![]() |
| זרעים של עץ הציקס (Cycas micronesica). צילום: Chamorroplants671, Wikimedia commons |
פורסם בחדשות ISM, גליון 40, נובמבר 2004
אוסף של כתבות ממקורות שונים שנכתבו על ידי מחברים שונים
![]() |
| זרעים של עץ הציקס (Cycas micronesica). צילום: Chamorroplants671, Wikimedia commons |
![]() |
| הפטריה Coccidioides immitis CDC/ Dr. Libero Ajello |
![]() |
| מילת מבוגרים - בשושלת השישית במצרים (2350-2000 B.C) המקור |
![]() |
| פריון מ-פרות. המקור - Protein Data Bank |
![]() |
| צביעת גראם של חיידקי Kingella kingae |
המאבק בנגיפים הוא לעתים מתסכל. גם כשמגלים כיצד להשמיד אותם, הם מוצאים דרך להתגונן מפני הטיפול האנטי-ויראלי ולנטרל אותו. איך בדיוק הם עושים את זה?
בכתבת שער שפורסמה לאחרונה בכתב העת Proteins חושף פרופ׳ ישעיהו (שי) ארקין מהמחלקה לכימיה ביולוגית במכון למדעי החיים שבאוניברסיטה העברית בירושלים, כיצד נגיף השפעת משנה צורתו ומצליח לנטרל את התרופה האנטי-ויראלית סימטרל.
לתגלית זו השלכות חשובות מפני שהיא עשויה להוביל את חוקרי התרופות לפתח אמצעים חדשים ויעילים יותר לחסימת נגיף השפעת ונגיפים אחרים.
״השפעת״, מציין פרופ׳ ארקין, ״היא גורם מוות משמעותי, על אף שרבים נוטים לראות בה מטרד עונתי לא נעים״. בארה״ב השפעת היא גורם המוות העיקרי ממחלות זיהומיות, שתובע 40,000 קורבנות בשנה, בייחוד מקרב אוכלוסיית הקשישים.
תרופת הסימטרל (Symmetrel), אשר ניתנת בשלב מוקדם של הופעת תסמיני מחלת השפעת, מכוונת להשמדת הנגיף. מרכיבי התרופה נקשרים אל הנגיף וחוסמים את התעלה המרכזית שלו שמהווה מנגנון לוויסות החומציות. שמירת רמת החומציות הנאותה חיונית להמשך קיומו ולתפקודו של הנגיף.
אולם, במקום להיכנע נוקט נגיף השפעת פעולות התנגדות משלו: אם על ידי הצרת התעלה שלו כדי למנוע מהאלמנטים החוסמים שבתרופה להיקשר וליצור חסימה; או על ידי הרחבת התעלה כך שהאלמנטים החוסמים יוכלו להיכנס לתוכה אך לא יוכלו לחסום אותה לגמרי (ראו איורים). ארקין מציין כי הפעולה האחרונה היא מפתיעה ולא צפויה.
בעוד שעצם העמידות של הנגיף לתרופה כבר היתה ידועה, לדברי ארקין לראשונה הודגמה הפעילות הממשית שעומדת מאחורי פעולת העמידות. זאת משום שעד היום התרכזו החוקרים רק בבחינת פעולת ההיקשרות של החוסמים אל הנגיף, ולא בתהליך שמתרחש בתוך התעלה עצמה, והתקשו לראות את התמונה במלואה.
״מעתה״, מסכם ארקין, "במחקרים אנטי-ויראליים, יש לקחת בחשבון מידע חדש זה על יכולות המוטציה של נגיף השפעת״.
אורית סוליציאנו ואסתר טל, האוניברסיטה העברית
פורסם ב"גליליאו 72, 2004, אוקטובר 2004
אחד הרחובות הגדולים ברובע מונמרטר בפריז הוא רחוב למארק. קרוב אליו נמצא רחוב קצרצר ומקביל: רחוב דרווין. כך סיכמו מתכנני העיר פריז את נקודת מבטם הייחודית על המחלוקת בין שניים מראשוני התיאורטיקנים של האבולוציה, צ׳ארלס דרווין האנגלי וז׳אן בטיסט למארק הצרפתי.
![]() |
ז׳אן בסיסט למארק |
המיתוס המקובל מכתיר את דרווין כגיבור של הסיפור: הוא האיש שתיאר איך המאבק להישרדות הוא המנוע של התפתחות המינים. למארק, לעומת זאת, מוצג כטועה ומטעה. התיאוריה שלו, שאותה - לפי המיתוס, ניפץ דרווין - טענה כי שינויים בגוף החי כתוצאה משימוש רב באברים מסוימים ושימוש מועט באחרים הם תכונות המועברות בירושה לדור הבא. כך, לפי הסיפור, טען למארק כי אבותיהם של הג׳ירפות מתחו את צווארם לעבר עלים גבוהים, וכך הורישו לצאצאיהם צווארים ארוכים יותר. לעומתו, טענה תורת הברירה הטבעית של דרווין כי אבות הג׳ירפות היו בעלי אורכי צוואר מגוונים, ואלה שהיו בעלי צוואר ארוך יותר מצאו יותר אוכל ולכן שרדו יותר והעמידו יותר צאצאים; כך היה הדור הבא בעל צוואר ארוך יותר בממוצע, וכך המשיכה הג׳ירפה לגבוה מדור לדור.
כמעט אף פרט בסיפור זה אינו מדויק. כאשר פרסם דרווין את ספרו ״מוצא המינים״ ב־1859, הוא ציין את למארק, בצדק, כאחד מחלוצי האבולוציה, מכיוון שכבר בתחילת המאה ה-19 טען למארק כי בעלי החיים המוכרים היום התפתחו מבעלי חיים שונים שחיו לפני מיליוני שנים. טענה זו היתה מנוגדת לדעה המקובלת במדע באותו זמן, שלפיה המינים הטבעיים לא השתנו מאז בריאת העולם. המדענים המובילים בצרפת סירבו לקבל רעיון זה, ותורתו של למארק זכתה לפופולריות רק עשרות שנים לאחר מותו עני וחסר-כול.
דרווין עצמו הכיר באפשרותו של המנגנון האבולוציוני שהציע למארק, למרות שהוא ראה במנגנון זה משני למנגנון הברירה הטבעית שהציע דרווין יחד עם החוקר אלפרד ראסל ואלאס (Wallace). ולגבי צוואר הג׳ירפה, מסתבר כי לא דרווין ולא למארק התייחסו אליו כחלק משמעותי מטענותיהם. עד היום קיימים כמה הסברים מתחרים - שכולם מסתמכים על תורת דרווין - ליתרון האבולוציוני של אורך הצוואר: קרב בין זכרים, איתור טורפים מרחוק, או אולי ויסות טמפרטורה.
| ג'ירפות בטנזניה צילום: דרור בר-ניר |
אישוש מחודש
כפי שקורה לעתים קרובות, המיתוס התקבל כאמת אפילו אצל רבים המתמצאים בתחום, למרות מחאותיהם של היסטוריונים של המדע. עם זאת, גם המכירים את העובדות ידעו עד עתה כי כל העדויות נוגדות את התורשה הלמארקית ותומכות בתורת הברירה הטבעית. במיוחד התחזקה תיאוריה זו כאשר התברר המנגנון המולקולרי של התורשה, הרבה אחרי ימיו של דרווין, ולא נמצאה כל דרך להתנסויותיו של האורגניזם להירשם בגנים שלו וכך להיות מועברות לדור הבא.
מסתבר כי אפילו בתיאוריה כל כך מוצקה יש מקום להפתעות. בשנים האחרונות הצטברו ממצאים המעלים מחדש את האפשרות של תורשה למארקית, כלומר תורשה המושפעת על ידי אירועים בחיי האורגניזם (קישור בסוף הכתבה). אחת מעדויות אלו היא מתאם בין סיכוייו של אדם לסוכרת ומחלות לב לבין התזונה של סבו וסבתו. הבנה עמוקה יותר סופקה על ידי רנדי ג׳ירטל (Jirtle) ורוברט ווטרלנד (Waterland) מאוניברסיטת דיוק: אצל עכברים זהיס-גנטית, תזונה שונה של אמהות הביאה לצבע פרווה ,שונה של הצאצאים, והבדלים אלה נמצאו כקשורים לשינוי ברמות ההפעלה של הגנים הרלוונטיים גם אצל האם וגם אצל הצאצאים. יתירה מזאת: שינויים אלה, למרות שאינם מתבטאים בקוד הגנטי, עשויים להיות מועברים לדור הבא. מנגנון זה אינו ממש למארקי: שינוי הצאצאים אינו נגרם על ידי שימוש ואי-שימוש באיברים מסוימים של ההורים, והוא לאו-דווקא מועיל לתפקוד אותם צאצאים. למרות זאת, התגלית מזכירה את למארק בכך שהיא מצביעה על שינוי מולד' בתכונותיהם של צאצאים, הנובע לא מהמטען הגנטי שירשו ההורים אלא מהסביבה שבה חיו.
ללמוד מהטבע
כשמדעני מחשב מנסים לפתור בעיות סבוכות, הם מנסים לעתים קרובות להיעזר בדרכים שבהן הטבע פותר בעיות דומות. למשל, כדי לבנות מערכות המוצאות פתרונות טובים עבור אוסף דרישות מסוים, אחד ממקורות ההשראה הפוריים ביותר הוא האבולוציה. מהשראה זו צמחו גישות כמו אלגוריתמים גנטיים ותיכנות אבולוציוני, שבהם אוסף של ניסיונות לפתרון מהווים דור אחד של אוכלוסיה. כל פתרון מקבל ציון לפי עמידתו בדרישות הבעיה. למרות שבדור הראשון סביר כי אף לא אחד מהפתרונות אינו טוב במיוחד, ברור כי בהשוואה ביניהם נמצא טובים יותר וגרועים יותר. הדור הבא ייבנה מהדור הנוכחי על ידי בחירת הפתרונות המוצלחים יותר, ויצירת פתרונות חדשים על ידי הכלאות ומוטציות אקראיות של אותם פתרונות ש״שרדו״ בדור הקודם. כשתהליך זה נמשך לאורך מאות או אלפי דורות, איכות הפתרונות באוכלוסייה משתפרת בהדרגה. בדיוק כמו באבולוציה הטבעית. ״אבולוציה מלאכותית״ זו מביאה לשיפור התאמת האוכלוסייה לדרישות הסביבה. למרות שאין כל יד המכוונת את פרטי ההכלאות והשינויים בכל דור - כל מה שנדרש הוא שפתרונות מתאימים יותר יזכו לסיכוי גבוה יותר לצאצאים.
האלגוריתמים הגנטיים שואבים את השראתם מתורת הברירה הטבעית של דרווין, כאשר פתרונות טובים יותר זוכים ליותר צאצאים הדומים להם. כיום מופיעים אלגוריתמים כאלה באלפי שימושים, הכוללים בין השאר תכנון טורבינות יעילות לייצור חשמל, עיצוב תהליכי בקרה לרובוטים, ותכנון אסטרטגיות שיווקיות. מתכנתי אלגוריתמים כאלה מתעניינים בתיאוריות אבולוציוניות שונות ובפוטנציאל שלהן לשפר את איכות הפתרונות או את המהירות שבה מגיעים לפתרונות אלה. כך, למשל, נהוג להניח כי הדינמיקה האבולוציונית של יחסי טורף-נטרף או טפיל-מאכסן היא אחד המניעים המרכזיים של השתנות המינים. אלגוריתמים גנטיים שלתוכם הוכללה סימולציה של יחסים כאלה אכן הגיעו לשיפורים בפתרונות שנוצרו. מעבר לתועלת של תוכנה יעילה יותר, הצלחות כאלה משפרות את הבנתנו את המודלים ההתפתחותיים.
למארק בעולם הממוחשב
בחיפושיהם אחר השראה מתחום הביולוגיה, הגיעו מהנדסי התוכנה גם לתורתו של למארק. ניקח לדוגמה בעיה חשובה בתחום תכנון התרופות: כאשר נדרש חומר הנקשר לאתר פעיל מסוים במולקולה (אנזים, למשל), וכך מדכא את פעולתה של אותה מולקולה, נסרקים חומרים רבים במסדי הידע של מפתחי התרופות. אם היינו יכולים לחשב את מידת ההתאמה של כל חומר כזה לאתר הפעיל באנזים, היינו יכולים לסנן מתוך כמות זו רק מספר מועמדים מצומצם כבסיס להמשך פיתוח התרופה. אם מתחילים מהצורך למצוא התאמה לאתר הפעיל של האנזים, כאשר המבנה המולקולרי והמרחבי של אותו אתר כבר ידוע, יש לבדוק מספר עצום של דרכים שבהן אפשר לנסות ו׳׳לדחוף׳׳ את החומר המועמד אל אותו אתר. מספר זה נובע מהאפשרויות השונות של מיקום החומר יחסית לאתר, ושל הזווית (אוריינטציה) שבה הוא ״פוגש״ את האנזים. יתרה מזאת, חומרים כאלה הם לעתים קרובות אלסטיים, כלומר המבנה המרחבי שלהם אינו קשיח. חלק מהקשרים הכימיים בתוך החומר ניתנים לסיבוב, כלומר מאפשרים סיבוב של חלק המולקולה הנמצא מצדו האחד של הקשר יחסית לחלקה השני. בדיקה של כל אפשרויות המיקום, האוריינטציה והסיבובים הפנים מולקולריים אינה אפשרית, ולכן נדרשת דרך חכמה לחיפוש ההתאמה הטובה ביותר. החומרים שעבורם קיימות דרכי התאמה בעלות אנרגיות-קשר נמוכות הם מועמדים טבעיים לבדיקה מעמיקה בהמשך. נציין כי במקום לבצע את החישוב, אפשר גם לבדוק במעבדה את ההתאמה, אך בדיקות כאלו הן ארוכות ויקרות מדי ולכן אינן יכולות לשמש לסריקה של מספר גדול של חומרים מועמדים.
מפתחי תוכנת AUTODOCK, המיועדת לחישובים כאלה, פיתחו אלגוריתם גנטי למציאת החיבור הטוב ביותר בין המולקולה המועמדת לבין האתר הפעיל שאליו מכוונת התרופה, ולחישוב אנרגיית הקשר של חיבור זה. האלגוריתם מייצג כל פתרון כסדרת מספרים המגדירים את המיקום והאוריינטציה התלת-ממדיים של המולקולה ביחס לאתר הפעיל, ומגדירים את זווית הסיבוב של כל אחד מהקשרים הניתנים לסיבוב בתוך אותה מולקולה. בהקבלה לתהליכים ביולוגיים, אפשר לחשוב על סדרה כזו כעל גנים בתוך כרומוזום. ״הדור הראשון׳׳ של פתרונות נוצר בצורה אקראית, ועבור כל אחד מפתרונות אלה מחושבת אנרגיית הקשר (אתגר חישובי מסובך-בפני עצמו). ככל שהפתרון טוב יותר הוא מקבל סיכוי רב יותר של ״העמדת צאצאים׳׳. הכלאות מתבצעות בצורה דומה למנגנונים הביולוגיים של שילוב כרומוזומים של ההורים: בניית סדרת מספרים המתארת את הפתרון החדש על ידי תהליך אקראי של העתקת חלק מהמספרים מכל אחד משני הפתרונות ה״הוריים״. מוטאציות מתבצעות על ידי הוספת או חיסור מספר אקראי מחלק מהמספרים בסדרה החדשה. צאצאים עשויים לייצג פתרונות טובים יותר או פחות בהשוואה לפתרונות ההורים, אך ההעדפה של פתרונות טובים בבחירת ההורים לדורות הבאים גורמת להתפתחות כל האוכלוסייה לכיוון של איכות. גבוהה יותר.
מעניין כי תהליך זה אינו בוחן פתרונות כדי לראות כיצד אפשר לשפרם: כל שינוי לטובה או לרעה - נובע מצעד אקראי של בחירת הורים, שילוב ה״כרומוזומים״ שלהם והוספת מוטאציות. השיפור הכללי אינו נובע מבחירת שינויים הצפויים לשפר את הפתרון, אלא מכך ששינויים לא-מוצלחים ישרדו פחות. אחד היתרונות של שיטה זו הוא האפשרות לבדוק פתרונות השונים במידה רבה זה מזה, דרך ״ניחוש״ אקראי של פתרונות ובחירת הניחושים המוצלחים. מצד שני, נובע מכך גם חיסרון - האפשרות כי יימצא פתרון די טוב, אך כזה שבעזרת שינוי קטן (נאמר, תזוזה מעטה בזווית הסיבוב של אחד הקשרים) אפשר לשפרו אף יותר. מפאת טבעה האקראי של שיטת החיפוש, אין כל ערובה כי הצעד הבא באלגוריתם הגנטי ינצל הזדמנות זו לשיפור, בדיוק כמו שאין לצפות כי בן של זוג הורים יהיה דומה ברוב תכונותיו להורה אחד, אך יהיה ״דגם משופר״ על ידי כך שיעתיק את תכונות ההורה השני בדיוק באותם אזורים שבהם ההורה הראשון זקוק לשיפור. מצד שני, חיפוש מקומי - המנסה לשפר פתרון ספציפי על ידי שינויים ״אינטליגנטיים׳׳ (למשל, מציאת זוגות אטומים שמיקומם היחסי מגדיל את אנרגיית הקשר, ומציאת הזזה או סיבוב המקטינים תרומה זו עם מינימום הגדלה של אנרגית הקשר י הנובעת משינוי המרחק בין זוגות אחרים) — מנצל הזדמנויות כאלה, אך לעולם לא ימצא פתרון יותר טוב אם פתרון זה דורש שינויים גדולים בכיוון או סבסוב המולקולה.
כדי לשלב את יתרונות החיפוש הדמוי-אבולוציוני עם החיפוש המקומי, השתמשו מפתחי AUTODOCK בשיטות מתמטיות-פיזיקליות למציאת שיפורים קטנים בדרך החיבור של המולקולה הנבדקת לאתר הפעיל.
דרכים אלו מופעלות על חלק מהפתרונות הטובים, במטרה להפכם לטובים אף יותר. כתוצאה מכך,
פתרונות אלה מקבלים סיכוי רב יותר להפוך ל״הורים״ עבור הדור הבא של הפתרונות. צעד זה הוא עדכון הרעיון הלמארקי עבור העולם הממוחשב: שינוי הגנום כך שתושג התאמה טובה יותר לסביבה, והורשת הגנום המשופר לצאצאים.
צעד זה הוא אפשרי כי בייצוג הפתרון שנבחר, קיים תרגום מיידי מתוך שינוי הפנוטיפ(למשל שינוי זווית הסיבוב של אחד הקשרים הכימיים) אל שינוי הגנוטיפ (ייצוג ה״כרומוזום״ על ידי סדרת המספרים) - למעשה בייצוג זה הפנוטיפ והגנוטיפ זהים זה לזה, בניגוד למצב ביצורים חיים, שם הקשר ביניהם מורכב ביותר(נזכיר כי גנוטיפ הוא מונח ביולוגי המציין את המטען הגנטי של האורגניזם; פנוטיפ מציין את תכונותיו של האורגניזם, הנוצרות בתהליך האינטראקציה בתוך הלנוטיפ והאינטראקציה בין הגנוטיפ לבין הסביבה). חסרונו של תהליך תרגום כזה ביצורים ביולוגיים הוא זה שגרם לירידת קרנו של למארק: לדוגמה, קשה לדמיין מנגנון ביולוגי שבו התחזקות שריר הקיבורת, בעקבות מאמץ פיזי מתמשך, גורמת לשינוי המערך המורכב של הגנים ההתפתחותיים, כך שהצאצא יפתח שריר גדול כזה - ללא שהצאצא יזדקק לאותו המאמץ.
הזדמנויות לאבולוציה מלאכותית
כפי שניתן לראות בקישור שבסוף הכתבה, הישוו מפתחי AUTODOCK אלגוריתם גנטי ״קונוונציונאלי״ לאלגוריתם גנטי המשולב עם שיפור מקומי תורשתי בהשראת למארק. נמצא כי לשיטה המשולבת יש יתרונות ניכרים גם ביכולתה למצוא פתרונות טובים יותר, וגם ברמת הדיוק של הפתרון המחושב כאשר הוא מושווה עם מדידה מעבדתית.
השיפורים ביכולות AUTODOCK שתוארו כאן הם דוגמה אחת מתוך מחקרים הולכים ומתרבים, שבהם שילוב של השראה מהתיאוריות של למארק ודרווין נותן תוצאות מרשימות. גם בעבודות של הקבוצה שלי בחברת ClickSoftware ראינו אפקטים דומים, שהתבטאו בהאצת ושיפור יכולת הפתרון של בעיות אופטימיזציה מורכבות. מחקרים כאלה משלבים לעתים גם דרך אחרת שבה שיפור מקומי מאיץ בסופו של דבר את האבולוציה. דרך זו, הידועה בשם ״אפקט בולדווין״ (ראו גליליאו 57: ״בין בינה לאבולוציה״) היא עקיפה יותר, ומתאימה למכאניזם האבולוציה של דרווין כפי שהוא.
באבולוציה הביולוגית, למרות הממצאים החדשים, עדיין חשובה תרומתו של דרווין הרבה יותר מזו של למארק, ורק הלוקאל- פטריוטיזם של מפת העיר פריז מצדיק את הגודל היחסי של הרחובות שנקראו על שמם. באבולוציה המלאכותית, ייתכן כי התורשה הלמארקית תשחק תפקיד חשוב לפחות כמו זה של האבולוציה הדרווינית. מכאן נובע פוטנציאל להתפתחות מהירה יותר בכמה סדרי גודל מאשר כל מה שנראה על כוכב הלכת ארץ במיליארדי השנים האחרונות, כאשר חוד החנית של האבולוציה עובר ממערכות טבעיות למערכות מלאכותיות. ^
קישורים
על מיתוס הג׳ירפה בהיסטוריית האבולוציה
ישראל בנימיני עובד בהברת ClickSoftware בפיתוח טכנולוגיות אופטימיזציה מתקדמות