מניעת זיהומי פטריות בעזרת עיכוב היצמדותן לרקמות המאכסן - אסתר סגל

 

הקדמה

זיהומים פטריתיים של האדם כוללים סינדרומים קליניים שונים, החל מזיהומים שטחיים בעור, בשערות או בצפרניים, ועד לזיהומים סיסטמיים קשים, הפוגעים במיוחד במאכסנים מותשים ומדוכאי חיסון.

בהתפתחות זיהום פטרייתי, כמו בזיהום חיידקי, מהווה ההיצמדות של המיקרואורגניזם לתא המאכסן את האינטראקציה הראשונית ואת השלב הראשוני בתהליך הזיהומי. ההיצמדות מאפשרת את הקולוניזציה של הפטריה על רקמת המאכסן, כאשר בעקבותיה מתאפשרים השלבים האחרים, החיוניים להתפתחות הזיהום. ההיצמדות מהווה אינטראקציה בין מרכיבי דופן מיקרוביאליים ספציפיים, לבין מרכיבים ספציפיים על פני שטח תאי המאכסן הפועלים כאתרי הקישור (receptors). לאור זאת, ניתן להניח שהתערבות בתהליך ההיצמדות ועיכובו או מניעתו, בעזרת עיכוב תחרותי על ידי מרכיבי פני השטח של המיקרואורגניזם או של התא המאכסן, תוביל גם למניעת התפתחות הזיהום.

יצירת כלאמידוספורות של  Candida albicans באגר

הנחות יסוד אלו שימשו בסיס לעבודותינו בחקר ההיצמדות של פטריות השמר , ושמרים אחרים, לרקמות שונות! מיני Candida ידועים כגורמים, בשכיחות גבוהה, לזיהומים בעור, בריריות חלל הפה והנרתיק, ואף לזיהומים כלליים בחולי AIDS, בחולי סרטן או במושתלי איברים. יתר על כן, הטיפול בזיהומי Candida עדיין מהווה בעיה שאינה פתורה לחלוטין: בזיהומי העור והריריות - למרות זמינותן של תרופות אנטי פטריתיות, קיימות חזרות של המחלה, ובזיהומים הכלליים- הטיפול הוא בעייתי, לעיתים הוא בלתי יעיל במידה מספקת, או מלווה ,בתופעות לוואי קשות. לפיכך, אפשרות של מניעת התפתחות הזיהום, יכולה להוות תרומה משמעותית לפתרון הבעיה.

מחקרים בעיכוב ההיצמדות

במחקרים המתמשכים שהתנהלו במעבדתי לאורך מספר שנים, בהשתתפות תלמידי מחקר ועמיתי מחקר, נלמדו מנגנון ההצמדות והיבטים שונים הקשורים באינטראקציה זו, הן במערכות in v itro, והן in vivo (במערכות ניסיוניות בבעלי חיים, ואף בבני אדם).

התצפיות המחקריות לימדו, שתאי אפיתל עוריים, או תאים מהרירית הווגינלית, אשר נאספו מקבוצות אנשים בעלי נטייה מוגברת לפתח זיהומי Candida באתרי גוף אלה (כמו חולי סכרת או נשים בהריון), הם בעלי כושר מוגבר להצמיד את הפטריה. כך, שהאפשרות לעכב את ההיצמדות כאמצעי פוטנציאלי למניעת הזיהום, אכן עשויה להיות בעלת חשיבות, במיוחד בקבוצות הרגישות למחלות אלו. הרגישות המוגברת לזיהום במצבים הספציפיים אושרה גם בחיות מעבדה, כאשר חיות שטופלו בהורמונים מסוימים, או כאלו שהושרה בהם מצב של סכרת, ואשר הודבקו בפטריה, פיתחו זיהום חריף וממושך בהרבה מן הזיהום שפיתחו חיות רגילות.

ממצא נוסף העולה מן המחקרים, אשר חשיבותו והשלכותיו הפוטנציאליות ליישום הן רבות, קשור בתצפית שהצביעה על האפשרות לעיכוב ההיצמדות: נמצא שכאשר הוסיפו לריאקצית ההצמדה in vitro מרכיבי דופן של הפטריה (מנן, גלוקן או כיטין), רק לכיטין היתה השפעה על ההצמדה. הכיטין, כמו גם נגזרות שלו, הורידו משמעותית את רמת ההיצמדות של הפטריה לתאים. אחת הנגזרות ה-CSE היתה פעילה כמעכבת היצמדות לתאי אפיתל הומאניים ממקורות שונים (כמו אפיתל עורי, תאי אפיתל מרירית חלל הפה או הווגינה), וגם לרקמות בעלי חיים (כמו רקמת מערכת העיכול של עכברים).

אותם ממצאים שנתגלו במערכות in vitro, נבדקו גם in vivo במודלים של בעלי חיים, בהם טופלו החיות לפני הדבקתן בפטריה על ידי CSE, ונערך מעקב בהשוואה לחיות בלתי מטופלות. נסיונות אלו הראו שטיפול מקומי ב-CSE, מנע התפתחות של זיהום וגינלי באחוז ניכר של החיות המטופלות, או שהוריד באופן משמעותי את חומרת המחלה ואת משכה, בחיות הרגישות (סכרתיות או לאחר מתן הורמונים). נסיונות נוספים במערכת מודל של זיהום סיסטמי של Candida בעכברים (אשר הושרה דרך מערכת העיכול), כללו את מתן ה-CSE באופן סיסטמי (דרך הפה) לפני הדבקת החיות בפטריה. מודל כזה הוא בעל רלבנטיות קלינית, מאחר ומערכת העיכול -  אשר בה שוכנת פטרית ה-Candida באופן נורמלי ־ מהווה מקור חשוב להתפתחות זיהומי Candida סיסטמיים בחולים מותשים. גם במערכת נסיונית זו ניתן היה לראות את השפעת הטיפול המונע ב-CSE, אשר הקטין את הקולוניזציה של מערכת העיכול על ידי הפטריה ובעקבות זאת הוריד את אחוז החיות שפיתחו זיהום סיסטמי קטלני.

התוצאות המצטברות שהתקבלו במערכות הנסיוניות השונות, אישרו את הנחת היסוד, לפיה עיכוב ההצמדה אכן יכול לשמש כאמצעי למניעת  הזיהום, ולאור זאת הוחלט בהמשך לבחון אפשרות זו גם בבני אדם.

לאחר סידרת נסיונות טוקסיקולוגיים, הוחל בניסוי קליני בו נבחנת (באנשים שסבלו מזיהומי Candida חוזרים), יעילותו של תכשיר המכיל את המעכב, בהשוואה לתכשיר placebo (ללא המעכב), במניעתו של הזיהום. התוצאות החלקיות של הניסוי הקליני נראות מבטיחות ביותר, כך שעתה מתוכננים ניסיונות נוספים, בעלי פוטנציאל יישומי, לגבי זיהומים הנגרמים על ידי שמרים אחרים.

לסיכום, מדווח בזה על גישה חדשנית למלחמה בזיהומי שמרים, ובמיוחד זיהומי Candida המיצגים גורמי תחלואה חשובים.

היחודיות והיתרון של הגישה, מתבססים על האפשרות למנוע את הזיהום לפני הופעתו, ובכך לעקוף את הצורך בטיפול ספציפי, יקר, שאינו יעיל תמיד, שעלול לגרום ליצירת זנים עמידים ואשר מלווה לעיתים בתופעות לוואי.

פרופ׳ אסתר סגל, המחלקה למיקרוביולוגיה הומנית, ביה״ס לרפואה, אוניברסיטת תל אביב

פורסם ב"סינתזיס" 8, מרץ 1995