צמחים מהונדסים - ידידיה גפני

ההנדסה הגנטית הביאה למהפכה בתחום החקלאות. תכונות חדשות המוחדרות לצמחים מקנות להם עמידות בפני מזיקים, משפרות את ההרכב התזונתי של הפירות ואורך חיי המדף שלהם, מעניקות לפרחים צבעים חדשים - והאופק עוד פתוח.

בבוקר שבו נכנסה גברת ג'ונס כהרגלה לקנות עגבניות בסופרמרקט ליד ביתה בדייויס שבקליפורניה, היא לא תיארה לעצמה שהיא עושה היסטוריה. גברת ג'ונס עברה בין הדוכנים והושיטה ידה לעגבניות היפות, שפתק צמוד להן משך את תשומת לבה. בפתק נאמר "עגבניות אלו מהונדסות גנטית". מחירן היה גבוה ממחיר אחיותיהן בדוכן הסמוך, אך הן עוררו את סקרנותה והיא נטלה אחדות ושמה בסלה, והמשיכה בקניותיה. גברת ג'ונס הפכה לאדם הראשון בעולם שקנה עגבניות מהונדסות. חלום בן עשרות שנים של מדענים וחקלאים הפך למציאות.

ההנדסה הגנטית איננה אירוע מהפכני, אלא התפתחות מדע חדש מתוך מדעים ותיקים יותר - הגנטיקה הקלסית והביוכימיה. לידתה של ההנדסה הגנטית ב-1973 עם יצירת חיידקים נושאי DNA זר. חיידקים אלה מכונים "חיידקים מהונדסים", ומלאכת ההינדוס, שפירושה השתלת DNA זר בתאי החיידקים, נעשתה בידי החוקרים סטנלי כהן (Cohen) מאוניברסיטת סטנפורד, והרברט בויאר (Boyer) מאוניברסיטת סן פרנסיסקו. מאוחר יותר הושתלו גנים זרים גם בתאי בעלי חיים.

הפוטנציאל הגלום ביכולת להנדס גנטית את הצמחים לא נעלם מעיני המדענים של שנות השבעים, אולם התברר כי לא קל להחדיר DNA לתאי צמחים, זאת משום היותם עטופים בדופן תא קשיח. בראשית הדרך נמצא פתרון בדרך של הסרת דופנות התאים ויצירת פרוטופלסטים, כלומר תאים חסרי דופן. משהוסרה הדופן, הוקלה מלאכת החדרת ה-DNA, אך התברר כי קשה יותר ליצור צמחים שלמים מהתאים חסרי הדופן. לכולם היה ברור כי תהליך זה של העברת גנים רצויים לתאי צמחים והרבייתם במבחנה, אילו היה מתממש בקלות, עשוי היה לשמש בפיתוח צמחים חשובים לחקלאות הנושאים תכונות משופרות.

כלים חדשים

בתחילת שנות השמונים שונו לחלוטין תנאי המשחק, עם כניסתה של שיטה חדשה, שעיקרה שימוש בנשא (וקטור) חיצוני שמעביר את ה-DNA אל תוך התאים הצמחיים. כנשא משמש החיידק Agrobacterium - חיידק קרקע שחי כטפיל על צמחים ויוצר בהם גידולים סרטניים המכונים עפצים. מדענים שחקרו את החיידק ואת הבסיס המולקולרי לפתוגניות שלו, גילו שביכולתו להחדיר מולקולות של DNA לתאי צמחים. ה-DNA מגיע לגרעין התא הצמחי, מתלכד עם ה-DNA של הצמח ומעניק לו תכונות גנטיות חדשות (ראו "החדרת גנים חדשים לצמחים", "מדע" ל (2) עמ' 111). משהבינו המדענים שניתן להשתמש בחיידק זה להעברת DNA זר לצמחים, החלו בניסויים הראשונים להחדיר לחומר התורשתי שלו גנים רצויים, ולהשתמש בו כנשא כדי להעבירם לצמחים. ואכן, מאז תחילת שנות השמונים הפך השימוש Agrobacterium לנפוץ ביותר.

היכולת להעביר לצמחים גנים זרים וליצור צמחים בעלי תכונות רצויות, הוכרה ככלי עתידי בעל חשיבות עליונה לפיתוח זנים תדשים של צמחים, המשרתים את האדם בייצור מזון ובלבוש ואף משמשים לנוי. אולם, מגבלה אחת חשובה יש בשימוש בחיידק ה-Agrobacterium: הוא איננו מבצע החדרת DNA לתאים של צמחים חד פסיגיים, אשר עמם נמנים החשובים שבגידולים, כגון תירס, חיטה, אורז ושעורה. לצורך הינדוסם הגנטי של החד פסיגיים פיתחו מדענים שיטות חלופיות. כיום נפוצה טכנולוגיית הביוליסטיקה, העושה שימוש בכלי הקרוי "תותח הגנים". בשיטה זו סופחים את מולקולות ה-DNA שרוצים להחדיר לתאי הצמח על גבי כדורים מיקרוסקופיים של מתכת (לרוב משתמשים בטונגסטן). הכדורים מוחדרים לקנה של "תותח" קטנטן, שניתן להציבו בתוך תא סטרילי במעבדה, והוא מכוון אל רקמת צמחים (עלה, גבעול, פרח או רקמה עוברית מקודקוד הצמיחה). החוקר "יורה" את הכדורים אל הרקמה במהירות גבוהה וממרחק קצר, ובחלק מהתאים חודר הכדור הנושא DNA אל תוך גרעין של תא, וה-DNA שהוא נושא מתחבר עם ה-DNA של הצמח. אם התאים שלתוכם חדר ה-DNA הם בעלי כושר רגנרציה, כלומר מסוגלים ליצור צמח חדש על ידי חלוקות חוזרות והתמיינות, ניתן בטכניקה זו להנדס גנטית גם צמחים שאינם נגישים לחיידקי ה-Agrobacterium.

עמידות לקוטל העשבים גליפוזאט מאפשרת גידול הצמחים וריסוסם (משמאל) לעומת חלקה לא מרוססת בה משתלטת העלקת ומחסלת את השדה (מימין).

עמידות לקוטלי עשבים

מיד מתחילת דרכה של ההנדסה הגנטית בצמחים, גילו חברות העוסקות בפיתוח כימיקלים לחקלאות עניין רב ברכישת הידע להחדרת ה-DNA לצמחים ובשימוש בו לצרכיהם. חברות הענק המייצרות קוטלי עשבים וקוטלי חרקים במיליארדי דולרים בשנה, הבינו את הפוטנציאל הרב הטמון בטכנולוגיה זו. לדוגמה, חברה המייצרת אטרזין - חומר להדברת עשבים רעים הגדלים בשדות התירס. עד כה מכרה החברה את החומר רק למגדלי התירס, כי התירס עמיד באופן טבעי לחומר ההדברה. אולם, בשנה שבה מחליף החקלאי את גידול התירס בגידול סויה, שאיננה עמידה לאטרזין, הוא יפנה לחברה מתחרה כדי לרכוש מהם חומר הדברה. אם מדעני החברה המייצרת אטרזין יפתחו זן של צמחי סויה עמיד לאטרזין, תוכל החברה למכור לחקלאי את מוצרה גם בשנה שהוא מגדל סויה. יתרה מזאת, עתה יקנה החקלאי בחברה לא רק את חומרי הדברה, אלא גם זרעים של סויה עמידה לאטרזין.

החומרים להדברת עשבים רעים הם רבים ושונים, ולמרות הסתייגותנו המובנת מהצורך בשימוש בהם, אין להעלות על הדעת חקלאות אינטנסיבית בעולם המודרני בלא חומרי הדברה. חומרי ההדברה השונים חייבים לעמוד בקריטריון ברור: אסור להם לפגוע באדם ובבעלי החיים שבסביבתו. לפיכך הם מכוונים כנגד תהליכים ביוכימיים בצמח, אשר אינם מתרחשים בתאים של בעלי חיים, כמו תהליכי פוטוסינתזה וביוסינתזה של חומצות אמיניות שאינן מיוצרות בגוף האדם. כזה הוא למשל החומר גליפוזאט, המעכב את פעילותו של אנזים מפתח בביוסינתזה של חומצות אמיניות מסוימות. גליפוזאט אינו מסוכן לבני אדם, משום שגוף האדם אינו מייצר חומצות אמיניות אלו. עם התפתחות טכניקות ההנדסה הגנטית בצמחים החלו מדעני חברת קלג'ין (Calgene) בקליפורניה לבצע השתלת גן שמקנה עמידות לגליפוזאט לצמחי טבק אשר רגישים לו. ריסוסם של צמחי הטבק האלה בגליפוזאט יביא להדברת העשבים הרעים בלבד. הטבק משמש כצמח מודל והצלחה בו תפרוץ דרך לביצוע הניסוי גם בגידולים חקלאיים. אך מאין יילקח גן לעמידות שכזו? מסתבר, שגם חיידקים מייצרים חומצות אמיניות אלו במסלול דומה, ולפיכך יש לאתר חיידקים עמידים לגליפוזאט. לצורך כך נסקרו מיליארדי חיידקי Salmonella, שנזרעו על מצע מזון שהכיל גליפוזאט, שם רק חיידקים שפיתחו עמידות לגליפוזאט יצליחו לגדול. מתוך מיליארדי החיידקים שנזרעו התגלו מושבות, שבהן, כתוצאה ממוטציות שחלו בחיידק, יכול היה החיידק לגדול על המצע. אחת המוטציות הביאה ליצירת אנזים אדיש לגליפוזאט, שפעילותו האנזימטית לא נפגעה, והוא נמצא, לפיכך, מתאים ביותר להעברה לצמחים. הגן המקודד לאנזים ה"אדיש" בודד מן החיידקים והועבר באמצעות חיידקי Agrobacterium לתאים של צמחי טבק, ומהם יצרו המדענים צמחי טבק מהונדסים גנטית, עמידים לחלוטין למנות גליפוזאט הקוטלות צמחי טבק בלתי מותמרים.

צמח עגבניה מהונדס גנטית שאליו הוחדר הגן המקודד לחלבון הרעיל מחיידק בצילוס. לידו צמח לא מהונדס. 

על שני הצמחים הונחו זחלים שחיסלו את הצמח שלא הונדס ולא פגעו בצמח המהונדס.

חברות הכימיקלים אינן מתקיימות ממכירת חומרים לקטילת עשבים בלבד. הן מייצרות גם חומרי הדברה נגד חרקים - והרבה. שוק חומרי ההדברה נגד חרקים נאמד בששה מיליארד דולר בשנה. כאן ההשקעות הן בניסיון להחליף את הריסוס מחומרים רעילים לחומרים ידידותיים לאדם ולסביבה. דרך התמודדות אחרת היא לפתח זני צמחים עמידים לחרקים.

עמידות לחרקים

מאז שנות הארבעים החלו מדענים לשלב בהדברת החרקים זנים מסוימים של חיידקי בצילוס (Bacillus thuringiensis) שמייצרים חלבון רעיל לחרקים, אשר אינו מזיק לאדם. עתה, עם התפתחות שיטות ההנדסה הגנטית, מנסים לבודד מחיידקי הבצילוס את הגן שאחראי על יצירת החלבון הרעיל, על מנת לנסות להחדירו לצמחים - כך ישמש החלבון החיידקי את הצמחים בהדברת זחלי החרקים הזללניים. אולם, עצם החדרת DNA של גן זר לתא הצמחי, אין בה די. יש לדאוג שהגן הזר יתבטא בתאי הצמח ויווצר החלבון שלו הוא מקודד. כדי להבטיח זאת יש לחבר לגן קטע DNA הקרוי מקדם, (פרומוטור) - יחידת בקרה השולטת על התבטאותו של הגן, שמשמשת מעין מתג הפעלה שלו - בלעדיה לא יבוא המידע שבגן לידי ביטוי.

גנים צמחיים נשלטים על ידי מקדמים שונים מאלו המפעילים את ה-DNA של החיידקים, לכן יש צורך בהחלפת המקדם של הגן החיידקי במקדם המשמש לביטוי גנים צמחיים. הניסויים הללו קצרו הצלחות מרשימות, ובשנת 1993 החלו בארצות הברית, לראשונה, לייצר ולמכור לחקלאים זרעי כותנה שמהם נבטו צמחים עמידים בפני זחלי הליוטיס (Heliotis) - מזיק קשה התוקף את צמחי הכותנה. לא מפתיעה העובדה, שדווקא בכותנה החל יישומה של ההנדסה הגנטית בצמחים. כותנה היא גידול חשוב, שאינו משמש למאכל, ולכן קל היה לערוך בה את הניסויים ואת הבדיקות הנדרשות לצורך קבלת האישורים, ולקבל אישור לשיווק לחקלאי. עם זאת, כותנה אכן סובלת מאוד מנזקם של חרקים, והגנתה מפני מזיקים אלו היא בעלת משמעות כלכלית גדולה.

בשנת 1993 החלה חברת סיבא-גייגי (Ciba Geigy), חברה שוויצרית הפועלת גם בארצות הברית, למכור זרעי תירס מהונדסים, הנושאים את הגן שמקורו בחיידק הבצילוס. גן זה מקנה להם עמידות כנגד נברן התירס האירופי - זחל טורדני הנובר ומכרסם בתוך הגבעול. הריסוס הכימי אינו מדבירו, ואילו הגן הזר מייצר את החלבון בכל תא ותא מתאי התירס. החדרת הגן החיידקי לתאי התירס התממשה על ידי טכנולוגיית הירי של ה-DNA באמצעות "תותח הגנים" שתואר להלן. מאמץ רב מושקע כיום בחקר החלבונים השונים השייכים לקבוצת רעלני הבצילוס, משום שהם פועלים נגד מגוון רחב של זחלי חרקים מזיקים. הכרתם והבנת המבנה של האתרים הפעילים נגד החרקים תאפשר תכנון גנים שיקודדו לחלבונים רעילים נגד מגוון רב של חרקים.

חלבונים טבעיים נוספים נלמדים כדי שיוכלו לשמש להדברת חרקים המזיקים לחקלאות. אחת הקבוצות החשובות העוסקות בלימוד חלבונים כאלה היא קבוצה ישראלית, שבה שותפים פרופ' אליהו זלוטקין מהאוניברסיטה העברית בירושלים, פרופ' מיכאל גורביץ מאוניברסיטת תל אביב וד"ר נור צ'חנובסקי ממכון וולקני. הקבוצה מתמקדת בלימוד ההשפעה הקטלנית של חלבונים מארס עקרב על חרקים. חברי הקבוצה מבודדים את הגנים המקודדים לחלבונים אלו ומעבירים אותם לנגיפים התוקפים חרקים. פרופ' גורביץ, בשיתוף פעולה עם הקבוצה שלנו במכון וולקני, החלו לאחרונה לבצע ניסויים להחדרת הגנים האלו לצמחים באמצעות חיידקי Agrobacterium.

נזקם של החרקים לצמחים רב ביותר. יש לזכור, שבניגוד למרבית בעלי החיים, אין הצמח יכול לברוח מאויבו. הצמח נטוע על מקומו ואפילו האויב האיטי ביותר, כמו זחלי החרקים, יכול לחסלו לאט לאט. מעבר להיותם פגע בעצמם, החרקים נושאים לעיתים אויב מסוכן אחר אל רקמות הצמח - הנגיפים.

מחלת צהבון האמיר של העגבניה. חלקו העליון של האמיר נגוע והעלים והעלים צהובים. בחלק זה הצמח אינו מניב.

עמידות לנגיפים

הנגיפים התוקפים צמחים הם ברובם בעלי חומר תורשתי מסוג RNA ורק מיעוטם הם נגיפי DNA. רבים ושונים הם הנגיפים התוקפים צמחים, וההתמודדות אתם היא מורכבת ומסובכת. עיקר המאמץ בעשרות השנים האחרונות נעשה בכיוון של הקניית עמידות לצמחים על ידי העברת עמידות תורשתית מצמחים הנושאים תכונות כאלו. בין הדוגמאות הבולטות, די אם נזכיר את זני העגבניות המסחריים, הנמכרים כיום לחקלאים. אלה עמידים בפני נגיף מוזאיקת הטבק - אחד המזיקים הקשים התוקפים את צמחי העגבניות.

בשנת 1985 יצר מדען אמריקני בשם רוג'ר ביצ'י (Beachy) מאוניברסיטת וושינגטון בארה"ב, צמחי טבק טרנסגניים (צמחים מהונדסים גנטית, כלומר נושאים גנים זרים). צמחים אלו נשאו בחומר התורשתי שלהם גן זר ששייך לנגיף מוזאיקת הטבק. גן זה קודד ליצירת חלבון המעטפת של הנגיף, שנוצר בכל תא מתאי הטבק. כאשר הדביק ביצ'י את צמחי הטבק המהונדסים בנגיף מוזאיקת הטבק, מצא להפתעתו כי צמחים אלה היו עמידים לנגיף. צמחי ביקורת שלא הונדסו נדבקו בנגיף ופיתחו סימני מחלה אופייניים. גישה זו, שזכתה לשם "רכישת עמידות באמצעות חלבון המעטפת", נבדקה מאז בצמחים שונים שהודבקו בנגיפים שונים. ורבים מהם רכשו בדרך זו עמידות מפני הנגיף ברמה זו או אחרת. אף שעשר שנים חלפו מאז שפירסם ביצ'י את עבודתו הראשונה בנושא, אין עדיין הסבר מניח את הדעת לאופן שבו נרכשת העמידות.

נגיף צהבון האמיר של העגבנייה הוא אחד הקשים שבנגיפים הפוגעים בגידולים בארצנו. הנגיף, הנישא על ידי כנימת עש הטבק, גורם נזקים חמורים לגידולי העגבניות. צוות מהפקולטה לחקלאות של האוניברסיטה העברית בראשות פרופ' חנוך זוסנק בודד את ה-DNA של הנגיף וקבע את רצף מרכיביו. במטרה להקנות לצמחי העגבנייה עמידות לנגיף יצרנו - צוות המעבדה שלי במכון וולקני וצוותו של פרופ' זוסנק, ב-1994, צמחי עגבנייה טרנסגניים הנושאים את הגן המקודד לחלבון המעטפת של הנגיף. חלק מצמחי העגבניות רכשו בדרך זו עמידות לנגיף, אך לא כולם. ניסויים בקנה מידה גדול יותר ובשדה יוכיחו אם אכן לפנינו עמידות לצהבון האמיר שהושגה בהנדסה גנטית.

בהמשכו של מחקר משותף זה, מנסה תלמידת המחקר טליה קוניק לברר את המנגנון המולקולרי שבאמצעותו חודר הנגיף לתוך גרעין התא הצמחי. הבנת המנגנון תאפשר בעתיד להעביר לצמחים גנים שייצרו חלבונים, העשויים לפנוע במנגנון החדירה של הנגיף לגרעין התא.

שיטות ההנדסה הגנטית פותחות דרכי התמודדות מגוונות עם נגיפי הצמחים. העיקרון העומד בבסיסן הוא להעביר לצמחים גנים שתוצריהם יפגעו בתיפקוד זה או אחר מתיפקודי הנגיף. הנסיונות כוללים העברת גנים שונים, ולא תמיד ברור המנגנון שבאמצעותו רוכש הצמח את העמידות לנגיף. שיטה שהחלה למשוך לאחרונה את תשומת לבם של חוקרי הנגיפים הצמחיים עוסקת בהינדוסם של צמחים בגנים של נגיפים אשר מקודדים לחלבון התנועה של הנגיף - חלבון המאפשר את תנועתו מתא לתא.

תאי צמחים עטויים, נוסף על ממברנת התא, גם בדופן קשיחה שאיננה מאפשרת מעבר לנגיף. הנגיף יכול לעבור מתא לתא דרך תעלות המקשרות בין הציטופלסמות של התאים (המכונות פלסמודסמטה), אך קוטרן של תעלות אלה צר מכדי לאפשר מעבר לנגיף. והנה מתברר, שחלבון התנועה של נגיף מוזאיקת הטבק, וכנראה גם של נגיפים אחרים, מסוגל, בהתקשרו לתעלות, להגדיל את קוטרן ולאפשר מעבר בהן. פגיעה בחלבון זה תוכל לפגוע, תיאורטית, באפשרות המעבר של הנגיף בתעלות. ואכן, חוקרים שונים מצאו, שאם מחדירים לצמח, בדרך של הנדסה גנטית, גן שעבר מוטציה ובעקבות כך מביא ליצירת חלבון תנועה נגיפי משובש, נפגעת יכולתו של הנגיף המתקיף את הצמח לעבור מתא לתא. החלבון המשובש מונע מחלבון הנגיף את ההתקשרות לתעלות וכך נמנעת התפשטות המחלה.

טכניקה אחרת להגנת צמחים מפני נגיפים מתבססת על שיתוק העברת המידע כתוצאה מחסימת מולקולות ה-RNA-שליח של הנגיף. במהלך עיבוד המידע הטמון ב-DNA, נוצרת על גבי גדיל ה-DNA תבנית משלימה של RNA הקרוי "RNA-שליח". מרכיב זה עובר אל הריבוזומים - בתי החרושת של החלבונים - שם מתורגם המידע שהוא נושא ליצירת חלבונים. על ידי יצירת גדיל RNA משלים ל-RNA-שליח של הנגיף, אפשר לנטרל מידע זה, ולבלום בכך את מעברו לריבוזומים ליצירת החלבון. טכניקה זו, הנקראת "RNA הופכי" (antisense RNA), מתבססת על יצירת גן במעבדה, המייצר בתא שאליו הוחדר גדיל RNA משלים ברצף בסיסיו לגדיל ה-RNA-שליח של הגן שאותו רוצים לשתק. ה-RNA-שליח פוגש בתא מולקולות RNA משלימות, שמתקשרות עימו ומונעות בכך את תירגומו. שיטה זו נוסתה בהצלחה בשיתוק התבטאותם של גנים רבים, ביניהם כאלו השייכים לנגיפים. כך למשל אפשר להעביר לצמח גן שתוצרו הוא RNA הופכי, המכוון כנגד גן נגיפי האחראי ליצירת חלבון ההתרבות (רפליקציה) של הנגיף, או כנגד חלבון המעורב בהחדרתו של הנגיף לגרעין. בשני המקרים תימנע מהנגיף האפשרות לייצר חלבון חיוני, והוא יפסיק להתרבות בתאי הצמח.

לא רק נגד נגיפים צמחיים מיושמת טכניקת ה-RNA ההופכי. מחקרים רבים נערכים היום על מנת ליישם טכניקה זו במלחמה בנגיף האיידס, בתאים סרטניים ועוד. גם גנים צמחיים ניתן לשתק באמצעות גן זר שהוחדר לצמח. אפשר למשל להעביר לצמח גן המייצר RNA הופכי, שסדר בסיסיו משלים לאלו של RNA-שליח המביא ליצירת אנזים שמשתתף בריכוך פרי העגבנייה. במקרה כזה תעוכב התרככות הפרי ויוארכו חיי המדף של העגבנייה. בשיטה זו פיתחה חברת קלג'ין את העגבניות בעלות חיי המדף הארוכים שרכשה גברת ג'ונס בסופרמרקט.

צמח עגבניה מהונדס שנובט מתוך גוש תאים בתרבית. הצמח שנוצר מכיל את הגן המקודד לחלבון המעטפת של נגיף צהבון האמיר 

התוקף צמחי העגבניה. צמח כזה עמיד לנגיף.

חלבוני תשמורת משופרים

מה באשר לאיכות החלבון הצמחי? האם גם אותו ניתן לשפר? החלבון הצמחי, בניגוד לחלבון מן החי, עני בחומצות אמיניות מסוימות. גוף האדם זקוק לכעשרים חומצות אמיניות חיוניות, ואם אלה אינן מסופקות לו דרך המזון הצמחי, יש להעשיר את התפריט בחלבון שמקורו בחי. אפשרות זו אינה ישימה בכל מקום על פני כדור הארץ. אוכלוסיות רבות בעולם לא יכולות להנות ממנת מזון מספקת מן החי. אילו ניתן היה להעשיר את חלבוני התשמורת של הגידולים בארצות המתפתחות בחומצות האמיניות החסרות, אפשר היה להקל את מצוקת הרעב של אוכלוסיותיהן. במעבדות רבות נערכים ניסויים בכיוון זה, ואחד המעניינים שבהם הוא המחקר המנוהל על ידי פרופ' גדי גלילי ממכון וייצמן ברחובות. גלילי ותלמידיו מנסים להנדס את חיטת הלחם כך שתכיל אחוז גבוה יותר של החומצה האמינית ליזין. זאת על ידי שינוי בהרכבם של חלבוני התשמורת.

הרעיון המרכזי העומד בבסיס המחקר הוא לנסות ולשנות במספר מקומות את הבסיסים המרכיבים את הגן המקודד לחלבון התשמורת של החיטה. שינויים אלו יכתיבו יצירה של החומצה האמינית ליזין במקום החומצה האמינית שהיתה במקום זה במקור. הדבר אינו כה פשוט, משום שיש להימנע משינויים גדולים מדי, העלולים לשנות את צורתו המרחבית של החלבון, דבר שעלול לפגוע באריזתו בזרע כחלבון תשמורת. לכן יש להכיר היטב את החלבון, כדי לדעת היכן בדיוק ניתן ליצור בו שינויים שלא ישבשו את מבנהו הסופי. כמו כן יש לדאוג שהצמח ייצר ליזין בכמות הדרושה. על כל אלה שוקדת קבוצתו של פרופ' גלילי.

צבעים מהונדסים לקידום מכירות

אך לא על הלחם לבדו יחיה האדם, גם פרחים הם איכות חיים. בעולמנו התחרותי עיקר המאמץ המושקע כיום מתרכז בגיוון צבעי הפרחים. צבעי הפרחים הם ברובם נגזרות של פלבונואידים, מהם נוצרים האנטוציאנינים הסגולים, הדלפינידים האדומים והפלרגונידים הכתומים. לעיתים גם קרוטנואידים (שאינם נגזרות של פלבונואידים) משתתפים ביצירת הצבע בעלי הכותרת. מרבית מסלולי הביוסינתזה של חומרי הצבע השונים ידועים היום היטב, וגנים אחדים אף בודדו ושובטו. השימוש בהם להקניית צבע לפרחים החל בסוף שנות שמונים ודוגמה מובהקת לפוטנציאל הגלום בתחום זה היא העברת צבע כתום מתירס לפטוניה. לפטוניה אין בכל המאגר גנטי שלה צבע כתום, ולכן אי אפשר לקבל פטוניות כתומות דרך הכלאות בין קווי הפטוניה השונים. הדבר נובע מכך שלפטוניה חסר אנזים מסוים, הממיר חומר חסר צבע לחומר צבע כתום. בתירס מצוי אנזים זה, וקבוצה גרמנית ממכון המחקר על שם מקס פלנק בודדה את הגן מהתירס, חיברה לו מקדם מתאים שיבטא את הגן בפטוניה, ויצרה צמחי פטוניה טרנסגניים עם עלי כותרת כתומים.

קבוצות אחרות בעולם, ובהן קבוצתו של פרופ' יוסי הירשברג מהאוניברסיטה העברית בירושלים, שוקדות על החדרת גנים צמחים המקודדים ליצירת אנזימים שמשתתפים בסינתזת קרוטנואידים צבעוניים. בדרך זו יתקבלו פרחים בעלי מגוון צבעים חדש. אולם, צבעים חדשים ומושכים נדרשים לא רק לפרחים. אשכוליות שאיכותן גבוהה נותרות לא פעם על המדף כי צרכן אינו שש לקנות פרי בעל קליפה חיוורת. תוספת קרוטנואידים לקליפה תיתן לפרי גוון יפה ומושך יותר, שישמש מקדם מכירות טוב.

לא רק חקלאות

הדגשתי עד כה את השימוש שנעשה בהנדסה הגנטית לשיפור הצמחים בחקלאות. אך מסתבר שניתן להשתמש בצמחים גם למטרות אחרות. צמחים יכולים להוות כלי לייצור חלבונים שאינם שייכים לעולם הצומח - זאת, כמובן, דרך שיטות ההנדסה הגנטית. באפריל השנה פרסם כתב העת המדעי סאיינס (Science) כתבה גדולה שסקרה אפשרויות שימוש בצמחים לייצור תרכיבי חיסון. חוקרים בטקסס החדירו לבננה גן מנגיף הצהבת מסוג B. מהחלבון, תוצרו של הגן, שמיוצר עתה בבננה, ניתן להפיק תרכיב חיסון כנגד נגיף אלים זה. במעבדות אחרות מייצרים הצמחים חלבוני דם אנושיים. קבוצתי במכון וולקני, בשיתוף עם פרופ' אילן סלע מהפקולטה לחקלאות ברחובות, יצרה צמחי טבק מהונדסים גנטית, המייצרים אינטרפרון אנושי - חלבון המיוצר בגופם של בעלי החוליות ומשתתף במאבק הגוף נגד נגיפים. את הגן שמקודד ליצירת אינרפרון בודדנו מתאים אנושיים והחדרנו לצמחים. הצמחים המהונדסים יצרו אינטרפרון אנושי. רבים רואים בצמחים כלי עתידי לייצור חלבונים שונים למטרות רפואיות. יתרונם בכך שאין הם מזדהמים בנגיפים, הפוגעים בבעלי-חיים ולכן עלות ייצורם נמוכה. האם אכן אלו יהיו פני הדברים בעוד שנים אחדות? ימים יגידו. בינתיים, כמעט אלפיים ניסויי שדה נערכו בצמחים מהונדסים גנטית בכ-40 מדינות בעולם, רובם בתפוחי אדמה. מרבית הניסויים בוצעו בארצות צפון אמריקה, והתכונה שהוחדרה בתדירות הגבוהה ביותר היתה עמידות לקוטלי עשבים. עם הזמן עולה חלקם היחסי של צמחים חד-פסיגיים מהונדסים גנטית, וגם המדינות המתפתחות נכנסות למירוץ.

לקריאה נוספת:

• החדרת גנים חדשים לצמחים, ידידיה גפני. "מדע" ל' 3-2 1986/7 עמ' 117-111.
  
  
• הנדסה גנטית בצמחים, ידידיה גפני. האוניברסיטה המשודרת של גלי צה"ל, משרד הביטחון, ההוצאה לאור, 1990.
  
  
• גנטיקה מולקולרית וביוטכנולוגיה - אורנה מוקדי-שביט, צבי ליבנה. הוצאת המחלקה להוראת המדעים, מכון ויצמן למדע. 1994.
  
  

• Brill, W.J 1981. Agricultural Microbiology, Scientific American 245/3: 146-156.
  
  
• Chilton M.D., 1983, A Vector for Introducing New Genes Into Plants, Scientific American 248/6: 36-45.
  
  
• Weintraub, H.M., 1990, Antisense RNA and DNA. Scientific American 262/1: 34-40.
  
  
• Gasser, C.S and Fraley, R.T., 1992, Transgenic crops, Scientific American 266/6: 34-39.
  
  

ד"ר ידידיה גפני, חוקר בכיר במחלקת לגנטיקה והשבחת צמחים, במכון וולקני. עוסק בשימוש בשיטות ההנדסה הגנטית להשבחת צמחים. 

 פורסם ב"גליליאו" 13, נובמבר/דצמבר 1995.

החיה שבבטן - שרווין ב. נולאנד

על התמודדות עם מחלה מוזרה ודוהרת שתקפה בחורה צעירה והציבה אותה על סף המוות

לבד מכך שגרייס בת ה-24 גוררת מעט את רגליה, בכל המובנים האחרים היא מציגה דימוי מושלם של צעירה בריאה ומלאת מרץ. על אף העובדה שמגיל שמונה היא נדרשת להזרקה יומית כפולה של אינסולין עקב מחלת הסכרת שלה, קשה לדמיין אותה נפוחה ומנומרת בכתמים, הוזה מחום ועל סף המוות, כשהיא נישאת במהירות לחדר הניתוח באחר צהריים אביבי אחד לפני ארבע שנים. נס נדרש כדי להציל את חייה.

הרופאים העריכו כי גרייס נמצאת ברמת סיכון 5 להרדמה. האגודה האמריקנית של הרופאים המרדימים מתארת אדם ברמה 5 "חולה גוסס, חסר כל סיכוי לחיות ללא ניתוח". ואכן, שום רופא או אדם אחר שראה את גרייס ברגעים שלפני הניתוח, לא היה חולק על קביעה זו, ואיש לא ציפה שתשרוד יותר משעות ספורות. אני ניתחתי אותה, ובמשך ארבע השנים שחלפו מאז, השתכנעתי לחלוטין שמעולם לא הכנסתי אדם כה חולה לחדר הניתוח, לרבות אלה המעטים שלא נותרו בחיים.

חיידקי Clostridium perfringens
הגורמים, בתנאים מסויימים לתסמונת בטן החזיר CDC/ James Archer

אף על פי שהצוות הקליני שלנו עקב אחר התהליך שהפך אותה לחולה אנושה, אנו עדיין עומדים בפני חידת ה"למה". אנו יודעים את זהותו של הפושע אך איננו יודעים כיצד הוא הצליח להגיע כל כך רחוק וכל כך מהר. אפילו ההוראות שגרייס קיבלה לאחר החלמתה היו מבוססות על ניחוש. נאמר לה לעולם לא לאכול שוב בשר חזיר. להוראה זו לא היה שום ביסוס מדעי, זו הייתה העצה היחידה שיכולנו לחשוב עליה. למעשה, כמות בשר החזיר אשר צרכה בימים שלפני התפרצות מחלתה, לא הייתה מספיקה כדי להטיל בו את האשמה. היא אכלה ארוחה סינית כ-40 שעות לפני הופעת התסמינים (סימפטומים) הראשונים, אשר כללה חזיר מטוגן באורז וצלעות חזיר דלות בשר. מלבד זאת, אין היא זוכרת כי אכלה דבר מה שונה מן התפריט הרגיל שלה.

הסיפור הרפואי של גרייס החל ביום שני אחד של חודש מאי, בשבוע האחרון של בחינות השנה השנייה בחוג לחינוך באוניברסיטה. זה עתה היא נבחנה במבחן המעשי בקורס לריקוד שאליו נרשמה בסמסטר זה. השעה הייתה שלוש אחר הצהריים לערך, והיא חצתה את הקמפוס בדרכה הביתה. "לפתע הייתי על הרצפה" היא מתארת. "לא הבנתי כיצד הגעתי לשם. קמתי במהירות והתבוננתי סביבי. על המדרכה לא היו לא אבנים, לא קרשים ולא סדקים - לא היה שם דבר שהייתי עשויה למעוד בגללו. חשבתי כי רגלי נחלשו משום שזה עתה רקדתי במשך שעה".

בבוקר למחרת התעוררה גרייס וחשה שהיא חולה. "הקאתי, רצתי לשירותים משלשלת ומזיעה, והרגשתי שאני נכנסת ויוצאת מזה לסירוגין. מספר פעמים בעבר התייבשתי והגעתי לבית החולים לאחר שהסכרת שלי יצאה מכלל שליטה. אולם באותו היום, כאשר בדקתי את רמת הסוכר שלי, ראיתי כי הייתה תקינה. במשך כל אותו לילה הייתי אחוזת סחרחורות, מקיאה, שותה מים ומקיאה שוב. מוקדם בבוקר בטני כאבה ולא יכולתי לחוש את זרועותי ורגליי. מעולם בעבר לא הרגשתי חלשה כל כך. נכנסתי להיסטריה והייתי בתוך חלום בלהות".

מומחית ככל שהייתה בנושא מחלתה של בתה, מצאה את עצמה אן, אמה של גרייס, עומדת בפני תסמין חדש לחלוטין. "כשהיא העירה אותי בסביבות 5 בבוקר ואמרה שאין היא יכולה לחוש את זרועותיה ואת רגליה, ידעתי שעלי לקחת אותה מיד לבית החולים".

ההמתנה בבית החולים הייתה קצרה. דגימות דם נלקחו, ומיד הותקן עירוי תוך- ורידי. כשעה לאחר שהגיעה נאמר לגרייס כי תוצאות הבדיקות נראות משביעות רצון, אולם היא לא יכלה להרגע. הפאניקה שלה גברה, ולאחר זמן קצר החלה לצעוק. "שום דבר לא נראה בסדר", מספרת גרייס. "הבטן שלי כאבה כל כך, כאילו השריר וכל תוכן המעי נדחסו יחד. זה הפחיד אותי, אבל ניסיתי להאשים בכך את 24 השעות של ההקאה. הדבר שבאמת הפחיד אותי היה חוסר תחושת הגוף. לא הרגשתי שאני נמצאת שם, כאילו לא היה לי גוף בכלל. אמי המשיכה לדבר אלי כל הזמן, מנסה להרגיעני משום שצעקתי וחבטתי מסביבי. ולפתע שמעתי אותה צועקת: 'אלוהים, זה דם,' ואז היא קראה 'אחות, אחות!' האחות הגיעה מיד, ולאחר מכן הדבר היחיד שקלטתי היו פיסות פיסות של פני הרופאים והאחיות מסביבי".

למעשה, בדיקות הדם של גרייס היו בלתי תקינות לחלוטין. החריגות הבולטות ביותר התבטאו ברמה גבוהה וחריגה של ספירת תאי דם לבנים, כ-28,500 תאים (הספירה הנורמלית עומדת על 10,000-4000 תאים בסמ"ק), ועלייה גדולה בכמות הגרנולוציטים הבוגרים והלא בוגרים - תאים שמספרם עולה כאשר הגוף נדרש להילחם בזיהום חריף. רמת הסוכר בדם עלתה עד פי שבע מרמתה הנורמלית, ורמה מתונה של חמצת (תגובה חומצית) נמדדה בדם. התמונה כולה הייתה אופיינית לתופעות החריגות המופיעות במהירות כאשר מתפתח זיהום קשה בחולה סכרת. ההיבט יוצא הדופן ביותר בבדיקות הדם היה ספירה גבוהה באופן קיצוני של תאים לבנים - פי שניים מן הרמה שהיינו מצפים לה בזיהום רגיל. אך מדאיג הרבה יותר היה המראה של גרייס. היא התפרעה במיטתה, זעקה לעזרה, ולא הייתה מודעת כלל למעשיה ולעובדה שהיא איבדה יותר מרבע ליטר של צואה דמית. על עור גופה הופיעו כתמים גדולים בצבע סגול-אפור, וכתמים קטנים לבנים. חום גופה היה נמוך בבמעלה אחת מתחת לחום הנורמלי ולחץ הדם שלה התחיל לרדת. רצף האירועים כולו הסתכם לתמונה קלינית של אלח דם (sepsis - זיהום מקיף במערכת הדם, המלווה לעיתים קרובות בהתמוטטות תפקודם של אברי הגוף ומסתיים במוות). מתוך הנחה כי הצואה הדמית וכאב הבטן עשויים לרמוז על מקור הפגיעה שממנו מופץ החיידק אל מחזור הדם, התייעצו הרופאים המקומיים עם דר' לאגארד, מומחית למחלות קיבה ומעיים מצוות בית החולים, ובמקביל התקשרו אלי. באותו זמן עסקתי בהכנה לניתוח שבר של גבר בגיל העמידה. בהיותי מחויב לניתוח שעמד להתחיל, ביקשתי מהמנתח המתמחה להגיע מיד במקומי ליחידה לטיפול נמרץ, לשם הועברה גרייס.

כשלאגארד בדקה את גרייס, היא ראתה לפניה אשה צעירה בעלת אישיות היסטרית, כפי שהתבטאה, משתוללת במיטתה ומתלוננת בקול, ולעיתים באופן בלתי עקבי, על כאבים במקומות שונים בגוף. עורה של הנערה היה קר ומכוסה בכתמים. על אף צעקותיה הרמות, שנבעו בעיקר מכאב הבטן, לאגארד לא מצאה בטן רכה, וגילתה נפיחות קלה בלבד. מתוך כל הממצאים המבלבלים והלא ברורים, המטרידה ביותר הייתה החמצת, אשר המשיכה להחמיר חרף הטיפול הנמרץ שניתן. על אף טיבעה המעורפל של המחלה, ללאגארד היה ברור כי האשה הצעירה שלפניה חולה אנושות ומצבה מתדרדר במהירות. היא המליצה על סריקה טומוגרפית (CT) וייעוץ נוירולוגי, במטרה למצוא כיוון אבחוני. אם לא יימצא היגיון כלשהו במערכת התסמינים המבלבלת של גרייס, היא עלולה להגיע במהירות לנקודה שאין ממנה חזרה.

באותו זמן השלמתי את תיקון השבר. ברגע שבוצעו החבישות התקשרתי למנתח המתמחה. הוא הגיב מיד והבטיח לי שלאשה הצעירה "אין בעיה כירורגית". בבדיקה שביצע, אמר, לא נתגלו בבטנה ממצאים העשויים להצביע על צורך בניתוח. "היא ילדה היסטרית, ותהיה מחלתה אשר תהיה, הבעיה אינה כירורגית. אינך צריך לראות אותה".

עליתי ליחידה לטיפול נמרץ, ואחת האחיות עידכנה אותי מיד על מצבה של גרייס; אף שהיה אנוש כבר בשעה שלאגארד בדקה אותה, זמן קצר לפני כן, עתה הוא החמיר מרגע לרגע. למרות ניסיונה של האחות לתאר את המצב באופן קליני אובייקטיבי, ניכר בה שהיא מוטרדת מאוד. גם אחיות הטיפול הנמרץ הטובות ביותר אינן מחוסנות מפני אסונות כאלה - על אף הטרגדיות היומיומיות שהן עדות להן - במיוחד כשהחולה הוא בן גילן. הדבר קשה גם לקרי הרוח שבחברי הצוות המקצועי.

לאחר הדיון הקצר שניהלנו במקום, עברתי על התרשים הרפואי של גרייס, הכולל את דו"חות המעבדה וההערות הרפואיות השונות. ההתרשמות הכללית של הנוירולוג הייתה כי התסמינים נבעו ממצב של חמצת סכרתית. ההמלצה הסופית שלו הייתה: "מציע מעקב רפואי צמוד. לשקול סריקה טומוגרפית מותנית אם התסמינים יתמידו".

עמדתי לרגע בכניסה לחדר הזכוכית דמוי הקובייה, במקום שגרייס שכבה מחוברת למשגוחים אלקטרוניים, לצינור חמצן באפה ולפקעת של צינורות פלסטיק בוורידיה. לאחר מכן התייצבתי ליד אחת מרגלי המיטה וביקשתי מן האחות להסיר ממנה את הסדינים כך שאוכל לראות מאותה זוית את גוף החולה כולו.

אפילו עבורי, שועל קרבות ותיק בשדה המכאובים האנושי, היה המראה החשוף מזעזע. האובייקט מכוסה הכתמים ששכב במיטה נראה כמו גוויה נפוחה אשר באופן כלשהו, חורג מן הטבע, הופח בה פחד מכניעה לדממה הנצחית. החזה שלה נמתח מעלה ומטה ושאב במין עווית את האוויר אל תוכו, בעוד הראש וכל ארבע הגפיים השתוללו בטירוף של ניסיון בריחה. בתאורה הבוהקת של חדר הטיפול הנמרץ, צבע העור נראה לא טבעי. אף על פי שדווח לי על כתמי הצבע שבגופה, לא הייתי ערוך לעומק הרב ולהקפם של משטחי הצבע הסגול, במיוחד כפי שנראו באור ששרר שם. תבנית הכתמים והחיוורון נפרשה על כל סנטימטר בגוף. הצבע הסגול היה עמוק יותר מכל אשר חזיתי בעבר, מלבד במקרים של מוות טרי. הרגליים היו נפוחות מן הברכיים ומטה, ואפילו הפנים הפכו נפוחות. כמעט באופן פרדוקסלי, התנפחות העפעפיים גרמה לעיניים הפקוחות והנפחדות שמתחתיהן להיראות בולטות - ככל הנראה, גם הרקמות מאחוריהן היו נפוחות.

הבטן הייתה כה נפוחה, עד שטשטשה חלקית את יכולתי להבחין בעומס המתגבר על קשת הצלעות. בתשובה לשאלתי, האחות אמרה כי הבטן התנפחה למימדיה הכבירים הנוכחיים במשך השעתיים האחרונות. התקרבתי לצד המיטה והקשתי על הבטן. התהודה האמורפית של שחרור הקול אשר מילאה את החדר הקטן הייתה דומה לצליל המופק על ידי פטיש המכה על תוף. לקלינאים יש סיבה טובה לקרוא לצליל זה תופי. ביטנה התופית של גרייס רמזה על כך שמעיה נפוחים מגז. כאשר האזנתי דרך הסטטוסקופ לא נשמעו בעבועים, דבר המעיד כי פעולת המעיים - המאופיינת בהתכווצויות קצובות אשר באופן נורמלי דוחפות את תוכן המעיים לאורכם - לא התבצעה. כאשר לחצתי מטה לתוך הבטן בעדינות רבה ככל האפשר, העידה העווית שעל פניה הנפוחות של גרייס כי הכאבתי לה. היא הפסיקה לדבר זמן מה לפני כן, אך עיניה הבולטות והלא מבינות נלטשו אלי בפחד.

כאשר הבטן מתרחבת בשל נפח גדול של גז תוך זמן קצר, היא מתרוממת כמו שמרים שתפחו יתר על המידה. התרגום הקליני לכך הוא, ברוב המקרים, בטן עם מעי מת בתוכה. על פי הניסיון הקליני שלי, אין כמעט שום מחלה בבטן שתעלה את ספירת התאים הלבנים לרמה גבוהה כל כך כפי שמעורר המעי כאשר הוא מצוי בתהליך גויעה. עלייה חדה בספירת התאים הלבנים בחולה שבטנו התנפחה באופן דראסטי היא קריאה לפעולה כירורגית. אם לא ייעשה משהו במהירות, החולה לא יחיה. נוכחותו של מעי מת מספקת הסבר הגיוני לאלח הדם של גרייס ומסבירה מדוע כל האמצעים הנמרצים שננקטו לא הניבו שיפור בחמצת שלה. כל עוד המקור הראשי לזיהום נשאר בלתי מטופל, אין שום דרך לעצור את ההתדרדרות. גרייס נזקקה באופן חד משמעי לניתוח - ובהקדם.

בעוד אני רושם במהירות את הערותיי, נכנס המנתח המתמחה במהירות לתוך יחידת הטיפול הנמרץ. הוא הבחין מיד עד כמה השתנה מצבה מאז שנבדקה כמה שעות קודם, והסכים כי הניתוח הכרחי.

שנינו פנינו לדבר עם אמה של החולה. כפי שלמדתי להעריך יותר ויותר במשך השבועות הבאים, היא רצתה לדעת את האמת ללא כחל וסרק, ומסרנו אותה עתה באופן ישיר ככל האפשר, תוך ריכוך חומרת המסר. הבטתי בקפדנות באן, מנסה להעריך כיצד היא עשויה להגיב לפרטים שאני עומד לתאר בפניה. אפילו כאשר אופטימיות אינה אפשרית, מידה מסוימת של תקווה חייבת להימצא, ולהיות מועברת למשפחה. בנסיבות נואשות, מנתח המשוחח עם משפחה העומדת בפני אובדן קרוב יכול לומר כי הוא ראה חולים קשים יותר שבכל זאת נשארו בחיים. אך לא יכולתי לומר זאת לאן בכנות. באווירת חוסר הישע ששרתה סביב דעיכתה המהירה של גרייס, ולנוכח הראיות המצטברות על חוסר האונים הרפואי, נדרשה בדיוק באותה נקודה מידה מסוימת של מתינות ואפילו שליטה. לפיכך לבשתי ארשת של ביטחון ורוגע - השריון שמציבים המנתחים בפני אסון מאיים.

אן הקשיבה לי בתשומת לב ופניה לא גילו מאומה. נדמה היה כי היא מנתקת את עצמה בכוח הרצון מן החרדה, כדי לרכז את כל תשומת ליבה בכל פרט ברצף הפרטים היוצא מפי. היא לא הסיטה את מבטה אפילו פעם אחת, גם כאשר סיימתי באומרי כי אם טעינו, הניתוח יהרוג ככל הנראה את בתה.

לאחר ששמעה אותי עד תום, היא פשוט אמרה: "בבקשה נתח מיד". התקשרתי לחדר הניתוח וביקשתי חדר פנוי. בתוך דקות הגיע אל גרייס רופא מרדים, כשהוא מנסה לקבוע אם לא הגיעה כבר לשלב מאוחר מדי מכדי לעמוד בגזים ובתרופות הכרוכות בהרדמה. הפיסקה האחרונה מתוך ההערה ששירבט סיכמה את הפסימיות שחשנו כולנו: "דרגה 5, חולה אנושות, עוברת החייאה - אינסולין, נוזלים, חמצן. מתכנן ביצוע מהיר של אינטובציה (החדרת צינור לקנה הנשימה). תחזית קלינית ירודה - נקיטת אמצעי חירום כדי להציל חיים".

למרבה המזל, אחד מ-18 חדרי הניתוח של בית החולים עמד להיפתח, והאחיות הכינו אותו במהירות עבורנו. לגרייס היו עד אז רק מספר רגעים צלולים, אולם היא זוכרת בבהירות את פרק הזמן הקצר ששהתה באזור ההמתנה, רגע לפני שנלקחה לניתוח. היא עדיין חבטה מסביב וניסתה למצוא תנוחה נוחה על המיטה. "רציתי לשכב על הצד משום שחשבתי כי הדבר יקל על כאבי. חשבתי: 'אני עומדת למות - אני בת 20, ואני עומדת למות'. הגיע כומר אשר נשא תפילה. הוא הצטלב, וחשבתי: 'אלוהים, זהו הטקס של הרגעים האחרונים - זהו סימן ודאי שאת בדרכך החוצה. שכבתי שם, והרגשתי כאילו כל גופי נשאב קדימה. חשבתי: 'הנה אני מגיעה, זהו זה - אני מתה'. ואז הרמתי את עיני אל אמי ומלמלתי: 'אני אחיה', ואלה היו המלים האחרונות שאמרתי".

נאמן לתוכניתו, הרדים צוות ההרדמה את גרייס במהירות רבה. יחד עם המנתח המתמחה וסטודנט לרפואה המסייע לו, ביצעתי חתך ארוך מלמעלה למטה בקו האמצע של בטנה הנפוחה מאוד של גרייס. כאשר פתחתי את קרום הצפק (הקרום הרירי המרפד את חלל הבטן), פרץ החוצה שטף מצחין של נוזל צהבהב. שאבנו אותו לתוך מספר בקבוקי איסוף גדולים. כאשר גרייס שכבה על גבה, הגז שמילא את מעיה צף על פני הנוזל, ולכן ההקשה שביצעתי לפני כן על הבטן יצרה תהודה המזכירה קול של תוף.

בדקנו את המעי הדק. אף שרובו היה חי, קטע של כ-38 סנטימטר קרוב לנקודת המוצא שלו היה מת לחלוטין. חלק זה היה בצבע כחול כהה ולא הייתה בו כל פעולה של התכווצות, אפילו כאשר ניסיתי לעורר אותו לפעולה. הצבע דעך באופן הדרגתי בשוליים העליונים והתחתונים של אותו קטע, כך שלא היו גבולות ברורים בין הרקמה הבריאה לחולה. כלי הדם הנכנסים לחלק הכהה נראו תקינים, והעורקים פעמו במרץ. במתקן דופלר (מתקן הבודק זרימה) שמענו קולות בריאים של זרימת דם תקינה. אולם, המעי נראה חנוק.

נברתי והתבוננתי בכל חלק בחלל הבטן, מחפש אחר הגורם האחראי לנמק העומד בפתח. כאשר סיימתי את הבדיקה, גיליתי כי לא החכמתי. לא נתגלתה שום סיבה ברורה העשויה להסביר את המוות המהיר של המעי, אשר מכל בחינה אחרת נראה תקין - בעל אורך רגיל, ומצוי בתוך חלל בטן צעיר ונקי. אספקת הדם למעי נראתה מושלמת. לא נמצאו שום הידבקויות שלחצו על הקטע החולה, והמעי לא נראה פתולוגי. אף על פי כן החלק החולה עמד למות. החידה אשר מולה עמדתי הסתכמה בהערה שהכתבתי בסיכום הניתוח, זמן קצר לאחר סיומו: "קשה מאוד להבין את הסיבה לדפוס זה של חוסר הדם. אף אחד מחברי צוות הניתוח לא נתקל בו לפני כן". לא נותר זמן רב למחשבות, כאשר בטנה של מטופלת שמצבה מתדרדר פתוחה לרווחה. הצמדתי מהדק כירורגי כ-2.5 סנטימטר מעל וכ-2.5 סנטימטר מתחת לקטע המת במעי, ובכך ניתקתי ממנו את אספקת הדם. הסרתי את הדגימה ומסרתי אותה לפתולוג המתמחה, שאותו זימנתי לחדר הניתוח. הוא הביט על פיסת המעי, ביצע בו מספר חתכים והכריז כמונו על כשלון.

לא נשאר לעשות דבר מלבד להשיב למקום את מערכת העיכול של גרייס. בסידרת פעולות מהירה המנתח המתמחה ואני שחזרנו את המעי, שוב באמצעות המהדקים. רצף ההרחקה והשחזור כולו ארך פחות מ-15 דקות. כאשר הייתי מרוצה מטיב השחזור של המעי ומאופן אספקת הדם אליו, שפכנו לפחות עשרה ליטרים של תמיסת מלח מחוממת מהולה באנטיביוטיקה לתוך בטנה הפעורה של גרייס, כדי לשטוף החוצה כמה שיותר חיידקים וזיהומים אחרים. שאבנו את הנוזל ווידאנו כי נעצרה כל דליפה של דם. אז הסרנו את כל הספוגים והמכשירים והתחלנו לסגור. תפרתי בחוט פוליפרופילן עבה את כל השכבות מתחת לעור בחלק הגבוה ביותר של החתך, ואת החתך עצמו תפרתי במהירות לכל אורך הפצע עד לתחתיתו. התרחקתי מהשולחן, והמנתח התורן חיבר שורה של 30 מהדקים לתוך העור. רק ברגע שבו אחת האחיות התחילה לפרום את חלוקי הבנתי עד כמה הייתי מותש.

יצאתי החוצה לחדר ההמתנה לספר לאן כי הניתוח התנהל כשורה, לפחות מנקודת המבט הטכנית. גרייס הייתה עדיין נגועה באלח ולא רחוקה הרבה יותר מן המוות בהשוואה למצבה בשעה שהועברה לחדר הניתוח. אך מקור הזיהום שלה הורחק, לפחות, והיא עמדה עתה בפני סיכויי החלמה כלשהם. ואז אן שאלה אותי את השאלה הצפויה, שעליה לא הייתה לי תשובה. "לא", אמרתי," אין לנו מושג מדוע זה קרה למעי שלה. אולי הפתולוג יוכל לומר לנו לאחר שהוא יביט בו מתחת למיקרוסקופ".

הדגימה שמסרתי לפתולוג המתמחה נראתה כמו חלק מאיבר אשר אספקת הדם אליו נפסקה, אולם ידעתי שהזרימה מגיעה ישר אל תוך דופן המעי עצמו. ציפיתי כי ההסבר יימצא בכלי הדם המיקרוסקופיים החוצים את דופן המעי. אחת האפשרויות שהעליתי, בהתחשב בסכרת של גרייס, הייתה כי העורקים הזעירים לקו בדלקת חריפה, הקרויה דלקת העורק (Artetitis) או דלקת כלי הדם (Vasculitis). אבחנה זו הסבירה גם את כתמי העור וגם את התסמינים העצביים שהחולה לקתה בהם, והיא הייתה מוסכמת על דעת רוב הרופאים ששהו סביב מיטתה של גרייס ביחידת הטיפול הנמרץ.

מכיוון שכתמי העור לא דעכו במידה שלה ציפינו, נערכה בבוקר הבא התייעצות עם ראש המחלקה למחלות עור. רשימת האבחנות האפשריות שהוא הציג הייתה ארוכה למדי וכללה מחלות נדירות, שכמעט אף פעם במהלך הקריירה הרפואית שלי לא פגשתי מטופל החולה באחת מהן. כמו כולנו הוא חיפש אחר מחלה נדירה, כדי להסביר את התסמינים של גרייס.

כאשר האבחנה האמיתית נחשפה לבסוף, היא התגלתה כאיזוטרית אפילו מעבר לציפיותיו של רופא העור. במהלך אותו אחר צהריים התקשר אלי פתולוג מבית החולים שלנו, שתחום התמחותו הוא מערכת העיכול. "האם אתה יכול לקפוץ למעבדה?" הוא שאל, כשרמז הצופן בחובו הבטחה עולה מתוך הקצב הגואה של קולו. "אני רוצה להראות לך מה מצאתי בדגימה ששלחת לי אתמול". קצר סבלנות לשמוע את תגליתו, התפרצתי לתוך דבריו: "כיצד נראים כלי הדם המיקרוסקופים," תשובתו הפתיעה אותי. "כלי הדם הם בסדר גמור. אני חושב שהיא חולה בדלקת מעיים נמקית, מה שנקרא תסמונת בטן חזיר".

זה היה רגע מביך, והייתי אסיר תודה על הימצאותי בצידו האחר של הקו. אני משוכנע שעל פני נמרח מבט מבולבל כאשר דממתי לרגע, לא בטוח כיצד לענות. אך בדברי אליו ידעתי כי אכשל בלשוני אם אעמיד פנים שאני מכיר את המונחים הסתומים הללו. לכן, הודאתי בבורותי. "טוב, אבל מה זה?" הוא סיפק לי הסבר קצר, אולם רק לאחר שהגעתי למעבדה מספר דקות מאוחר יותר התחלתי להבין באמת על מה הוא מדבר.

בהביטי אל תוך שני גלילי המיקרוסקופ התאומים, יכולתי להבחין כי כמעט כל הציפוי הפנימי הרירי של דגימת המעי היה מת, הגם שרוב שכבתו של השריר המקיף נראתה חיה. המבנים המרשימים ביותר על פני הזכוכית היו שורות ארוכות של אלפי חיידקים דמויי מתגים, פרושים על שטח הציפוי הפנימי של המעי כמו מסדר של חיילים. צורתם וגם בדיקות מעבדה מאוחרות יותר העידו כי מדובר בחיידק הקרוי קלוסטרידיום, שהוא קרוב משפחה של חיידקי טטנוס הפולטים גז וגורמים לנמק רקמות. ואכן, בתוך שכבות דופן המעי נראו חללים מלאים בגז. הרעלנים (טוקסינים) המיוצרים ע"י חיידקים אלה מסוגלים לגרום לדלקת ולנמק של דופן המעי - לכן התהליך נקרא דלקת מעיים נמקית. אלח הדם של גרייס נגרם ע"י הקלוסטרידיות, וכל התסמינים של המעי, התסמינים העצביים ואלה שעל העור היו תוצאה של הזיהום בחיידק והרעלנים שהוא מפריש.

באותו זמן כבר ידעתי כי גרייס התחילה להראות סימנים המצביעים על הרס תאים בחלק מרקמת השרירים הרצוניים, תהליך הקרוי תמס שרירים, תופעה שאף היא יוחסה לפעולת הרעלנים. השילוב של התרבות הקלוסטרידיות במעי, אלח, תמס שרירים, והתוהו ובוהו הסכרתי שנוצר עקב כך, היוו הסבר לכל רצף האירועים ההרסניים אשר חוותה המטופלת שלנו. יכולנו רק לקוות, כי הסרת המעי המת, וכתוצאה מכך צמצום נפח המטען החיידקי, תאפשר לאנטיביוטיקה ולשאר הטיפולים להפוך את התהליך.

כמויות מתונות של קלוסטרידיות נמצאים במעי דרך שגרה. בדרך כלל הם חיים בהרמוניה עם אורגניזמים אחרים שבמעי ועם חומרים פיזיולוגים שונים שאיתם הם באים במגע. כל עוד לא מתרחש אירוע המפר את האיזון בין האורגניזמים שבמעי והכימיקלים שלו, מספרם של הקלוסטרידיות לא גדל עד לכדי הפיכתם למקור סכנה. האתגר הקליני לאלו מאיתנו שהיו מעורבים בטיפול של גרייס היה לחלץ אותה מן המחלה. אולם האתגר האינטלקטואלי היה הניסיון להבין את התהליך שפגע בשיווי המשקל העדין שבמעי, ושבכך יצר התרבות עצומה של הקלוסטרידיות. לשאלה זו לא הייתה לפתולוג תשובה מוחלטת, אולם הוא זיהה דפוס של מחלה אשר דמה במידה רבה לזה של גרייס, עד שהייתי משוכנע כי הם זהים. תוך מספר ימים, ובמיוחד אחרי שאבחנתו אושרה ע"י מומחה בסאותהמפטון שבאנגליה, כבר לא היה מנוס מן הראיות.

שום אבחנה סבירה אחרת לא נמצאה במהלך ארבע השנים שעברו מאז היחלצותה בנס של גרייס. מלבד הסיבוכים שנוספו בשל הסכרת, מהלכה הקליני של מחלתה של גרייס והמראה המיקרוסקופי של הרקמה הכרותה הם זהים בדיוק לאלו המופיעים לאלפים באנשי השבטים בגיניאה החדשה אשר מתו מאותו תהליך. מחלת "בטן חזיר" חריפה מהווה גורם עיקרי למוות מוקדם באיזור ההררי של פפואה-גיניאה החדשה, ושיעור המוות בקרב הנדבקים מגיע כמעט ל-85 אחוזים. היא נפוצה בעיקר במועדים בהם מתקיימים טקסי אכילת חזיר. המחלה נלמדה בקפדנות רבה, כך שניתן לתאר את התפתחותה בוודאות ניכרת.

סעודת החזיר היא חלק בלתי נפרד מן החגיגות וטקסי הקרבת הקרבנות באותו איזור. את הארוחה מכינים תמיד באופן המסורתי: לאחר שהחיות מוכות למוות באלות, מוציאים את המעיים שלהן, שוטפים אותם ועוטפים בעלים. בתוך בורות באדמה מניחים את חומרי המזון במספר שכבות המורכבות מפגר שהעצמות הוצאו מתוכו, מעיים, שרכי עלי דקל, עלי בננה, ופרי עץ הלחם, יחד עם תפוחי אדמה מתוקים או בננות, ירקות קצוצים, ואבנים שחוממו מראש. הערימות מעוצבות שורה אחרי שורה כאשר הן נחצצות לבסוף ע"י אגפים המבודדים זה מזה ע"י עור החזירים. לתוך כל אלה מוזגים כמות גדולה של מים, מוסיפים עוד עלים ומכסים באדמה. בדרך זו נוצר תנור אדים גדול שהחום הפנימי הממוצע בו מתקרב ל-78 מעלות צלסיוס.

לא זו בלבד שבטמפרטורות אלו אין הבשר מתבשל במידה הראויה, נוצר כאן קרקע מזון טוב, הגורם להתרבות בלתי מבוקרת של חיידקים. בתום הבישול החגיגי נערך משתה אשר היה עשוי לגרום למפקח תברואה התקף של פרכוסי שבץ. תנאים אלו הם אידאלים להפצתם של אורגניזמים מסוכנים, במיוחד חיידקי קלוסטרידיום. הקלוסטרידיום רגיש מאוד לאנזים הקרוי טריפסין. הטריפסין שבגוף הורס את מרבית רעלן הקלוסטרידיום. לרוע המזל תפוחי אדמה מתוקים מכילים חומר כימי שמעכב את פעולת הטריפסין, ותפוחי אדמה מתוקים הם החלק העיקרי בסעודת החזיר, ומרכיב מרכזי בתפריט האיזור ההררי בגיניאה החדשה. עיכול כמויות גדולות של בשר עשיר בקלוסטרידיות יחד עם מנות גדולות של מעכב טריפסין מהווה מרשם מושלם ליצירת התפרצות מחלת בטן החזיר. המצב מחמיר בנוכחות תולעת המעי העגולה (Ascaris Iumbricoides) ששוכנת במערכת העיכול של הילידים המקומיים, ואף היא מפרישה מעכבי טריפסין.

מלבד המרכיבים המיוחסים לסכרת, ההיבטים הקליניים של מחלת הילידים בגיניאה החדשה זהים לחלוטין לאלו שהופיעו אצל גרייס. אם ההתרבות העצומה של הקלוסטרידיום היא הסיבה להיווצרות דלקת המעיים הנמקית, אזי המחלה עשויה להופיע גם במקומות אחרים, לאו דווקא בגיניאה החדשה, ובנסיבות אחרות מאלה של סעודת חזיר מקומית. ואכן, בסקירת ספרות התברר כי בצפון גרמניה הופיעה מגיפה בעלת אופי זהה מיד לאחר מלחמת העולם השניה. היא נקראה "מעי אש", והרופאים שחקרו אותה הסיקו כי נגרמה עקב צריכת כמויות מופרזות של אוכל עשיר בחלבונים ע"י אוכלוסיה שהייתה קודם לכן במצב של תת-תזונה. התפרצויות זהות דווחו מזמן לזמן במדינות אפריקה, סין, בנגלדש ואיי שלמה, ואפילו באתר פינוי של ילדים קמבודיים בתאילנד.

באיזורים אלו קיים גורם נוסף בעל משקל. אנשים המצויים בתת-תזונה כרונית אינם מעכלים מספיק חלבונים כדי לייצר כמויות מספיקות של טריפסין. במצב כזה, כשהם אוכלים בשר שעשוי להיות מזוהם מסיבה זו או אחרת, אין בגופם מספיק טריפסין על מנת לנטרל את רעלן הקלוסטרידיום. תצפיות שנערכו על ידי חלק מן החוקרים הראו כי המחלה הופיעה לאחר שהתפריט שונה באופן פתאומי, דבר העולה בקנה אחד עם תהליך זה. החולים הגרמנים היו אכן במצב של תת תזונה כרוני במשך השלבים הסופיים של המלחמה ובתקופה שלאחר מכן. אלו שחלו אכלו קרוב לוודאי כמות בשר גדולה, שהיה ככל הנראה מזוהם.

למרות קיומם של דיווחים ספורים על חולים אשר מתו מדלקת מעיים נמקית בארצות השפע המערביות, לא פרצו מגפות אמיתיות בקרב אוכלוסיות המתגוררות באזורים בהם רמת התברואה היא גבוהה. אולם, גם המקרים הבודדים הם מאלפים, מכיוון שהם מדגימים חלק מן ההיבטים הדרמטיים של המחלה. ב-1983, לדוגמא, מנתח ופתולוג מבית החולים האנגלי המלכותי בליברפול תיארו בכתב העת "מעי" מקרה של דוגמנית צילום בת 23 שהגיעה לחדר המיון של בית החולים כשהיא מתלוננת על כאב בטן ונפיחות. היא אמרה לרופא כי בדרך כלל היא מנסה להישאר רזה מאוד אך מדי פעם היא אוכלת ארוחת שחיתות, כפי שאכלה בין חצות לשעה ארבע באותו בוקר.

בעוד הצוות הרפואי מנסה ללא הצלחה לרוקן את בטנה של האשה הצעירה בעזרת צינור בעל קוטר רחב, החל מצבה להתדרדר במהירות והיא הובהלה לחדר הניתוח. כאשר פתחו את בטנה נראה היה כי אספקת הדם אל קטע מחלקו העליון של המעי הדק, נפסקה. הצוות הרפואי צפה, ללא ספק בזעזוע, בהתפשטותו ההדרגתית של הקטע הנגוע אל רוב שטחו של המעי. זמן קצר לאחר מכן נצפו בועות קטנות של גז בדופן המעי. המטופלת שלהם מתה זמן קצר אחר כך. ניתוח שלאחר המוות גילה התרבות עצומה של קלוסטרידיות בוושט, בקיבה ובחלק העליון של המעי הדק. המראה המיקרוסקופי שהתגלה במערכת העיכול של הדוגמנית הצעירה תאם בדיוק לתאור דלקת המעיים הנמקית. כפי שקובעים מחברי המאמר בסיכום, "המאפיינים של מקרה זה דומים מאוד למחלת בטן החזיר". הם מעריכים כי המטופלת שלהם הייתה בולימית. תת-התזונה הכרונית שלה הייתה אחראית ככל הנראה לרמה הנמוכה של הטריפסין, אשר היה עשוי לפעול נגד הנזקים שעשויים להגרם עקב צריכת החלבונים העצומה והפתאומית שלה, שלא בושלה במידה הנחוצה והייתה ככל הנראה מזוהמת.

השאלה, אשר לא זכתה לתשובה, לא הייתה האם גרייס הייתה קורבן של דלקת מעיים נמקית - הביטחון בכך הוא גדול. לעומת זאת לא ידוע מהי הסיבה לריבוי הבלתי מבוקר של קלוסטרידיום במעיה. הכמות של בשר החזיר שאכלה לפני התסמינים המוקדמים שלה לא הייתה מופרזת; היא לא הייתה במצב של תת-תזונה; היא לא הכניסה לקיבתה כמות משמעותית של מזון המכיל מעכב טריפסין. הרמז היחידי המתקבל על הדעת הוא הסכרת שלה.

ידוע כי מחלת הסכרת מסוגלת לגרום למידה מסוימת של ירידה ברמה החיסונית של הגוף. זוהי אחת הסיבות לכך שחולי סכרת פגיעים יותר לזיהום. אולם, עובדה זו אינה עומדת במבחן עקב היעדרותן של עדויות שאכן חלה פגיעה במערכת החיסון שלה, שעשויה להתבטא ברגישות לזיהומים, דלקות או ביטויים אחרים של עמידות נמוכה לזיהום. במהלך חיפוש אחר סיבה כלשהי העומדת בבסיס מחלתה, נשארנו עם הערת הסיכום התמציתית כפי שנרשמה בדו"ח המחלה של גרייס: "מעניינת ומסתורית".

אחד מן המקרים הספורים של בטן החזיר המדווחים בספרות המקצועית מתאר אח הולנדי צעיר חולה סכרת בהולנד אשר מת בשנת 1984, 24 שעות לאחר שאושפז כשהוא לוקה בתסמינים האופיניים למחלה. הוא אכל כמות בלתי ברורה של בשר חזיר במסיבה יום לפני שחלה, אולם אף אחד אחר לא נפגע. כפי שכותבים מחברי המאמר, "ידוע היטב שחולי סכרת הם בעלי עמידות נמוכה יותר לזיהומים. לכן מפתה לשער כי זהו גורם בעל משקל". לא הרופאים ההולנדים ולא אלו מאיתנו שטיפלו בגרייס יכולים להגיע רחוק יותר.

בשעות שלאחר הניתוח מצבה של גרייס השתפר באופן זמני בלבד. בהתחלה הגיבה החמצת לטיפול, ולחץ הדם שלה התייצב. היא פיתחה סיבוך בקרישת הדם שקשור באלח הדם שלה, אולם התופעה לא הייתה כה חמורה. חום גופה, שקודם לכן היה תת-נורמלי, עלה ל-39.4 מעלות, דבר המעיד על תגובה טובה יותר לזיהום. בבוקר שלאחר הניתוח פיתחנו תקווה זהירה, אם כי הכתמים דעכו רק מעט ובדיקות הדם המשיכו להצביע על תמס שרירים. אולם נוצר קושי הולך וגדל בשמירה על האיזון בין הנוזלים והמינרלים בגופה. כמו כן, הנפיחות הכללית של רקמותיה גברה, כי כליותיה החלו לפתח אי ספיקה. היא חוברה מאוחר באותו יום לדיאליזה.

מספר היועצים הוכפל. עד הערב ראו את גרייס מומחים למחלות זיהומיות, למחלות עור, למחלות עצבים, למחלות דרכי העיכול, לכירורגיה ולהרדמה, בעוד כל אחד מאיתנו ממשיך לעקוב מקרוב אחר מצבה. מלבד המינרלים אשר הוספנו לתמיסות שהוחדרו דרך ורידיה, היא קיבלה חמש תרופות, מהן שלוש אנטיביוטיות. הרשימה המסכמת של הרופא הפנימי מילאה שבעה עמודים בכתב צפוף והיא מתארת 14 תחומי בעיה שונים שזוהו: אלח דם, מעי נמקי, לחץ דם גבוה, אי ספיקת כליות, בעיות באוורור הריאות, תמס שרירים, סידן נמוך, מגנזיום נמוך, השפעת ההלם על הכבד, ירידה בקרישת הדם, סכרת, כתמים בעור ובעיות תזונה. ספירת תאי הדם הלבנים אשר צנחה ל-16,000 מיד לאחר הניתוח התחילה לעלות שוב וטיפסה ל- 21,000. עד הבוקר הבא הצטברו ראיות על החמרת האלח. ניתן היה לומר כמעט בוודאות כי התהליך במעי של גרייס התפשט לאזורים שלא נראו נגועים בו יומיים קודם לכן. כולם הסכימו כי יש לנתחה פעם נוספת. בטנה החלה להתנפח שוב. הכשל הכלייתי החמיר. הרקמות של גרייס היו מלאות בכמות גדולה כל כך של נוזלים עד כי משקלה לפני המחלה שעמד על 57 קילוגרם עלה ל-84 קילוגרם. כל גופה היה מלא בכתמים ונפוח. הוחלט לתת לה טיפול נוסף של דיאליזה ולהכניס אותה מיד לחדר הניתוח.

שוב הלכתי לדבר עם אמה, ושוב תיארתי בפניה את המצב בדיוק כפי שראיתי אותו. אן לא עזבה את בית החולים מאז שגרייס אושפזה. היא ישנה בחדר ההמתנה של יחידת הטיפול הנמרץ ואכלה בקפיטריה. שיחתנו הייתה שחזור של הדברים שנאמרו יומיים קודם לכן, אולם התחזית הייתה אפילו קשה יותר. חשבתי כי לא ייתכן שמצבה של גרייס יחמיר יותר מזה שהייתה נתונה בו לפני הניתוח הראשון. אולם, הבלתי אפשרי התרחש.

כאשר הבטן חוטאה וכוסתה, התאספנו סביב מיטתה של גרייס בדיוק כפי שעשינו 48 שעות קודם לכן, אך הפעם הייתה קבוצה גדולה יותר מסביב לראש השולחן. כאשר מטופל הוא חולה מאוד, המרדימים מתקבצים יחד ומנסים לעזור זה לזה ככל האפשר. לאורך 30 שנות הקריירה שלי כמנתח הבחנתי כי סיכוייו של פציינט להישאר בחיים עומדים ביחס הפוך למספר המרדימים הנדרשים בניתוח. ששה מרדימים או יותר - פירוש הדבר מוות בטוח. ספרתי שם ששה מרדימים.

הבטן של גרייס הייתה תפוחה והתמתחה כנגד התפרים שסגרו אותה. ברגע שהתפרים הוצאו, הנוזל והמעי התפרצו החוצה על הכיסויים. המנתח המתמחה ואני החזרנו את הדברים בקירוב אל סידרם, ולאחר מכן הערכנו את הממצאים. התחלנו בדיוק מאותה נקודה שבה היתקנו בפעם הקודמת את המהדקים כאשר שחזרנו את רציפות המערכת. קטע מן המעי באורך 46 סנטימטרים, מעט מעל צומת התריסריון והמעי הדק, נראה בדיוק כמו החלק שהורחק יומיים קודם. הרושם היה נכון - הנמק ותהליך התרבות הקלוסטרידיום התפשטו, ונדרשנו לפיכך להמשיך בהרחקת המעי. הפעם, הפתולוג עצמו הגיע לחדר הניתוח. כשהשלמתי את הוצאת הדגימה, מסרתי לו ישירות. הוא בדק אותה בשתיקה מספר דקות, ולקח אותה למעבדה לבדיקות נוספות.

ביצעתי את הניתוח במידה רבה כמו בפעם הקודמת, אלא שהפעם סגרתי את הפצע בעזרת סדרת תפרים גדולים בודדים של חוט ניילון עבה, הנתפרים בדרך היוצרת אפקט של גלגלת, כך שהתנפחות הבטן תקרב את שפתי הפצע זו לזו. הסגירה הזו צורכת זמן רב והיא מכוערת למדי, אך היא החזקה ביותר שאני מכיר, ולא לקחתי שום סיכון להיפקעותו של החתך.

השיפור שחל במצבה של גרייס החזיק מעמד זמן רב יותר. בתוך 24 שעות תמס השרירים הצטמצם, וכליותיה החלו לתפקד טוב יותר. מנגנון הקרישה שלה פעל באופן משביע רצון, ספירת התאים הלבנים צנחה ל-15,000, ומידת החומציות של דמה הייתה נורמלית. הביטויים של אלח הדם פחתו. הכתמים שעל העור החלו לסגת, ובתוך 24 השעות שלאחר מכן נעלמו. 24 שעות לאחר הניתוח התפתח "שיפור בכל החזיתות", כפי שנרשם בתיק הרפואי. בפעם הראשונה ניצחון במערכה נראה בהישג יד.

עוד אירוע מפחיד אחד ציפה לנו. ביום הרביעי שלאחר הניתוח החום של גרייס התחיל לעלות בסדרה של זינוקים חדים, וספירת התאים הלבנים שלה עלתה ל- 33,000. חשבתי כי הבעיה נובעת מאחד הצינורות הרבים המחוברים לוורידיה, אך לא יכולתי למצוא כל הוכחה לכך. התחלתי לחשוש כי תוכן המעי דולף ומזהם את החתך הכירורגי, אולם לא יכולתי למצוא ראיה המעידה גם על כך. החשש הגדול ביותר היה כי הזיהום בקלוסטרידיות שוב התפשט לאורך המעי. על מנת להעריך אפשרות זו נעשתה סריקה רדיואיזוטופית, המסמנת באור אזורי זיהום או נמק. קיוויתי כי עקב היעדרותם של ממצאים מטרידים אוכל להפיג את חששותי. אולם, כאשר סקרתי את הממצאים עם המומחה שביצע את הסריקה הרגשתי פיק ברכיים. לאורך שאר המעי הנגוע נראה דפוס לא סדיר של אותו תהליך אשר ראיתי בשתי דגימות המעי שנכרתו. העין הפנימית שלי יכולה הייתה לדמיין כיצד שטיח הקלוסטרידיות המוכר זה מכבר מרפד את המעי של גרייס.

אולם, באופן מוזר, ממצאי הסריקה, מדויקים מדעית ככל שיהיו, לא עלו בקנה אחד עם הנתונים שהמשכתי למצוא בכל פעם שחזרתי ובדקתי את בטנה של גרייס, ועשיתי זאת שוב ושוב. אף על פי שהנמק נראה באופן רדיוגרפי, בטנה של גרייס הייתה שטוחה, והיא לא עיוותה את פניה ולא הראתה שום סימן אחר של כאב כאשר לחצתי עמוק פנימה. כאשר בדקתי אותה עם הסטטוסקופ יכולתי לשמוע את הקולות המרגיעים של התכווצויות המעי, אשר לא ניתן לטעות בהם. חשוב מכל, אף שהייתה עדיין חולה מאוד, הופעתה הכללית השתפרה בכל יום. היא כבר לא דמתה לצעירה הגוססת שהבהלתי פעמיים לחדר הניתוח.

הופעל עלי לחץ כבד לפתוח שוב את בטנה של גרייס. מכשור טכנולוגי מתקדם מרשים מאוד את הרופאים הצעירים, ומזה זמן רב שהוא תופס - לדעת רבים בכוח - את מקום הכבוד שהיה שמור למיומנות הקלינית הכרוכה בחקירת תולדות המחלה ובבדיקה הגופנית. מלבד יועץ בכיר למחלות זיהומיות, הייתי מבוגר בשני עשורים לערך מכל מי שהשתייך לשורת המטפלים בגרייס. החלטתי כי זה הזמן לחרוג מן השורה. עליתי ליחידת הטיפול הנמרץ ורשמתי הערה ארוכה בכרטיס הרפואי שתמציתה התבטאה בשני משפטים: "הבטן שלה פשוט אינה בטן של אדם בעל מעי נמקי. אינני חושב כי צריך לנתח שוב". והלכתי לשוחח עם אן.

אן זוכרת היטב את אירועי הבוקר ההוא. היא עקבה אחר כל צעד בהערכות הרפואיות של הימים הקודמים וידעה כי כל הרופאים דיברו על ניתוח נוסף. היא גם ידעה כי הייתי מסויג. אן מספרת, כי הבטתי בה ישירות ואמרתי: "אני עומד לקחת החלטה פיקודית". הלכתי עם אחד מרופאי אל מיטתה של גרייס וחזרנו שוב על הבדיקה הפיזיקלית של ביטנה, וכשיצאנו מן החדר הייתה לנו דעה אחת: עלינו להימנע מפעולה. היינו מוכרחים להיות צודקים. למעשה, לקחנו סיכון נמוך יותר לחייה של גרייס מכפי שאחדים חושבים. אפשר לומר כמעט בוודאות, כי היא לא הייתה מצליחה להחזיק מעמד בניתוח שלישי, שבו הייתי אולי נאלץ להוציא את כל המעי הדק שנותר. הימרתי כי רק הציפוי הפנימי של המעי היה מעורב בתהליך הנמקי, וכי משמעותה של הבדיקה הגופנית המוצלחת שלה היא התחלה של התגברות על הזיהום וריפוי שכבה זו. המזל שיחק לכולנו וההנחה הוכחה כנכונה. עד ליום המחרת מצבה של גרייס השתפר מספיק כדי לנתק את צינור הנשימה שלה ממכונת ההנשמה. עשרים וארבע שעות מאוחר יותר, היא פקחה את עיניה בפעם הראשונה מאז האשפוז אל רגע ראשון של צלילות. תוך דקות היא ראתה את אימה מביטה עליה מלמעלה, מחזיקה כרטיס גדול ועליו מודבקות אותיות האלף-בית, שאותו הכינה מראש. גרייס הצביעה על הכרטיס, ואז, בהניחה את אצבעה לאט לאט על כל אות, היא קראה: "יש לי מבחן בהיסטוריה ביום חמישי". 11 ימים חלפו מאז הניתוח הראשון, והיא איבדה כל רגע מהם.

השיפור נמשך, אולם באופן איטי מאוד. עברו שלושה שבועות נוספים ביחידת הטיפול הנמרץ עד שגרייס עברה לקומת ההתאוששות. היא נשארה שם חודשיים, ואז עברה למחלקת השיקום של בית החולים. היא איבדה משקל רב וחלק ניכר מנפח השריר ברגליה, אך היא ידעה כי הכל ניתן לריפוי בעבודה קשה. 18 שבועות לאחר שאושפזה, שוחררה גרייס מבית החולים. עוד ארבעה חודשים עברו בטרם צברה מספיק כוח על מנת לחזור לקולג'.

מספר שעות לאחר שובה של גרייס להכרה באותו בוקר לפני ארבע שנים, הופיעה קשת בשמיים, אף על פי שלא ירד גשם. אן זוכרת כי הביטה בה והייתה בטוחה שזהו סימן למזל.

תרגום: אליעז סגל

שרווין ב. נולאנד (Sherwin B. Nuland), פרופסור לכירורגיה וחבר צוות באוניברסיטת ייל. כותב ועורך ספרים רבים בנושאי רפואה.

 פורסם  ב"גליליאו" 13, עמ' 31-22, נובמבר/דצמבר 1995. תורגם מ-DISCOVER, פברואר 1995

האם ערוכה ישראל להתגוננות מפני נשק ביולוגי? - צבי עצמון

שלושים שנה הייתי חייל - סדיר או מילואים - בצה"ל. כמעט מתחילתה של תקופה זו שמעתי את המונח אב"כ לציון לוחמה לא-קונבנציונלית: לוחמה אטומית, ביולוגית וכימית. מונח זה רווח מאוד בשלהי 1990, ערב פרוץ מלחמת המפרץ. ואולם, שלושת המרכיבים הלא-קונבנציונליים הכלולים בראשי התיבות עוברים תמיד הפחתה למרכיב בודד - לוחמה כימית. בעוד שהפסיחה בדיון על המרכיב האטומי (הגרעיני, ליתר דיוק) היא מובנת וברורה, ההתעלמות מן הערך "לוחמה ביולוגית" הותירה בי מזה זמן רב איזה אי שקט, אינטלקטואלי בעיקרו, במיוחד נוכח כל ההסברים ואמצעי המיגון והטיפול המכוונים כלפי הנשק הכימי. עניין זה עלה בחריפות יתר לפני שבועות אחדים, כשבמהדורות החדשות דיווחו על כך שהוכח שלעירק היה נשק ביולוגי בהשג יד.

הנשק הביולוגי מצטייר כמסוכן יותר מן הנשק הכימי: בעוד האחרון פועל רק באותו שטח שבו קיים ריכוז גבוה מספיק של החומר הרעיל, הרי שחומר לחימה ביולוגי (חיידקים, נגיפים) יכול לגרום למגיפה שמתפשטת לאוכלוסיות המפוזרות על פני שטחים עצומים. נגד סוג זה של לוחמה ניתן להתגונן באמצעים קונבנציונליים, על ידי תרכיבי חיסון מתאימים. אפשר גם להכין את המערכת הרפואית, תוך הספקת מלאי תרופות מתאימות (אנטיביוטיות או אחרות), שהרי הנשק הביולוגי אינו קוטל תוך שניות או דקות. האומנם הנחות אלו נכונות?

מעולם לא קיבלתי הסברים, הדרכה או הנחיות ביחס להתגוננות מפני נשק ביולוגי. מדוע מרבים כל כך לדבר על שיטות התגוננות מפני נשק כימי, ואין אומרים דבר וחצי דבר על התגוננות מפני נשק ביולוגי?

דבר- אחת האפשרויות ללוחמה ביולוגית.
בתמונה: הדבר בטורין (1349)

כנציג "גליליאו" נפגשתי עם אישיות רפואית הנושאת בתפקיד ממלכתי בכיר כדי לדון בסוגיות אלו. לא קיבלתי תשובות לשאלותי, גם לא לשאלה שבכותרת. אמרתי: נניח שהנושא בטחוני, סודי ורגיש ביותר. האם אוכל לקבל הבטחה, שאינה מלווה בהוכחות מפורטות ובהסברים, כי ישראל ערוכה לאפשרות שאוכלוסייתה תותקף בנשק ביולוגי? כדי להישאר זהיר ואופטימי, אציין כאן כי גם על כך לא זכיתי בתשובה נחרצת. (ניסיתי להיפגש עם אישיות רפואית נוספת הנושאת בתפקיד ממלכתי כדי לדון בסוגייה, והדבר נמנע ממני. נותרתי, אם כן, ללא כל מענה.

"גליליאו" הוא כתב עת שאינו מבקש לעצמו כותרות מרעישות. גם במקרה זה אנו מתנסחים בזהירות ובאיפוק. אבל אנו גם זוכרים את המושגים "הקונספציה" ו"המחדל".

אמרתי את דברי, וביתר דיוק - העליתי תהיות.

פורסם ב"גליליאו" 13, נובמבר 1995.

נסיונות שדה עם Baculovirus משופר גנטית כקוטל חרקים

 

לווירוס החרקים, ה-Baculovirus, יש פוטנציאל עצום כמדביר ביולוגי של חרקים. הווירוס ניתן גם למניפולציות ושיפורים גנטיים, לדוגמא על ידי תוספת של רעלנים ספציפיים לחרקים, כמו הורמונים או אנזימים שיובילו למות החרק. Baculovirus ספציפי של החרק Trichoplusia ni של הכרוב, שופר גנטית על ידי שיבוט של רעלן חלבוני ספיציפי לחרקים, מארס של עקרב. בנסיונות שדה בהם היתה כמות גדולה של חרקים ולרוות, נצפתה ירידה משמעותית באוכלוסיית החרקים מול ביקורת של וירוס שלא שופר גנטית. למרות זאת, העברה משנית של הווירוס המשופר ללרוות שלא נוגעו מלכתחילה, היתה נמוכה יחסית, כנראה משום שהלרוות הנגועות מתו ונפלו מהעלים. לעובדות אלו יש חשיבות רבה  בהערכת הסיכון הצפוי מהווירוסים המהונדסים מבחינת היכולת להעביר את הווירוס בתוך המין או להדביק מיני חרקים אחרים.

Baculovirus במיקרוסקופ אלקטרונים
J.R.Adams, Wikimedia Commons

תקציר המאמר: Cory J. S. et al., Nature 370, 1994

פורסם ב"סינתזיס" 8, מרץ 1995

חיסון סביל ללא סבל - צבי עצמון

הלידה - מעבר מרחם האם לאוויר העולם, היא טראומה - רבתי נטישת חמימות מוגנת ובטוחה אל מציאות מרובת סכנות. מיד עם צאתו, נחשפים עורו ודרכי הנשימה של היילוד לחיידקים ולנגיפים. אמנם, אימו הורתו ציידה אותו בנוגדנים -  מדובר בנוגדנים השייכים לקבוצת חלבוני החיסון העוברים מבעד לשליה, מדמה של ההרה לגופו של העובר. 

התינוק חסר הישע מוגן, אם כן, בעזרת "חיסון סביל" - נוגדנים שהעניקה לו אימו כשהיה עדיין עובר ברחמה. יתר על כן: אם מיניקה מוסיפה הגנה לעולל בעזרת נוגדנים המופרשים בחלב. ואולם, אם רמת הנוגדנים הקיימת בגוף ההרה נמוכה, היא לא תוכל להעניק חיסון יעיל לפרי בטנה.

כיצד ניתן להגביר באישה הרה או מיניקה יצירת נוגדנים? אפשר כמובן לעשות זאת בדרך של "חיסון פעיל" - הזרקת אנטיגנים, כלומר - גורמים המעוררים בגוף יצירת נוגדנים. ואמנם, כבר לפני למעלה ממאה שנה הוצע לחסן נשים הרות כדי להגביר את עמידות היילודים.

מקור התמונה

לובין, גרמן, קווינט ולינדר מהמחלקה למחלות פגים ותינוקות במרכז הרפואי "שיבא", סוקרים את ההתפתחויות מאז. הם מציינים כי כיום יש 17 תרכיבי חיסון הנחשבים כבטוחים, כלומר - אינם גורמים נזק לאם או לעובר, כגון תרכיבי חיסון מפני פלצת (טטנוס), קרמת (דיפטריה) ופוליו ("שיתוק הילדים"). החששות העיקריים הם כי האנטיגן (למשל - הנגיף שבתרכיב) יעבור דרך השליה ויפגע בעובר, וכן - כי מעבר הנוגדנים מהאם לעובר יפגע בעתיד בכושרו של התינוק ליצור בעצמו נוגדנים. אפשר למזער חששות אלה אם ניתן החיסון בשלבי ההיריון האחרונים.

ואכן, הוועדה האמריקנית לקביעת מדיניות חיסונים ממליצה לחסן נשים הרות שלא קיבלו זריקות דחף במהלך עשר שנים לפני הריונן (או שכלל לא חוסנו בעבר) כנגד פלצת וכנגד קרמת.

מחברי הסקירה ב"הרפואה" מציינים כי ההערכה היא שמדי שנה מתים בעולם כ-4 מיליון ילדים ממחלות שאפשר למונען באמצעות חיסון, וכי ל-4 מיליון ילדים נוספים גורמות מחלות אלו נזקים שאי אפשר לתקנם. הם מביעים תקווה כי מחקרים ופיתוחים נוספים, יחד עם שינוי בגישה של שירותי הבריאות וחקיקה מתאימה, ירחיבו את היקף החיסונים המונעים

הניתנים לנשים הרות למען בריאות התינוקות. לאימהות לעתיד תהיה משימה נוספת, מעבר לבדיקות, למעקב, לייעוץ, לסריקות ולקורסי ההכנה - קבלת חיסונים. אבל מן הסתם, במקרה זה המטרה הקדושה משכיחה את הדקירה.

פורסם ב"גליליאו" 12, ספטמבר/אוקטובר 1995

תקווה לחולי איידס שראייתם נפגעת

 

אחד הסיבוכים במחלת האיידס היא עוורון. הסיבה לתופעה היא זיהום הרשתית בנגיף הציטומגלו (CMV) עד 40% מהחולים בשלבים סופיים של המחלה סובלים מהבעיה, שהינה קשה לטיפול, כאשר התרופות הזמינות הינן רעילות, יקרות וצריכות להינתן יום יום דרך הוריד. 

דלקת ברשתית כתוצאה מ-CMV
S Sudharshan, Sudha K Ganesh, Jyotirmay Biswas

וויליאם פרימן (Freeman) מאוניברסיטת קליפורניה בסן דיאגו מציע שיטה לטיפול מקומי בתרופות. אחת משיטות הטיפול המוצעות (המפותחת ע״י Chiron) כוללת השתלת קפסולה קטנה בעין המשחררת גנציקלוויר במשך שמונה חודשים.

התהליך דורש ניתוח שאורך כשעה תחת הרדמה מקומית. הניסויים הראו שטיפול זה דחה את התפתחות דלקת הרשתית בצורה משמעותית. אך יש גם חששות שטיפול זה מזרז ניתוק רשתית המביא אף הוא לעוורון. פרימן מפתח כוון אחר, של הזרקה מקומית אחת של חומר הנקרא HPMPC. בניסוי ראשון, היו תוצאות דומות לטיפול זה לאלה שנצפו בטיפול תוך ורידי של התרופות המקובלות. זריקה נוספת שוב דחתה את התקדמות התופעה, לפחות ב־6-8 שבועות. עדיין חלוקות הדעות האם יש לשלב טיפול מקומי ומערכתי, אך מכל מקום יש קרן אור לחולי האיידס החוששים מאובדן הראיה.

Science 268: 368 , 1995

פורסם ב"סינתזיס" 10, ספטמבר 1995.

האם נגיף האיידס הופיע כבר ב־ 1959?

 

ב- 1959 נפטר בחור בן 25 ממנצ׳סטר ממחלה מיסתורית. ניתוח שלאחר המוות גילה הידבקות בפטריה, בנגיף ציטומגלו שגרם דלקת ריאות ובנגיף הרפס באזור הפה ופי הטבעת. בזמנו, הסיבה הראשונית להדבקה לא התגלתה, ועם פתוח טכניקת ה-PCR, נבדקו רקמות מקובעות בפרפין מהבחור המת וממקרה של מוות מתאונה מאותה שנה. ג׳ קורביט שביצע את הבדיקה מצא רצפים של הגן gag, של נגיף HIV-1, בכליה, במוח העצם, בטחול ובריריות בית הבליעה. לא נמצאו רצפים כאלה במוח הנפטר ובבדיקות הביקורת. מקרה זה נחשב לתיאור הראשון בהיסטוריה של חולה איידס, אך כמובן שלא התבררה הדרך בה נדבק. 

חתך של הנגיף HIV
Los Alamos National Laboratory

במטרה לחקור את האבולוציה של נגיף האיידס ונגיפים איטיים קרובים, הציעו דוד הו וחבריו מניו יורק לנסות ולקבוע רצפי HIV בדגימות. ב-1992 הם קיבלו מקורביט רקמות של הבחור, והצליחו לבודד חמישה מקטעי H IV-1, שכיסו את כל הגנים,  לשבט אותם ולקבוע רצפים. הרצפים היו הטרוגנים כצפוי מבידוד נגיפי מחולה, וכולם נמסרו לבנק הגנים בלוס אלמוס. כל הרצף נבדק בשתי מעבדות במקביל וזוהה כשייך לתת סוג B של HIV-1, הנפוץ עתה בארה״ב ובאירופה. זהות זאת העלתה חשש שמא הדוגמה מ- 1959 הזדהמה.

ב־ 1994 החליטו הו וחבריו לחזור על האנליזה, ודווחו על תוצאותיהם ב-Nature 374: 504, 1995. הם השתמשו בשיטת PCR מקננת (Nested), כדי לאתר רצפים אופיניים ל-HIV-1 ול-HIV-2/SIV (נגיף איידס של קופים) . להפתעתם לא מצאו החוקרים רצפים שלHIV-1 או  HIV-2/SIV  בדוגמאות. כדי לחקור את סיבת אי ההתאמה, הם בדקו את האנטיגנים הרקמתיים ברקמות החולה, וגילו שהדוגמאות נלקחו מלפחות שני אנשים שונים...

הם טוענים שעובדה זאת מעמידה בספק את הקביעה שהבחור ממנציסטר הינו המקרה המתועד הראשון של איידס, ומציעים בדיקה יסודית של רקמות הנפטר, באשר תוצאות כאלה עשויות לתרום להבנת האבולוציה של נגיפי HIV. 

Nature 374:504, 1995

פורסם ב"סינתזיס" 10, ספטמבר 1995.

SIV "קופץ״ מעל מחסום הזן

 

הדמיון בין נגיפי האיידס של האדם והקוף הנחה את המדענים לשער כי מגפת האיידס החלה על ידי מעבר זן של קופים לאדם (לאחרונה הועלתה הסברה, שהמקרה הראשון התפתח עקב אכילת בשר קוף מעושן). אך עד עתה לא היתה כל עדות להדבקת קוף בטבע בנגיף ״פרטי״ לזן קוף אחר.

לאחרונה נמצאה עדות שנגיף האיידס של קופים מסוגל לעבור בטבע ממין אחד למשנהו. ג׳ רוג'רס (Rogers) מסן-אנטוניו, טקסס, החזיק בהקפאה במשך 10 שנים דמים של 124 קופי בבון צהוב (Papio cynocephalus) מטנזניה. לאחר 4 שנים העביר דגימות אלה לר׳ דסרויסייר (Desrosiers) מהרווארד, שמצא ששני בבונים היו מודבקים בנגיפים הדומים ל-SIV הנפוץ בקוף ירוק בלבד. ב׳ האן (Hahn) מבירמינגהם, אלבמה, הצליחה לבודד ולשכפל מקטעי גנים של SIV מדם הבבונים ולקבוע את רצפיהם.

בבון צהוב, במלווי
Hans Hillewaert, Wikimedia commons

השוואת הרצפים הראתה דמיון גדול בין נגיף הבבון לנגיף הקוף הירוק (Chlorocebus). השוני לא היה גדול מזה שבין שני נגיפי SIV שבודדו משני קופים ירוקים. עקב הדמיון הגדול, משערים שהבבונים נדבקו ישירות מקופים ירוקים בטבע, השערה שהתחזקה כשנמסר שעדר הבבונים הנ״ל חי בשמורת טבע בקרבת משפחת קופים ירוקים.

New Scientist 17/12/1994

פורסם ב"סינתזיס" 10, ספטמבר 1995.

הטוב והרע ביד החמצן - אילה הוכמן

 

אטום החמצן הינו היסוד הנפוץ ביותר על פני קרום כדור הארץ, וממנו הוא מהווה 46%. הוא חלק ממולקולת המים ומתרכובות אנאורגניות רבות, וכן הוא מרכיב הכרחי של מרבית המולקולות האורגניות, באורגניזמים חיים.

לאטום החמצן, הנמצא בקבוצה Via במערכה המחזורית, שישה אלקטרונים בקליפתו החיצונית, והוא יוצר גז דו-אטומי O₂ - החמצן המולקולרי, המהווה 23% ממשקל האטמוספירה. גז זה התגלה באופן בלתי תלוי על ידי הכימאי השוודי Carl Willhelm Scheele ב-1772 ועל ידי הכימאי האנגלי, Joseph Priestly ב־1774. באותה תקופה חי בפריז Antoine Laurent Lavoisier, אשר פיתח שתי קריירות: אחת בשירות הציבורי כגובה מיסים, והשניה כמדען. בדומה לעמיתיו השבדי והאנגלי, גם הוא חקר את תופעת השריפה ואת הגז הנצרך בעת התהליך, והמשתחרר לאחר מכן על ידי חימום התרכובות שנוצרו. לגז אותו הגדיר כ״אוויר טהור״ הוא נתן את השם Oxygen, והראה את השפעתו החיובית על תהליך הנשימה שלו ושל עכברים.

הקריירה של לבואזיה נקטעה באיבה בעת המהפכה הצרפתית: הוא נאסר ב-1794, ולאחר משפט קצר, שאותו סיכם השופט בהכרזה כי ״למדינה אין צורך באינטלקטואלים״... נידון לבואזיה למוות, והוצא להורג בגיליוטינה.

הצטברות חמצן מולקולרי באטמוספרה של כדור הארץ, התפתחה כחלק מהופעת החיים על פני כוכב הלכת. כאשר נוצרה פלאנטה זו, לפני כ-4.5 ביליון שנים, היתה האטמוספרה שלה חסרת חמצן, והתאים החיים שהחלו להתפתח ב״מרק הקדמוני״ היו אנאארוביים. הקרינה האולטרה-סגולה שהיכתה בעוז על פני שטח כדור הארץ, גרמה לפוטוליזה של מולקולות המים שבאטמוספירה, ושיחררה מהן כמויות קטנות של חמצן מולקולרי, אולם ריכוז הגז החופשי נותר ברמה מאד נמוכה. 

כאשר הופיעה הפוטוסינתיזה האוקסיגנית, שבמהלכה משתחרר חמצן מולקולרי ממים, החל הגז להצטבר באטמוספרה בכמויות הולכות ועולות, וחלק ממנו אף עלה למעלה כאוזון, ויצר שיכבה מסוככת מפני הקרינה האולטרה-סגולה של השמש. כאשר הגיע ריכוז O₂ באטמוספירה ל-0.2%, ריכוז הנקרא Pasteur point היה ״כדאי״ לאורגניזמים לעבור מניצול תהליכי תסיסה לצורכיהם הביו אנרגטיים, לנשימה אאירובית. השימוש בחמצן כמקבל אלקטרונים סופי בשרשרת הנשימה, מהווה יתרון משמעותי מבחינת כמות האנרגיה שניתן למצות מחומר אורגני ולשמר כ-ATP, והתפתחות המערכות האנזימטיות לניצולו, נעשתה בד בבד עם האבולוציה של אורגניזמים רב תאיים.

אולם, ליתרון האנרגטי של השימוש בחמצן מולקולרי יש מחיר - הנזקים הבלתי נמנעים הנגרמים על ידי תוצרי החיזור שלו. כבר לפני שנים רבות היה ידוע כי נשימה של חמצן טהור (100% O₂, בלחץ 1 אטמוספירה (במקום אוויר (20% O₂) , גורמת נזקים משמעותיים לתאים ולאורגניזמים חיים. אולם חלפו עוד מספר עשורים עד שהתבררו המנגנונים (הכימי והביוכימי) של נזקי החמצן.

הפעלה מטבולית של O₂ עשויה לגרום ליצירת תוצרי החיזור שלו, סופראוקסיד (O₂^-) ורדיקאל הידרוקסיל (OH•) שהינם רדיקאלים חופשיים. (רדיקאל חופשי הינו אטום או מולקולה בעלי אלקטרון בלתי מזווג), וליצירת מי חמצן (H₂O₂). מטבוליטים אלה, המכונים בשם הכולל ״תוצרי חמצן פעילים״ (ROS - reactive Oxygen species)מגיבים עם מאקרומולקולות תאיות, ומפעילים על התא ״עקה חימצונית״ (Oxidative stress). 

תמונה 1 מתארת תוצרים אפשריים של תהליכים אלה, אשר גורמים בין היתר לפראוקסידציה של ליפידים, שבירת גדילי DNA וחימצון חלבונים וסוכרים.

התוצאות הסופיות מתבטאות באיבוד פעילות אנזימים ותפקודי ממברנות, נזקים לכרומוזומים, תאים ואיברים, למוטציות ולמוות. האתר העיקרי של ייצור תוצרי החמצן הפעילים הוא שרשרת הנשימה במיטוכונדריה, אולם היום ידועים למעלה מ-200 אנזימים אחרים, אוקסידזות ואוקסיגנזות, המגיבים עם O₂ , ויוצרים סופראוקסיד או מי חמצן, אם כתוצר סופי טבעי של הראקציה שאותה הם מזרזים, ואם כתוצר לוואי בלתי נמנע. נמצא גם כי נוכחות יונים של מתכות המעבר, בעיקר ברזל ונחושת, מזרזת ומגבירה ראקציות אלה. תמונה 2 מסכמת את התהליכים התאיים החשובים התורמים ליצירת ROS. בנוסף לכך נמצאה יצירה מוגברת שלהם בתגובה של תאים עם גורמים חיצוניים: חומרים קסנוביוטיים, כמו תרופות, רעלים, קוטלי עשבים וחרקים, אוזון, ערפיח, עשן סיגריות וקרינה מייננת. ההשפעה של הגורם האחרון התגברה בשנים האחרונות, עם היווצרות החור באוזון, אשר מאפשר מעבר של כמויות גדולות מהרגיל של קרניים אולטרה-סגולות לאטמוספרה.

תאים חיים פיתחו מנגנוני הגנה כנגד המטבוליטים הרעילים של חמצן, הכוללים אנזימים כמו סופראוקסיד דיסמוטז (SOD) לפירוק סופראוקסיד, קטלז ופראוקסידז לפירוק מי חמצן; ומולקולות קטנות כמו גלוטטיון,  ויטמינים E ו-C, וקרוטנואידים כמו בטא-קרוטן), הנקראים בשם כולל אנטיאוקסידנטים.

אולם, ריבוי מערכות ההגנה אינו מבטיח מניעה מוחלטת של נזק, וכל התאים נמצאים תמיד ברמה כלשהי של עקה חימצונית. מחקרים שנערכו בשנים האחרונות בבני אדם ובחיות מעבדה, הראו שברוב המצבים הפתולוגיים שאינם תוצאה של גורם זיהומי, ישנם ממצאים המעידים על נזקי חמצן. בין היתר מדובר על מחלות ריאות, מחלות ונזקים מוחיים, מחלות לב ומחלות קרדיווסקולריות, מחלות עור, כבד, כליות, עיניים, שרירים ומחלות של מערכת הדם. מן הראוי לציין שבמקרים רבים עדיין לא ברור האם העקה החימצונית הינה הגורם או התוצאה.

בנוסף (ואולי למרות) כל האמור לעיל, התברר בשנים האחרונות, כי לסופראוקסיד ולמי חמצן יש תפקיד חיוני במערכות תאיות שונות:

תאי הדם הלבנים במערכת החיסונית מייצרים מטבוליטים אלה לאחר בליעת מיקרואורגניזמים, בכדי להשמידם. במערכת הרביה ישנה יצירה מכוונת של סופראוקסיד ושל מי חמצן על מנת להפעיל את תאי הזרע, ובכדי לאטום את הביצית לאחר ההפריה.

ממצאים חדישים בנושא האפופטוזיס (מוות מתוכנת של תאים, programmed cell death) הראו כי האונקוגן bcl-2 המעכב אפופטוזיס, הינו גם אנטיאוקסידנט.

ניתן אפוא להסיק כי תאים חיים מתפקדים הודות לאיזון עדין מאד, בין הצורך ברמה נמוכה של תוצרי החמצן הפעילים, אשר מיוצרים בזמן, במקום ובכמות מוגדרים היטב, לבין ייצורם בעודף, במקום ובזמן בלתי מתאימים, אשר עלול לגרום לנזקים ואף למוות/. 

המחקרים הכימיים והביולוגיים בנושא תוצרי החמצן הפעילים פרחו מאד בעשרים השנים האחרונות, ולאחרונה סחפו איתם גם את המחקר הרפואי והפרמקולוגי. הדבר מתבטא בין היתר בהופעה של שני כתבי עת המתמחים בנושאים אלה:

Free Radical Biology and Medicine (תמונה 3) וכן Free Radical Research Communication 

כן הולך ועולה מספר המאמרים בנושאים אלה בכתבי עת אחרים.

תמונה 3

תמונה 4 ממחישה את העליה במספר הפרסומים בנושא זה, ובעיקר בנושא האנטיאוקסידנטים.

פרופ׳ אילה הוכמן, המחלקה לביוכימיה, הפקולטה למדעי החיים ע״ש ג׳ורג׳ ס. וויז, אוניברסיטת ת״א

פורסם ב"סינתזיס" 8, ספטמבר 1995