אני והתא נשמההה את העולם - צבי עצמון

הכבשה דולי היא הוכחה חיה לאפשרות להפוך גרעין-תא בוגר לעוברי, וכך ליצור עותקים גנטיים של בעלי-חיים בוגרים. האם ישבטו אי פעם בני אדם? - על הבעיות המושגיות והטכניות בפניהן ניצבו החוקרים, על השאלות המדעיות הקשות שנותרו עדיין פתוחות, ועל התהיות הפילוסופיות והאתיות הקשות שהפכו פתאם אקטואליות מאד.

בעת האחרונה הבהמות הבריטיות עושות כותרות בעולם. תחילה הייתה זו "הפרה המשוגעת" האנגלית, ועתה - כבשה סקוטית שנעשתה מפורסמת ברחבי העולם: הכבשה דולי. ויש לכך סיבה טובה. דולי היא בעל החיים הראשון הנמנה על מחלקת היונקים שנוצר בעקבות החדרת גרעין-תא שמקורו בבעל חיים בוגר לתוך ביצית שגרעינה נעקר. כלומר - היא כבשה ששובטה מכבשה בוגרת.

"הלו דולי" "צ'יינה-טאון" ו"שתיקת הכבשים"

שמותיהם של שלושה סרטים נקשרו בתודעתי עם הידיעה על שיבוט הכבשה הסקוטית. גם התגובות, והן לא איחרו לבוא, התפרסו ממצב רוח של מחזמר אופטימי ועד לזוועות אפלות נוסח שני הסרטים האחרונים. המחזמר "הלו, דולי" - כמובן, על שום הכבשה המשובטת, וגם מפני שעניינו מציאת בן-זוג, בעיה שיש הצופים שתאבד מחריפותה אם שוב לא יהיה הכרח בשידוך לשם העמדת צאצאים ובניית משפחה. "צ'יינה-טאון" על שום חצי משפט שאומרת הגיבורה, פיי דאנאווי, חצי משפט שאמור לזעזע את אמות הספים: "היא גם אחותי וגם בתי", תוצאת מין שהוא טבו. ו"שתיקת הכבשים" - כמובן, בגלל המין-הביולוגי (species) כבש, אך גם כאן מוטיב מרכזי הוא המין (sex), שהשיבוט בא לעוקפו.

הפוחלץ של דולי במוזיאון הלאומי בסקוטלנד
Toni Barros, Flickr

שלוש אימהות, אפס אבות

דולי נולדה ביולי 1996. הכבשה שהמליטה אותה הייתה בבחינת אם פונדקאית - לצורך קיומה של דולי היא העמידה את רחמה. זוהי "האם הרחמית"; מקורה של הביצית שממנה התפתחה העוברית דולי היה שחלה של כבשה אחרת, "האם הביציתית"; ואילו החומר התורשתי, ה-DNA, של דולי, מקורו בתא שהוצא מעטין של כבשה נוספת - "האם השלישית", היא "האם הגרעינית", שהיא-היא אם ואחות לדולי. ולא סתם אחות, אלא אחות תאומה-זהה. כמעט. לדולי יש, אם כן, שלוש אימהות, אחות תאומה אחת, ואב אין לה בכלל!

ואלה פרטי הסיפור: חוקרים מאדינבורג, סקוטלנד, בראשותו של יאן וילמוט (Wilmut), נטלו תאים מעטין של כבשה בוגרת, כבשה בת שש שנים שהייתה בשליש השלישי להיריונה. החוקרים הפרידו בין התאים שהוצאו וגידלו אותם בתרבית רקמה, בתנאים שאפשרו חלוקה של תאים ובעקבות זאת הגדלת מספרם. בשלב מסוים הועברו התאים למצע דל בגורמי גדילה; בתנאים אלו חלוקת התאים נעצרה, והתאים נכנסו למצב "תרדמה" - הם נותרו בשלב G₁ קבוע, כלומר - במצב G₀. שתי טכניקות אלו - שימוש בתרבית תאים ולא בתאים הדיפלואידיים המקוריים שנטלו החוקרים, וטיפול במצע דל בגורמי גדילה כדי להביא את התאים למצב G₀, שימשו שנה קודם לכן אותה קבוצה של חוקרים סקוטים לשם יצירת עוברים בדרך של "העברת גרעין" (למעשה: איחוי תאים; ראו תיבה, וראו להלן). אלא שאז מקור התאים הדיפלואידיים היה עוברי כבשה צעירים, ואילו הידיעה שהיכתה עתה גלי התרגשות היא על אודות הצלחה בשימוש בתאים שמקורם עובר מפותח, וכן - תאים שמקורם כבשה בוגרת.

במקביל להשריית מצב G₀ בתאי התרבית, הזריקו החוקרים לכבשים פוריות את ההורמון GnRH. הורמון זה ("ההורמון המשחרר גונדוטרופינים") מופרש כרגיל מההיפותלמוס, ומעורר את בלוטת יותרת-המוח להפריש הורמונים הפועלים על השחלות וגורמים לביוץ (שחרור של ביציות בשלות). בערך 30 שעות לאחר ההזרקה, אספו החוקרים מתוך צינורות הביציות ("החצוצרות") של הכבשים ביציות שעברו ביוץ, ביציות בלתי מופרות (ובמונחים מקצועיים: ביציות בשלב מטפזה II). מן הביציות שנאספו סולקו הגרעינים, ואז הצמידו החוקרים לכל ביצית תא דיפלואידי (ראו תיבה) מן התרבית. זרם חשמלי גרם לאיחוי תא הביצית עם תא התרבית, כך שנוצר תא מאוחד, דיפלואידי, שהציטופלזמה שלו היא ציטופלזמה של ביצית בלתי מופרית. מכת החשמל גרמה לא רק לאיחוי של שני התאים אלא גם עוררה את הביצית להתחיל להתפתח - להתחלק וליצור עובר. כרגיל בתהליך הפריה, חדירתו של זרעון לתא הביצית לא רק משלימה את החומר התורשתי למצב דיפלואידי, אלא גם מעוררת את התפתחות הביצית לעובר. את העוברים שנוצרו כינו החוקרים "עוברים משוחזרים" (reconstructed embroys); אנו נכנה אותם "עוברים מרוכבים", בהיותם מרכיבים זרים זה לזה - ביצית בלתי מופרית ותא-גוף דיפלואידי. נדגיש כי העובר המורכב מתפתח מביצית דיפלואידית, אך שלא באמצעות הפריה. את העוברים המורכבים הללו העבירו לתוך חצוצרה קשורה של כבשה לשם התפתחות עוברית ראשונית. כעבור שישה ימים הוצאו העוברים מן החצוצרה ונבדקו במיקרוסקופ. אלה מהם שנראו חיים ומפותחים בהתאם לגילם (בזמן זה אמורים העוברים להיות בשלב המכונה מורולה/בלסטולה) הועברו לרחם של כבשה פונדקאית למהלך כל תקופת ההריון.

כך משבטים - תהליך השיבוט של כבשה בוגרת תאים שנלקחו מעטין כבשה הושמו בתרבית רקמה. כשנמנעו מהם גורמי גדילה הם הפסיקו להתחלק. מכבשה אחרת הוצאה ביצית לא מופרית; גרעין הביצית סולק. שני התאים הונחו זה לצד זה. זרם חשמלי גרם לאיחוי תא הביצית עם תא התרבית; מכת חשמל גם עוררה את הביצית להתחיל להתחלק וליצור עובר. לאחר שישה ימים, ה"עוברים המרוכבים" הועברו לרחם של כבשה פונדקאית להשלמת התפתחותם.

שיבוט היסטורי

בשלב זה ראוי שנסקור מעט מן ההיסטוריה של ניסיונות השיבוט. שיבוט (cloning) פירושו יצירת פרטים זהים זה לזה ("שבט"), וזאת שלא בדרך מינית, כלומר - שלא בדרך של איחוי תא ביצית עם זרעון. תהליכי שיבוט עושה הטבע בעצמו זה עידן ועידנים - תאומים זהים הם פרי של "שיבוט" טבעי אקראי: ביצית מופרית אחת, שבמקום להתפתח לעובר יחיד מתפצלת לשני עוברים זהים מבחינה גנטית. יש בעלי חיים שאצלם תהליך זה נפוץ הרבה יותר מאשר אצל האדם.

תהליך שיבוט בדרך של הפרדת תאיו של עובר צעיר מאוד, למשל עובר בן ארבעה תאים, תוך יצירת "רביעיות זהות", מקובל זה כעשור שנים לצורך ריבוי צאצאי איכות במשק החי, בבקר למשל. ב-1984 באו לאוויר העולם בפעם הראשונה כבשים ששובטו בדרך של הפרדת תאיו של עובר צעיר. שיבוט של צמחים הוא תהליך פשוט יחסית ונפוץ: אפשר לגדל בתנאי מעבדה תא צמחי בודד שמקורו ברקמת חלוקה של צמח בוגר עד קבלת צמח שלם. קיימים כיום יערות שלמים שמקורם בעלה מחטני אחד של עץ אורן בוגר, ושכל העצים בהם מהווים "שבט" זהה מבחינה גנטית. ואולם שיבוט של בעלי חיים בוגרים לא צלח עד כה, ובעקבות כישלונות חוזרים ונשנים, חוקרים רבים נטו להניח כי התהליך כלל אינו אפשרי.

בשנת 1938, הרבה לפני שפוענח מבנה ה-DNA, הציע החוקר הגרמני הנס ספימן (Spemann), מגדולי האמבריולוגים בכל הזמנים, ליטול גרעין מתא של פרט אחד ולהחדירו לתא של פרט אחר. ספימן עצמו לא מימש את הצעתו, אך חוקרים אחרים ניסו להעביר גרעינים דיפלואידיים מתאים של עוברי דו-חיים צעירים מאוד לתאי ביציות שגרעיניהם סולקו קודם לכן. והם אמנם הצליחו לקבל עוברים חיים, עוברים שהתפתחו לראשנים, ואף עברו גלגול והפכו לבוגרים.

בתחילת שנות ה-70, קבוצה של חוקרים מאוניברסיטת קיימברידג', בראשותו של ג'ון גורדון (Gurdon), העבירה גרעינים מתאי עור של צפרדעים בוגרות לביציות נטולות גרעין של צפרדעים. העברת גרעינים זו הניבה עוברי צפרדעים, שאף התפתחו לראשנים, אלא שהחוקרים מעולם לא הצליחו להגיע לשלב של צפרדע בוגרת. וכאמור, בעקבות הכישלונות המצטברים, וכמו כן בעקבות מידע שנאגר על אודות שינויים המתרחשים ב-DNA במהלך תהליכי התפתחות העובר והתמיינות תאיו (שינויים שעליהם נעמוד בהמשך), התגבשה בקרב חוקרים הדעה כי שיבוט של בעל חיים בוגר הוא בלתי אפשרי.

לפני כשנה, במארס 1996, קמפבל (Campbell) ועמיתיו, קבוצת חוקרים משותפת למכון רוסלין למחקר חקלאי באדינבורג, סקוטלנד, ולחברת התרופות הביוטכנולוגיות PPL - Therapeutics מאדינבורג - קבוצה שבראשה עומד האמבריולוג יאן וילמוט, פרסמה מאמר בכתב העת היוקרתי Nature. על פי המאמר הם הצליחו ליצור כבשים חיות בעקבות העברת גרעין (ולמעשה - איחוי תאים) מתאים דיפלואידיים של עוברים צעירים (בני ימים אחדים) לתאי ביצית שגרעיניהם סולקו. הייתה זו הפעם הראשונה שבה נוצר יונק מגרעין שמקורו בתא שגודל קודם לכן בתרבית רקמה. ברשימת הערכה ופרשנות נלווית שפורסמה באותו גיליון של Nature הצביע דאבור סולטר (Solter), ממכון מקס פלנק בפרייבורג, גרמניה, על אפשרות לערוך העברת גרעין מתאים דיפלואידים שמקורם בעל חיים בוגר, זאת תוך שימוש בחידושים הטכניים של הקבוצה הסקוטית - גידול התאים בתרבית רקמה והשריית "תרדמה" בתאים - החזקתם בשלב G₀.

החוקרים אכן נענו לאתגר - קבוצת חוקרים זו היא-היא ש"הולידה" בקיץ 1996 את דולי, ובפברואר 1997 פרסמה זאת בעוד מאמר ב-Nature. המאמר היכה גלים ברחבי העולם. אולי הוא שינה את פני ביולוגיית התא והאמבריולוגיה, ומי יודע - אולי יביא גם למהפך בחקלאות, בתעשיית התרופות ובתפיסת האדם את עצמו.

אך לפני שנדלג אל עתיד דמיוני, כדאי לתת את הדעת על בעיות אחדות. ראשית, מהו גילה של דולי ? האם תאיה שומרים בקרבם את השעון (או: לוח השנה) של אמה-תאומתה, כלומר - כיום הם בני קרוב לשבע שנים, או שתאיה צעירים, וגילם בני פחות משנה ? שנית, האם דולי תתפתח כראוי, תגיע לבגרות מינית ותהיה פורייה? שתי שאלות אלו פירושן למעשה כי הניסוי של וילמוט וחבריו עדיין לא הסתיים, וכי יש להמשיך ולהמתין לתוצאותיו הסופיות. שלישית, למרות רוב הפרסומים - המדעיים והפופולריים, הכתבות המתלהמות, הראיונות, משאלי דעת הקהל, תגובת האפיפיור וההתבטאות של הנשיא קלינטון, ועדות המומחים והצעות החוק - נרשה לעצמנו כאן הערה אחת למען הסדר הטוב, ולמען הפרוטוקול: לעת עתה מדובר בכבשה אחת ויחידה (מתוך 277 ביציות שעברו איחוי עם תאים דיפלואידיים שמקורם בכבשה הבוגרת)! כרגיל, ממצא בודד נשמר בתוככי המעבדה עד שמצליחים לחזור עליו. שהרי, תאורטית לפחות, ייתכן שמדובר באיזה תא בודד חריג, תא שהשתרבב בטעות או שעבר איזו מוטציה נדירה. ואף אם נשלול זאת, עדיין ייתכן שממוצע ההצלחות בטכניקה של וילמוט וחבריו איננה 1 ל-277 אלא, נאמר אחת למיליון, ושפשוט שיחק להם המזל, במקרה. אגב, בהרצאה שנשא ווילמוט בעת האחרונה במכון הלאומי האמריקני למחקר רפואי (NIH) הוא עצמו לא שלל אפשרות זו.

ואולם חשוב לציין כי דולי אינה נושאת על כתפיה הצמריריות את כל משא המהומה. כיום חיות עוד שתי כבשים שה-DNA שלהן מקורו בתאים של עובר מפותח יחסית, כלומר - תאים שעברו התמיינות (במקרה זה מדובר בפיברובלסטים - תאי רקמת חיבור). עובדה זו כשלעצמה, גם אם לא היה המזל מאיר פנים לחוקרים ודולי לא הייתה באה לאוויר העולם, די היה בה כדי להצביע על מהפכה בביולוגיית התא ובאמבריולוגיה.

ואף על פי כן שבוט שובט

וכל כך למה? איזו מהפכה? - כדי להשיב על כך נחזור ונזכיר את הכישלונות שנחלו החוקרים עד כה בניסיונם לשבט בעלי חיים בוגרים. כישלונות אלו העלו את ההשערה כי במהלך התמיינותם של תאי העובר הצעיר לתאים של רקמות מוגדרות "ננעלים" גנים מסוימים, כך שאינם יכולים עוד לממש את הפוטנציאל הגלום בהם. נתגבשה תפיסה לפיה תהליך זה הוא בלתי הפיך, כך שתאים שעברו התמיינות איבדו לעד את היכולת להשתמש בגנים ש"ננעלו". החוקרים שיערו שאם נשבט תא כזה יחסרו תוצרים חיוניים של גנים מסוימים להשלמת ההתפתחות של העובר ושל הבוגר. עלתה אף מחשבה שיש גנים שהתא מאבד לחלוטין, הם נעלמים לגמרי. ידוע גם כי במהלך התפתחות העובר קטעי DNA עוברים שינויים כימיים, כגון מתילציה (הוספת קבוצות מתיליות). בהקשר לכך נזכיר תהליכי "סימון" (imprinting, הטבעה) שגנים עוברים על פי מקורם, אבהי או אימהי (ראו: "מעבר לחוקי התורשה", "גליליאו" 4, עמ' 30). שינוי חשוב שהכרומוזומים עוברים הוא תוספת של קטעי קצה, טלומרים, שיש הקושרים אותם למנגנון הקביעה של תוחלת ההתחלקויות של התא, כלומר - להזדקנות התא מהשלב העוברי ואילך. כדאי אולי להזכיר גם את תהליך האינאקטיבציה (השתקה) של כרומוזום X - במהלך ההתפתחות של עוברית-נקבה, בחלק ניכר מתאיה, אחד משני כרומוזומי X הופך לבלתי פעיל. אולי יש גם מקום לציין כי בלימפוציטים (תאי T, וכן בתאי B המייצרים נוגדנים) מתרחשים בגנים שינויים מובהקים - תהליכי ריקום (רקומבינציה) האחראים, בסופו של דבר, ליכולת הלימפוציטים להגיב לשפע עצום של אנטיגנים חיצוניים. בסיכומו של דבר, במהלך התקופה העוברית ואחריה החומר התורשתי עובר שינויים שנראה היה לחוקרים כי חלקם לפחות אינם הפיכים.

דולי ושתי חברותיה שמקורן בפיברובלסטים מוכיחות כי לפחות בכמה מן התאים שעברו התמיינות השינויים בכל זאת הפיכים, וכי ההתמיינות מתבטלת, "נמחקת", בהשפעת הציטופלזמה של תא ביצית בלתי מופרית! וילמוט ועמיתיו משערים כי הסיבה לחשיבות שבנטילת גרעיני תאים השרויים במצב "תרדמה" דווקא, במצב G₀, היא שבדרך זו יש לציטופלזמת הביצית שהות ארוכה יותר לפעול, לערוך תכנות מחודש של DNA התא הבוגר, "לסובב לאחור את שעון התא" ולהפוך מחדש את הגרעין מגרעין "מחויב להתמיינות מסוימת" לגרעין רב-אפשרויות (totipotent) שממנו יכולים להיגזר הגרעינים של כל תאי הגוף.

יתר על כן, לטענת החוקרים יש הבדלים ניכרים בין מיני היונקים השונים באשר לשלב שבו תאי העובר מפסיקים להשתמש ב-RNA ובחלבוני הביצית (RNA וחלבונים אלו מקורם באם), ומתחילים לייצר RNA וחלבונים המקודדים על ידי הגנים שלהם עצמם, הגנים העובריים; ככל ששלב זה מאוחר יותר, כך יש לציטופלזמה שהות ארוכה יותר לערוך תכנות מחודש של הגרעין הדיפלואידי הבוגר שהוחדר לתוכה. לטענתם, המעבר בכבשה נעשה בשלב מאוחר לעומת השלב המקביל בעכברים, למשל, ומכאן שבכבשים צפויה לתהליך השיבוט מבוגר הצלחה רבה יותר מאשר בעכברים.

מכל מקום, תאים שההתמיינות שלהם כרוכה בשינויי מבנה קיצוניים, כגון תאי עצב ותאי שריר, וילמוט משער כי תכנותם-מחדש על ידי ציטופלזמת הביצית אינו אפשרות סבירה.

כאן נרשה לעצמנו להעלות שתי שאלות. ראשית, אם אמנם ציטופלזמה של ביצית בלתי מופרית עושה תכנות-מחודש של גרעין שעבר התמיינות, האם מדובר בחומרים מסויימים הקיימים בביצית? האם יהיה אפשר למצות חומרים אלה? ואם כן, האם יהיה אפשר להזריקם לתא גוף דיפלואידי בוגר ולגרום לו להתחיל להתפתח לעובר? - או אז יהיה מדובר בשבוט אמתי! שנית, האם תכנות-מחדש, מחיקת התמיינות, מאפס גם את גיל התא, עושה את הגרעין "כמו חדש" כך שתוחלת החיים וההתחלקויות שלו היא כשל תא עוברי ממש? - אם לא, הרי שבמידת מה ניטל העוקץ מתהליך שיבוט זה.

DNA, גרעין ומיטוכנודריונים

כל תא מוקף בקרומית תא (ממברנה). בתוך הקרומית נמצא "נוזל התא" (ציטופלזמה, ציטוזול). בתוכו מבנים, ובינהם אברונים מוגדרים. בין האברונים נזכיר את המיטוכונדריונים ואת גרעין התא. המיטוכונדריונים הם אברונים זעירים שבהם נעשה פרוק של חומרים אורגניים בהשתתפות חמצן, ובתוך כך נאגרת אנרגיה כימית ב"תרכובות עתירות אנרגיה".

המיטוכונדריונים הם לפיכך במידה רבה "תחנות הכוח" של התא. אברונים אלו הם אוטונומיים במידה מסויימת, והדבר מתבטא בעובדה שהמיטוכונדריונים מכילים בתוכם חומר תורשתי (DNA) האחראי לתכונותיהם, ובעובדה שהם מתרבים בדרך של חלוקה. המיטוכונדריונים של כל פרט הם צאצאי המיטוכונדריונים שהיו בביצית שממנה נוצר, כלומר - מקור המיטוכונדריונים של כל אחד הוא באמו. גרעין התא הוא אברון גדול יותר, בדרך כלל יחיד בתא, ובו כלול רוב רובו של החומר התורשתי של התא, הDNA-. לקראת חלוקת התא ובמהלך החלוקה, החומר התורשתי הכלול בתא מתארגן למבנים דחוסים, הניכרים היטב במיקרוסקופ ומכונים כרומוזומים. המספר והצורה של הכרומוזומים המופיעים לקראת חלוקת התא ובמהלכה אופייניים לכל מין- ביולוגי. למשל לאדם 46 כרומוזומים ולכבש - 54.

אם או אחות?

האמנם דולי היא שיבוט של אמה הגרעינית? האם היא תאומתה הזהה? ובכן, הדבר אינו מדוייק, וכבר רמזנו על כך. ראשית המיטוכונדריונים של דולי (לפחות רובם - הטכניקה ששימשה את וילמוט וחבריו היא איחוי תא דיפלואידי עם ביצית חסרת גרעין, כך אפשר להבין. מוזר בעינינו שבמאמרי המחברים, ברשימות הנלוות להם ובדיווחים על ניסוייהם לא נזכרו המיטוכונדריונים, ולו מעטים יחסית, שהיו בתא הדיפלואידי תורם הגרעין. ) אינם המיטוכונדריונים של אמה הגרעינית אלא של אמה הביצתית, ולמיטוכנדריונים יש, כזכור, DNA משל עצמם. שנית, דגם האינאקטיבציה של כרומוזום X מן הסתם אינו זהה בשתיהן, שהרי תהליך זה הוא אקראי ומתרחש בשלב ההתפתחות העוברית, והיא הייתה כמובן שונה לחלוטין בשתיהן (נציין כי שונות-מה עקב דגם שונה של אינאקטיבציית X מתקיימת בכל זוג של תאומות זהות). שלישית, ארגון הגנים בלימפוציטים (תאי B ותאי T) אינו זהה אצל שתיהן - עניין זה, נציין, נכון אצל כל זוג של תאומים זהים.

אך נדמה כי ההבדל הגדול ביותר בין דולי לבין אמה הגרעינית, הבדל מהותי, הוא בתכולת מערכת העצבים, בעיצובה, בזכרונות הכלולים בה. שני תאומים זהים חולקים בנוסף לגנים שלהם, גם את תנאי החיים, הראשונים לפחות, ובוודאי שאת תנאי הסביבה העוברית - הם מתפתחים יחדיו באותו רחם. וזאת אי אפשר לאמר, כמובן, על דולי ועל אמה הגרעינית. התפתחותן העוברית נפרדת לא רק בזמן אלא גם ברחם, ובכל היבט אפשרי אחר, וכך גם תקופת ינקותן. תאומים זהים חולקים חוויות דומות - לפחות בשלבים הקריטיים יותר מבחינת ההתפתחות והעיצוב של מערכת העצבים בכלל, ושל המוח בפרט, ואילו לדולי ולאמה-תאומתה יש חוויות מעצבות שונות לחלוטין. וגם זאת: היחס שבין שני תאומים זהים הוא סמטרי פחות או יותר - זה תאומו של זה, ואילו היחס בין דולי לאמה הגרעינית (אם תתאפשר התפתחות של יחס כלשהו) הוא יחס של בוגר/תינוק, יחס א-סימטרי מובהק.

חלוקת התא ותהליך ההפריה

תא רגיל בגוף (בניגוד לתא-מין) מכיל מערכת כרומוזומים מלאה (באדם - 46, בכבש - 54), או DNA בכמות מתאימה לכך (גם אם הDNA אינו מאורגן ככרומוזומים). תא כזה מכונה "תא דיפלואידי", וכמו שניווכח, העובדה שמספר הכורמוזומים בתא דיפלואידי הוא זוגי (46, 54, למשל) איננה מקרית. מתא דיפלואידי אחד נוצרים בחלוקת תא רגילה (המכונה מיטוזה) שני תאים דיפלואידיים. דבר זה מתאפשר מפני שלפני עצם החלוקה נעשית סינתיזה של עותק DNA נוסף, בתהליך האופייני לDNA, תהליך המכונה: שכפול DNA.

כל אדם (למעט אחד, שבקרוב ימלאו 2000 להולדתו, ושמיליוני אנשים מאמינים כי כלל זה אינו חל עליו...) התפתח בדרך של חלוקות תא (מיטוזות) מתא מקורי אחד המכונה זיגוטה (זוויגה, ביצית- מופרית). הזיגוטה עצמה היא תא שנוצר מהתלכדות של שני תאי-מין, זרעון ותא-ביצית. מאחר שכל תאי העובר, ובעקבות זאת כל תאי היילוד והבוגר, התפתחו מן הזיגוטה בחלוקת מיטוזה, ברור כי בזיגוטה צריכים להיות 46 כרומוזומים, כלומר - הזיגוטה היא דיפלואידית. ואכן בעת ההפרייה (=התלכדות תא-ביצית עם תא זרעון) הזרעון תורם 23 כרומוזומים ותא הביצית תורם גם הוא 23 כרומוזומים. תהליך מקביל (למעט המספרים השונים) מתרחש בכבשים. ואולם היום חיות כמה כבשים שהן בבחינת יוצא מן הכלל: לפני שנה בערך באו לאוויר העולם, בפעם הראשונה מאז ששת ימי בראשית, שיות שלא נוצרו בדרך של הפריה ויצירת זיגוטה, אלא בדרך שכונתה "העברת גרעין" (nuclear transfer) - החדרה של גרעין דיפלואידי, שמקורו בתא שאינו תא-מין, לתוך ביצית שגרעינה, על ה-DNA שבו, נעקר. נדמה כי תיאור מדויק יותר של התהליך כפי שנעשה הלכה למעשה הוא איחוי (fusion) של תא דיפלואידי עם ביצית שהחומר התורשתי שלה סולק או הושמד. החידוש שעשה עתה כותרות הוא שמקור הגרעין הדיפלואידי אינו תא שמקורו עובר צעיר (כפי שנעשה לפני למעלה משנה), אלא תא שמקורו כבשה בוגרת.

עצבים נגד גנים

אפשר אולי לשער כי אחת התוצאות של ניסויי שיבוט נוספים, אם יהיו כאלה בעתיד, תהיה הדגשת החשיבות של הסביבה והחינוך בעיצוב תכונותיו, אופיו, תפקודו החברתי ועתידו של המשובט הצעיר. ניסויי שיבוט עתידים, כך נראה, להמחיש עד כמה חשובים הגנים, אך בד בבד הם ידגישו מה מרכזית היא השפעת הסביבה - כולל סביבת הרחם - על עיצובו של המוח ועל ההתנהגות שהיא פועל יוצא של תפקוד מערכת העצבים והמוח. נזכיר למשל כי בין תאומים זהים יש מתאם גבוה מבחינת הנטייה לסכיזופרניה (מה שרומז על השפעה של גנים), אך הוא רחוק מ-100%, מה שמוכיח שלתנאי הסביבה, ולו להבדלים זעירים בתנאים אלו, יש השפעה קריטית (ראו: "אות קין ואותיות ה-DNA", "גלילאו" 18 עמ' 30). לדעתנו שיבוט, היוצר יצורים זהים (כבר נוכחנו: רק כמעט זהים) גנטית, דווקא ידגיש את חשיבות תנאי הסביבה לתפקודו ולגורלו של הפרט.

פיתוח הגלולה האמינה והזולה למניעת הריון הביא, באורח פרדוקסי לכאורה, ללגיטימציה חברתית ולהתפשטות התופעה של אמהות חד-הוריות, נשים המגדלות ילדים מבלי להנשא. פרדוקסי, משום שהגלולה יכולה לתת לאשה הגנה כמעט מושלמת מפני הריון בלתי רצוי. אך רק לכאורה - ההיריון בלא נישואין הפך במקרים רבים מאוד לאפשרות רצויה, וגם לגיטימית. כשתופעה נתפסת כפרי כישלון, כבלתי רצויה, אין היא זוכה ללגיטימציה חברתית, אך כשהיא בברור פרי החלטה יזומה ובחירה חופשית מודעת, היחס אליה משתנה, כך נדמה. אם נסתכן ונציע היקש על אודות השפעה אפשרית במקרה ששיבוט יעמוד כאפשרות מעשית, אולי מותר לשער כי, לכאורה כפרדוקס, זוגות המתקשים מסיבה רפואית להעמיד צאצאים הנושאים את הגנים שלהם, ירגישו פחות כורח בעניין העברת הגנים, ויתר חופש לתת ביטוי למה שטבוע במערכת העצבים שלהם: הצורך להרעיף אהבה ודאגה על יצור אנושי רך; להחזיקו, לגדלו ולחנכו. בקיצור, אולי זוגות כאלה יעדיפו אז לאמץ ילד הזקוק לאימוץ. זאת, בידיעה ברורה שלו רק רצו היו יכולים, בטכניקה של שיבוט (אם היא תהיה אי- פעם מעשית) להעמיד צאצאים הנושאים את הגנים שלהם, כלומר - שבשבילם בחירת האימוץ אינה מוצא כפוי ואחרון, אלא בחירה חופשית; או אז תזכה אולי בחירה זו לפופולריות רבה יותר, לטובת האנושות.

אלא שזוהי כיום לכל היותר ספקולציה דמיונית. חשוב אבל להדגיש כי היכולת, ולו התאורטית, ליצור יצורים זהים מבחינה גנטית, דווקא מפחיתה מערכם של הגנים ומעלה את חשיבות מערכת העצבים בכלל והמוח בפרט. הגנים מקדדים רק את חומר הגלם, את הבסיס; הסביבה, החשיפה לגירויים, הנסיבות החיצוניות (כולל הרחם, וכמובן - המשפחה), החוויות, הלימוד - הם שמעצבים את מערכת העצבים והמוח. אם תשבט את איינשטיין אין שום ביטחון שהוא יתרום תרומה כלשהי למדע, ואם תשבט את עגנון איש לא יתקע לידך שיכתוב ספרים. וגם שחקן כדורגל איננו רק גנים לשרירי רגליים, אלא גם כוח רצון והתמדה ותפקוד חברתי. אנו מכירים כיום את הגנים עד כדי אפשרות לפעול עליהם ישירות, ולו כתכנית לעתיד; ועתה, כשביולוגיית התא מקנה (אם אמנם התוצאות יתבררו כהדירות, והיעילות הטכנית תשתפר במידה רבה) אפשרות לשבט, מתבלט "המבנה המורכב ביותר בתבל" - המוח האנושי, כישות הייחודית, היקרה ודורשת הטיפוח ביותר, ובמיוחד - החד-פעמית ביותר.

לנקודה נוספת, מובנת מאליה כמדומה, נדרשת התייחסות, מאחר שהובעו פה-ושם ספקולציות מוזרות: ברור שאין במעשה השיבוט משום התרחבות, או "התרבות", תודעתו של המשובט, וממילא אין בכך משום מחסום מפני הפחד מהחידלון, מהמוות. כדי לסבר את העניין נניח ששיבטו מאן-דהו בגנבה (למשל, שנטלו ללא רשותו תא מתוך בדיקת דם שמסר והשתמשו בתא זה לשיבוט). ברור שאדם כזה לא ידע ולא יחוש שום שינוי באישיותו. ובדומה לכך, מי ששובט בידיעתו לא יחול בו שינוי, מעבר לידיעה כי יש לו בן צעיר הדומה לו בגנים; עתה מוטלת עליו החובה לגדלו ולחנכו בדרכו אם הוא חפץ שיהיה דומה לו (דומה; לעולם לא יוכל להיות זהה!). אדם שבנו ה"טבעי" ניחן בתכונות דומות לשלו, הולך בדרכו ודואג ליקיריו, אדם כזה יהיה אולי נינוח נוכח האפשרות של סיום החיים, מכל מקום יותר ממי שבנו המשובט חונך בסביבה ובדרך שונות מאלו שלו.

צביעות היסטורית והיסטריה ציבורית

עוד לפני שיבש הדפוס על החוברת Nature שבה פורסם מאמרם של וילמוט וחבריו, כבר הזדרזו כמה וכמה אישים בכל רחבי העולם להגיב, וכבר התפרסמו בעיתונים אמריקניים תוצאות של משאלי דעת קהל "בעד ונגד" ו"האם תרצה לשבט את עצמך?". הנושא המרכזי היה כבוד האדם. עם ראשוני המגיבים נמנה האפיפיור, ראש הכנסייה הקתולית, אותו מוסד שבמרתפי העינויים שלו איבדו אלפי בני אדם את שארית כבודם, כמעונים וכמענים. וממורא גלגל העינויים והמוקד הקתולי הקדוש נאלצו טובי האנושות, מדענים ואמנים, "להוריד פרופיל" או לידום לחלוטין. אמנם, מדובר בהיסטוריה רחוקה, אבל גם בעת החדשה הכנסייה לא תמיד יצאה מגדרה כדי לעמוד על זכויות האדם וכבוד האדם, גם כשהם נשללו ממיליוני בני אדם. נדמה שהנימוק של כבוד האדם מכסה לעתים על מניעים אחרים; הכנסייה, למשל אינה ממש מעודדת בקרת ילודה הומנית לחלוטין שאינה פוגעת באדם כלשהו ואפילו לא בעובר בראשית התפתחותו, אלא יכולה למנוע סבל רב בעתיד. כבוד האדם ורווחתו חשובים פחות מאותיות עתיקות בכתבי קודש.

אינני בטוח כי כל אותם שנזעקו להגן על כבוד האדם ועתיד האנושות מפני המדענים- המשבטים, שלכאורה כבר מידפקים על דלתנו, זועקים במלוא גרונם כנגד הטיהורים האתניים שמתרחשים ברגע זה בכל מיני אתרים בעולם, וכנגד מוות מכוון בהרעבה כאמצעי לחץ פוליטי של אוכלוסיות שלמות שנקלעו לאזורי קרבות. הנאצים הקימו חוות הרבעה מתוכננות לגזע הארי, חוות שהתבססו על שיטת הרבייה ה"טבעית" - נערות בעלות חזות ארית מבנות הארצות הכבושות וחיילים גרמנים, בעוד שלא ידוע לי כי הטכניקה המדעית החדישה של הפריית מבחנה שימשה אי פעם דיקטטורים להפצת הגנים שלהם.

בידיעת מערכת שהופיעה בחוברת Nature שבה פורסם מאמרם של מלמוט וחבריו נאמר כי ימים אחדים לפני הוצאת החוברת לאור התקבל במערכת כתב העת דואר אלקטרוני מחוקר חשוב, המפציר שלא לפרסם את המאמר הצפוי, כדי שלא תיוודע ברבים הטכניקה שתאפשר שיבוט של בני אדם. אינני בטוח אם ילד שייוולד - אולי - אי-פעם בעקבות שיבוט שנועד לפתור בעיית עקרות של אמו (במקרה שבכל זאת תעדיף קרבה גנטית על אפשרות של אימוץ), אינני בטוח שאם אותו ילד יעונה בידי משטר אימים דיקטטורי הוא יזכה להתערבות נמרצת מצד אותו חוקר.

כשנשאל יאן וילמוט על הסכנות שצופנת בחובה טכניקת השיבוט לאנושות, השיב כי הנשק הגרעיני מסוכן יותר. ברור ש"יש לדון בנושא השיבוט באופן מעמיק", זה כל כך מובן שחבל להכביר מילים. אבל ההתלהמות מיותרת, כל שכן הצביעות. מאז פותחה הטכניקה של הפריה חוץ-גופית והקפאת עוברים לתקופות ממושכות, עלתה השאלה המשפטית-חברתית-אתית מהן הזכויות של ביציות מופרות (למעשה - עוברים בני ארבעה או שמונה תאים), זכויות הירושה שלהן, זכותן להיוולד, אולי אפילו זכותן לתבוע את הרופא על שהחזיק אותן בתנאי קור לא אנושיים... מעניינת בהקשר זה השאלה: נניח שאמנם יתברר כי ביצית בלתי מופרית מכילה בתוכה חומרים מסוימים (חלבונים כלשהם, למשל) ההופכים את הגרעין הדיפלואידי של תא בוגר רגיל לגרעין עוברי. ומעוררים את התא להתחלק ולהתפתח כעובר. במקרה זה, מה יהיה מעמדו המשפטי של כל תא ותא מבין טריליוני התאים הרגילים שבגוף (או לפחות התאים הפחות ממוינים שביניהם - לא תאי עצב, תאי שריר ותאים מאוד ספציפיים אחרים)? - האם לכל אחד מהם יהיו זכויות אדם ? שהרי בפוטנציאל כל אחד מהם יוכל להפוך לאדם שלם! האם המשפטנים ידונו בכך בכובד ראש?

מחזור התא

תאים רבים בגוף מתחלקים מעת לעת בחלוקת מיטוזה. בתאים כאלה מבחינים בין השלב של חלוקת התא (שלב המיטוזה, שסימונו M) לבין התקופה שבין חלוקה לחלוקה, תקופה המכונה "אינטרפאזה". בשלב חלוקת התא ניכרים כמה אירועים בולטים: התארגנות הכרומוזומים, הצבתם לחלוקה, פיצול כל אחד מהם לשניים, ולבסוף חלוקת הציטופלזמה והתא כולו.

במהלך האינטרפאזה יש שלב של שכפול ה-DNA - שלב הסינתזה (סימנו S) של ה-DNA. שלב הפער (gap) שבין תום המיטוזה לבין תחילת הסינתזה של ה-DNA (כהכנה לחלוקה הבאה) סימנו G₁. השלב שבין סיים שכפול הDNA (S) לבין תחילת החלוקה (M) הוא הפער השני, G2. מחזור התא המתחלק מורכב, אם כן, מסדרת השלבים: פער ראשון - G₁ ; שכפול DNA - S ; פער שני - G2 ; חלוקה - M , וחוזר חלילה. משך המחזור כולו, וזמני השלבים השונים בו, שונים בכל תא ותא, אך ההבדלים הניכרים ביותר הם באורכו של הפער הראשון, G₁. בנסיבות מיוחדות, כגון מחסור בגורמי גדילה מתאימים, שלב זה מתארך עד כדי כך שהתא יוצא למעשה ממחזור החלוקות. בנסיבות אלו מכונה השלב G₀. אחד החידושים החשובים של צוות החוקרים הסקוטים ששיבט בעת האחרונה כבשה בוגרת הוא השריית שלב G₀ בתאים תורמי הגרעין. בזכות שיטה זו, בין השאר, הצליחו במשימה שחוקרים אחרים נכשלו בה.

חקלאות,תרופות,רפואה

מה יכולים להיות השימושים המעשיים של שיטת השיבוט מיונק בוגר. אם אמנם הניסויים יתבררו כהדירים ותימצא דרך להגדלה ניכרת של יעילות השיטה? - דומה שאפשר להצביע על שלושה תחומים: חקלאות, ייצור תרופות ורפואה.

במשק החי יהיה אפשר לשבט פרטים טובים במיוחד. אפשר גם לחשוב על הנדוס גנטי של הגרעין הדיפלואידי לפני העברתו לביצית. למשל - הוספת גן המקנה עמידות בפני מחלת בקר מסוימת. שיטה זו - שפירושה קבלת יצור שהוא גם משובט וגם טרנסגני (=כזה שהוחדר אליו גן שהיה זר לו מלכתחילה), יכולה להיות בסיס לייצור של תרופות חשובות - חלבונים החסרים לאנשים עם פגמים גנטיים, כפי שנעשה היום עם ההורמונים אינסולין והורמון הגדילה, או לייצור חומרים המסייעים לגוף להתגבר על מחלות נגיפיות, על סרטן ועוד (כמו האינטרפרונים).

חוקרי רפואה יוכלו להשתמש בבעלי חיים זהים מבחינה גנטית, חלקם כקבוצת ניסוי וחלקם כקבוצת ביקורת, וכך - בזכות הביטול הכמעט מוחלט של השונות הגנטית - לצמצם ביותר את היקף השימוש בבעלי חיים כחיות ניסוי במחקרים רפואיים. ואולי (עם שלושה סימני שאלה!) יוכלו פעם לאפשר לאנשים עקרים לחלוטין להעמיד צאצאים הנושאים את הגנים שלהם, אם בעיניהם יהיה זה צורך חיוני.

שאלות ומשאלות

האם הניסוי של דולי יתברר כהדיר, או אולי נפלה פה טעות כלשהי, או מזל חריג בהסתברותו, האם דולי תתבגר ותהיה לכבשה בריאה, תקינה ופורייה? האם תאיה של דולי אמנם צעירים כגילה העוברי, או אולי מבוגרים בהתאם לגיל התא תורם הגרעין, גיל אמה-תאומתה? האם המקרה של הכבשים יתברר כחריג בעולם החי, או שיימצאו התנאים המתאימים שיאפשרו שיבוט בוגרים של מיני יונקים אחרים? פרות? קופים? יונקים השרויים בטבע בסכנת הכחדה? ובני אדם? האם צריכה להיות התאמה מבחינת המין-הביולוגי (species) בין הגרעין לבין תא הביצית, או שאפשר ליצור פרט שגרעיני תאיו הם כבשתיים, ואילו המיטוכונדריונים שלו הם עיזיים, למשל ? האם יהיה אפשר למצות מתוך ביציות חומרים ההופכים גרעין תא בוגר לעוברי? האם חומרים אלו יבצעו את משימתם גם כשיוזרקו לתוך תא דיפלואידי רגיל? ואם טכניקת השיבוט תשתפר ותוכח כאמינה ובטוחה מבחינת בריאות הצאצאים, האם אי-פעם ייעשה שיבוט של אדם, ובאילו נסיבות - האם במקרים נדירים של עקרות מוחלטת או במקרים רפואיים קיצוניים אחרים, או שחלילה ישובטו בני אדם באופן תעשייתי על ידי רודן מטורף או מיליארדר אגו-מאני? ולבסוף: כיצד תקראנה שורות אלו בעוד, נאמר, עשר שנים: בחיוך על התמימות? בצער על קוצר הראייה, ואולי בתחושת סיפוק? או חלילה במנוד ראש נוכח התפוררות האנושות?

לקריאה נוספת
המאמר של Wilmut ועמיתיו ב-Nature 385

פורסם ב"גליליאו" גיליון 22, עמ' 66-65, מאי-יוני 1997.