת אחראית מערכת האוביקוויטין. במהלך ההתפתחות, בתיווכה של מערכת האוביקוויטין, מתפרקים חלבוני שריר הגב של הזחל, ואבני הבניין - חומצות האמינו - משמשות עתה ליצירת שרירי הכנף בפרפר הבוגר.דוגמה אחרת קשורה בהתפתחות הלובסטר. סרטן הגדל במימיו הקרים של צפון האוקיינוס האטלנטי. במהלך התפתחותו עובר סרטן זה מספר מחזורים בהם הוא משיל את מעטה גופו, ומפריש מעטה חדש המתאים למידותיו שגדלו.בתהליך הנשל בו "מטייל" הסרטן החוצה מביתו הקשיח, הוא נתקל בבעיה: הוא אינו מסוגל להוציא את שרירי הלסתות העבים שלו דרך המפרקים הדקים המחברים אותם לגופו. על מנת להתגבר על בעיה זו, ובעזרתה של מערכת האוביקוויטין, מתפרקים חלבוני שרירי הלסת, השרירים נעשים דקים יותר וכך מתאפשר מעברם דרך הפרק. בתום התהליך מיוצרים מחדש חלבוני השריר, השריר מתעבה וחוזר לתפקודו הקודם. בתקופה בין הנשלים, כאשר שריריו של הסרטן מנוונים, הוא מוצא לעצמו מחבוא מתחת לחול שבמימי האוקיינוס.

התגובה החיסונית-דלקתית

שתי דוגמאות מעניינות מצביעות על קשר בין מערכת האוביקוויטין לבין נגיפים. נגיף אפשטיין-בר (EBV) מקודד יצירת חלבונים רבים, ביניהם חלבון המכונה EBNA-1. בניגוד לחלבונים אחרים של הנגיף, חלבון זה אינו מוכר לתאי מערכת החיסון, הלימפוציטים. כדי שיוכר כחלבון זר צריך לבקע אותו על ידי מערכת האוביקוויטין. מסתבר שלחלבון הנגיפי יש אתר בקצהו המקנה לו עמידות בפני המערכת המפרקת. הוא אינו מוכר על ידי האנזימים המצמדים, לא עובר את הביקוע ונשאר יציב. עמידות זו של החלבון הנגיפי, הממלא תפקיד מפתח בהתרבות הנגיף, תורמת ככל הנראה לתופעות הפתולוגיות של המחלה. נגיף הציטומגלו, CMV, מקודד יצירת שני חלבונים נגיפיים המונעים מתאי מערכת החיסון לתקוף את הנגיף, בשל פירוק אחד ממרכיביה על ידי מערכת האוביקוויטין. פירוק זה מונע מן המערכת החיסונית לפעול כנגד הנגיף.

מחלות ניווניות של עצבים ושרירים

בחולים במחלות ניווניות של מערכת העצבים המרכזית, כמו אלצהיימר, פרקינסון, קרויצפלד-יעקב ועוד, מתגלית הצטברות של תצמידי אוביקוויטין באזורים שונים של התאים. אף שבשלב זה הממצאים ראשוניים, ייתכן שיש בהם כדי לרמוז על פגם אפשרי באחד מאנזימי המערכת, או על שינוי שמתרחש בחלבונים שעליהם פועלת מערכת האוביקוויטין, שינוי שעושה אותם עמידים בפני פירוק. אובדן ניכר של מסת שרירים מתרחש במצבים פתולוגיים שונים כמו למשל ברעב, בסוכרת, במחלות זיהומיות, בהלם (למשל לאחר תאונה) ועוד. איבוד מסת השרירים נגרמת כתוצאה מפירוק מואץ של חלבונים באמצעות מערכת האוביקוויטין. ברור היום כי אנזימי ההצמדה וגם הפרוטאזום מעורבים בתהליך. מהות האות החוץ-תאי והמסלולים המשפעלים את מערכת האוביקוויטין כתגובה למצבים הפתולוגים האלה עדיין לא ברורים.

*  *  *

בשנים האחרונות הושגה התקדמות משמעותית בהבנת מעורבות מערכת פירוק החלבונים התלויה באוביקוויטין בבקרת תהליכי התא. נראה שמערכת זו חיונית להבטחת ההתקדמות והזרימה החד-כיוונית של התהליכים הקשורים במחזור חיי התא ובהתפתחות. היום חוקרים את המערכת הזאת מאות מדענים ברחבי העולם, קרוב ל-10,000 מאמרים מדעיים התפרסמו בנושא, ספרים רבים נכתבו עליו וכשבעה כינוסים מדעיים מוקדשים לו מדי שנה. בשנת 1994 קיבל אברהם הרשקו את פרס ישראל על הגילוי החשוב.

ד"ר חדווה גונן, חוקרת במעבדתו של פרופ' צ'חנובר במחלקה לביוכימיה בפקולטה לרפואה של הטכניון, בחיפה.

פרופ' אהרן צ'חנובר, חבר סגל בפקולטה לרפואה של הטכניון בחיפה. עוסק בחקר מערכת האוביקוויטין מאז גילויה על ידו ועל ידי פרופ' אברהם הרשקו בסוף שנות השבעים.

פורסם ב"גליליאו" 38,  ינואר-פברואר 2000