טיפול גנטי בסרטן - ניסוי חדשני הציל חייהם של חולי לוקמיה סופניים - איתי נבו

שלושה חולי סרטן מארצות הברית, בשנות ה-60 וה-70 לחייהם, כבר היו במצב סופני. מחלת לוקמיה אלימה, המכונה CLL - chronic lymphocytic leukemia, פשתה בדמם, וגרמה לריבוי חסר בקרה של תאי B – תאי מערכת החיסון שמצב תקין מייצרים את הנוגדנים השומרים עלינו מפני זיהום. ממש על ערש דווי (החוקרים אמדו את משקלם הכולל של התאים הסרטניים בגופו של אחד החולים ביותר משלושה ק"ג), הוצע לחולים להשתתף בטיפול נסיוני בבית חולים בפנסילבניה.

צומת T

הרופאים נטלו מדמם של החולים תאים אחרים של מערכת החיסון, המכונים תאי T. יש כמה וכמה סוגים של תאי T, ואחדים מהם מסוגלים לתקוף ולהשמיד תאים סרטניים. זה המקום לציין כי מערכת החיסון שלנו משמידה כל העת תאים סרטניים המתפתחים בגופנו, הרבה לפני שנוצר גידול של ממש. תאי T מסוגלים להבחין בין תאי גידול לתאים בריאים, בזכות חלבונים מסויימים המוצגים על מעטפת התא הסרטני, והם תוקפים רק את תאי הסרטן. ואולם, תאים סרטניים מסוימים מסוגלים לחמוק מן המנגנון הזה, להתרבות וליצור גידולים. במצב הזה, מערכת החיסון מתקשה להתמודד, ולכן החליטו החוקרים מאוניברסיטת פנסילבניה לסייע לה, באמצעות שינוי גנטי בתאי ה-T. הם ייצרו במעבדה שני גנים. האחד, גורם לתא לייצר נוגדנים נגד חלבון בשם CD19. החלבון הזה מופיע רק על המעטפת של תאי B (אותם תאים הנפגעים בלוקמיה שאנו עוסקים בה), ושל תאים סרטניים. הגן השני גורם לתא T להפריש חומר המעודד תאי T אחרים להתחלק ולהתרבות בקצב מהיר.

בעזרת האיידס

כדי להחדיר את הגנים לתאי ה-T  של החולים, רתמו החוקרים לעזרתם את הנגיף HIV הגורם לאיידס. כמו כל הנגיפים, גם HIV הוא למעשה פרזיט שמכיל רק חומר גנטי. הוא חודר לתאים מסוימים, משתלט עליהם, ומאלץ אותם להשתמש בחומר הגנטי שלו, לייצר את החלבונים שלו ולמעשה הופך את התא לבית חרושת לייצור עוד נגיפים. אחת הסיבות שנגיף האיידס כל כך קשה לטיפול, היא שהוא תוקף בדיוק את התאים האלה, תאי T, ומנטרל זרוע חשובה של מערכת החיסון. כעת ניצלו החוקרים את התכונה הזו לטובתם. הם הינדסו במעבדה נגיפי איידס מוחלשים המכילים את הגנים שייצרו, והוסיפו את הנגיפים המהונדסים לתרבית של תאי T מגוף החולה. לאחר שסיננו החוקרים את התאים שקלטו בהצלחה את הגנים, נתנו להם להתרבות בתרבית, והזריקו כמה אלפי תאים כאלה לכל אחד מהחולים (לכל חולה מהתרבית שלו).

נגיפי HIV שבודדו מחולה AIDS מבעד למיקרוסקופ אלקטרונים חודר
CDC/ Maureen Metcalfe, Tom Hodge

תאים מחתרתיים

תוצאות הניסוי הדהימו אפילו את החוקרים. התאים המהונדסים התרבו בקצב מטורף, תקפו את תאי B הסרטניים כאחוזי בולמוס, והשמידו אותם בהמוניהם. בתוך ארבעה שבועות הושמדו התאים הסרטניים כולם, ואז החל שלב ארוך של מעקב. אצל שניים מהחולים בן 64 ובן 65, לא הופיע שום סימן להתחדשות הסרטן במשך שנה תמימה של מעקב צמוד. אצל השלישי, בן 77, כן הופיעו שוב תאים סרטניים לאחר טיפול בסטרואידים שלא היה קשור ישירות לסרטן. עם זה, החוקרים מציינים שגם אצלו מספר התאים הסרטניים מצוי בשליטה, והוא קטן בהרבה ממספרם לפני הטיפול. הממצאים המרשימים פורסמו השבוע בשני כתבי עת מדעיים חשובים Science Translational Medicine  ו- New England Journal of Medicine.

על אף ההצלחה הראשונה, ברור לכל כי מדגם של שלושה חולים סופניים אינו מספיק כדי להסיק מסקנות, וגם אין די במעקב של שנה אחת. כבר כעת נערכים החוקרים לניסוי ב-15 חולים, שניים מהם ילדים. בהמשך יהיה כמובן צורך בניסויים רחבים הרבה יותר. עם זה, לאור ההבטחה החוקרים כבר בודקים אם אפשר ליישם טיפול דומה בסוגים אחרים של סרטן. בשלב הראשון, בעוד סוגים של סרטני דם (לוקמיות ולימפומות), ובשלבים הבאים גם בגידולים אחרים.

פורסם במקור בבלוג המאור הקטן של רשת  ב וגם ב"תפוז בלוגים"

אנטיביוטיקה בזעיר אנפין - מרית סלוין

לאחרונה תקף חיידק E. coli אלים את אירופה וגרם למותם של עשרות בני אדם. היצור הזעיר הפיל את חיתתו על תושבי אירופה שהפסיקו לקנות מלפפונים, עגבניות וחסה, שבהם, כך חששו, נמצא החיידק התוקפני שתרופות אנטי־בקטריאליות אינן משפיעות עליו. ואין זה המקרה היחיד. חיידק השחפת שקטל בעבר מיליוני אנשים חוזר עכשיו לפגוע בבני אדם בכל העולם, בעיקר באפריקה ובצפון אירופה. הזן החדש עמיד לכל התרופות האנטיביוטיות הידועות. המצב הנוכחי מזכיר את הפחד ואת חוסר האונים בפני המחלות הזיהומיות שתקפו את האנושות לפני גילוי האנטיביוטיקה. אין מתרחשת תופעה כזאת במאה ה־ 21? 

״בעולם של מלחמה בלתי פוסקת במחלות בקטריאליות מתרחשת הסתגלות גנטית מהירה של החיידקים לתרופות החדשות וכך יש מירוץ מתמיד בין התרופות האנטי־בקטריאליות ובין ההגנה שהחיידקים רוכשים. אם כן, יש צורך מידי למצוא דרכים חדשות ויעילות להילחם בחיידקים האלימים״, אומר פרופ׳ משה ללוש (Lellouche) מהמחלקה לכימיה באוניברסיטת בר־אילן. ללוש מפתח אסטרטגיה חדשה ללוחמה בחיידקים: הוא כולא חומר אנטי־חיידקי בתוך ננו־חלקיקים של סיליקה ומקבל פעילות מוגברת של החומר פי 100,000 עד מיליון מפעילות החומר כשהוא ניתן בתוך גלולה רגילה.

בתמונות מיקרוסקופ-אלקטרונים אלו נראים חלקיקי ננו אנטי־בקטריאליים של צורן דו-חמצני (סיליקה), שבהם משתמשים להרג חיידקים. בתמונה למטה: חלקיקי ננו אנטי־בקטריאליים של צורן דו-חמצני המכילים את החומר האנטי־בקטריאלי הפעיל, נקשרים באופן קוולנטי לרשת האנאורגנית של הצורן הדו־חמצני 

צילום: אוניברסיטת בר-אילן

״בעולם של מלחמה בלתי פוסקת במחלות בקטריאליות מתרחשת הסתגלות גנטית מהירה של החיידקים לתרופות החדשות וכך יש מירוץ מתמיד בין התרופות האנטי־בקטריאליות ובין ההגנה שהחיידקים רוכשים. אם כן, יש צורך מידי למצוא דרכים חדשות ויעילות להילחם בחיידקים האלימים״, אומר פרופ׳ משה ללוש מהמחלקה לכימיה באוניברסיטת בר־אילן. ללוש מפתח אסטרטגיה חדשה ללוחמה בחיידקים: הוא כולא חומר אנטי־חיידקי בתוך ננו־חלקיקים של סיליקה ומקבל פעילות מוגברת של החומר פי 100,000 עד מיליון מפעילות החומר כשהוא ניתן בתוך גלולה רגילה.

דרכן הנפתלת של התרופות 

אחת הסיבות להבדל המרשים היא הדרך הפתלתלה שעוברת תרופה בגוף עד שהיא מגיעה לאתר היעד. כשבולעים תרופה היא עוברת דרך המעי, מתפרקת בו ומשחררת את החומר הפעיל. החומר הפעיל נספג מהמעי לדם ושם הוא פוגש בחיידקים, מתקשר למרכיבים בדופן החיידק, הורס את הדופן ומחסל את החיידק. זהו מנגנון פעולה מוכר במרבית החומרים האנטיביוטיים. תרופות אחרות פועלות על חיידקים במנגנונים אחרים בהתאם לאתר שאותו תוקפת התרופה בחיידק. לכל סוג חיידק נדרש ריכוז מסוים של חומר פעיל (חומר אנטי־בקטריאלי) לחיסולו. נשמע פשוט, אבל במערכות ביולוגיות כמו גוף האדם העניין אינו פשוט כלל ועיקר. החומרים הפעילים בתרופות לא יציבים תמיד ולעתים הם מתפרקים במעי ומיעוט זניח מהם מצליח להגיע לדם. גם אם אינם מתפרקים במעי הם נספגים מהמעי לדם, מתפזרים בכל הגוף והריכוז שמגיע לאתרי היעד קטן יחסית ולא תמיד מצליח לחסל את החיידקים. בכדי להגדיל את הריכוז באתר היעד יש להגדיל את ריכוז החומר הפעיל, אך זה אפשרי עד גבול מסוים שמעבר לו החומר רעיל.

אם כך, איך אפשר להגביר את יעילות התרופות? האם אפשר להגדיל את ריכוז התרופה באתר היעד בלי להזיק לגוף? זוהי בעצם השאלה שבפניה ניצב כל מפתח תרופות.

״חיפשנו דרך פשוטה יחסית שתאפשר לנו להגביר פעילות של תרופה, כך שתפעל על חיידקים אלימים וגם על חיידקים עמידים”, מספר ללוש. ״הרעיון היה לחבר את החומר האנטי־חיידקי לננו־חלקיקים ולגרום לו להשתחרר מהם רק בגוף החיידק או במגע ישיר עמו.״

חלקיקים עמוסים בתרופות

ללוש, בשיתוף פרופ׳ אהוד בנין וקבוצת המחקר שכוללת את הסטודנטים איגור מקרובסקי, יונית בוגוסלבסקי, מריה אלסקר ויונתן ללוש החלו לפתח את הרעיון לפני שנתיים. הם פיתחו ננו־חלקיקים של סיליקה, שגודלם 150-30 ננומטר (ננומטר הוא מיליונית המילימטר). סיליקה הוא חומר חומר ביוקומפטיבילי (biocompatible), חומר שהגוף סובל. תוצרי הפירוק שלו אינם מזיקים והכליות מסלקות אותו מהגוף. ״החלטנו לחבר לחלקיקי הסיליקה תרופה קיימת שעברה את כל האישורים ומשמשת כבר שנים רבות לטיפול במחלות חיידקיות. הצלחנו לחבר את החומר הפעיל שבתרופה בקשר כימי לחלקיקי הסיליקה", ממשיך ללוש. ״למעשה הנדסנו בין החומר האנטי־ חיידקי ובין הננו־חלקיקים קשר כימי מיוחד שאפשרי לפירוק רק על ידי אנזימים שנמצאים בגוף החיידק. וכך, לאחר שחלקיקי הסיליקה חודרים לגוף החיידק או באים עמו במגע ישיר הם משחררים בו את החומר הפעיל." בניסויים שערכו בדקו החוקרים את חלקיקי הננו העמוסים בתרופה במפגש עם חיידקים שבתמיסה, בהשוואה למפגש בין אותה תרופה כשהיא חופשית ומצאו כי הפעילות האנטי־חיידקית של החומר הכלוא בחלקיקי הסיליקה התעצמה פי 100,000 עד פי מיליון ביחס לאותה כמות של החומר בתרופה החופשית. ״כל מולקולה שחדרה לחיידקים באמצעות חלקיקי הננו הייתה פעילה והחיידקים חוסלו מיד. הפעילות האדירה הזאת מאפשרת לחסל חיידקים אלימים״, מציין ללוש, ומוסיף: "השיטה שלנו פותרת הרבה בעיות. מכיוון שהתרופה איננה חופשית ומשתחררת רק בתוך החיידק, יש אפשרות לטפל בריכוזי תרופה הרבה יותר גבוהים מהריכוזים המתאפשרים בתרופה חופשית. השיטה מאפשרת שימוש גם בתרופות שמתפרקות במעי, כי חלקיקי הננו מונעים את המגע בינם ובין חלבוני המעי. כמו כן מאפשרת השיטה גם לוחמה בחיידקים עמידים שרוכשים את עמידותם בכך שהם משנים את חלבוני הדופן שמתקשרים לתרופה. מכיוון שהתרופה שלנו מוחדרת בתוך חלקיקי הסיליקה, היא אמורה לעקוף עמידות זו שרכשו החיידקים."

״המחקר שלנו נמצא בראשיתו״, מציין ללוש. ״עד כה בדקנו את השיטה בניסויים במבחנה והתוצאות המרשימות מבטיחות. בהמשך נבדוק את השיטה בניסויים בבעלי חיים ובבני אדם. עבודה רבה וממושכת עוד לפנינו, ואנחנו מקווים להצליח.״ המחקר עומד להתפרסם בקרוב בעיתונות המדעית וחברת היישום של אוניברסיטת בר־אילן מכינה את הפטנט. 

פורסם ב"גליליאו", 156,  אוגוסט 2011

כשהאקלים משתנה - החיים זורמים - דני וסה

הקהילייה המדעית שוקדת על הכנות לקראת תהפוכות בחיים בים עקב חשתנות האקלים העולמי 

מאז אפריל 2010 שוקדים מדעני האיחוד האירופאי על בניית מאגר נתונים שירכז את תוצאותיהם של כל המחקרים הקיימים בנושא השפעת שינוי האקלים העולמי על המערכות האקולוגיות הימיות של אירופה ב־13 השנים האחרונות, בפרויקט ששמו קלאמר (CLAMER: Climate Change and European Marine Ecosystem Research). הפרויקט הוא חלק מכוונת האיחוד האירופי לרכז תחת קורת גג אחת (ERA: European Research Area) את כל המשאבים המדעיים של האיחוד, בדומה לריכוזיות בחקלאות, בתחבורה ובסחר המתבטאת בכלכלת השוק המשותף. 

המדוזה הארסית  Pelagia noctiluca - שגשוג לא רצוי בצפון כדור הארץ 
צילום: Hans Hillewaert, Wikipedia

פרויקט קלאמר מבוסס על התפישה שיש פער בין הידע ממחקרים ובין מה שידוע לקובעי המדיניות ולציבור הרחב בדבר ההשפעות של שינוי האקלים על האוקיינוסים; מטרתו המוצהרת היא"למלא פער זה כדי לאפשר נקיטת האמצעים הדרושים להסתגלות לסביבה הימית המשתנה.״ לשם כך התאגדו 17 מכוני מחקר ימיים ואוניברסיטאות מ־11 מדינות השוכנות לחופי הימים האירופיים והאוקיינוס האטלנטי. העבודה התחלקה לשלושה נדבכים: בניית מאגר נתונים מהמחקרים הרבים, עריכת סקר כלל־אירופי שנועד לקבוע את רמת מודעות הציבור לנושא, ועריכתה של ועידה בין-לאומית שתעלה את הנושא על סדר היום הציבורי ושתגיש את מסקנות ניתוח המידע בבריסל, ב־15 בספטמבר  2011. 

לקראת הוועידה הגדולה מדווחים חברי קלאמר על התקדמותם בניתוח כ־300 המחקרים שנאספו אל מאגר המידע. הממצאים מדאיגים כמה מהמדענים, מכיוון שנצפים בשנים האחרונות שינויים של ממש במערכות האקולוגיות הימיות באירופה, אן גם בעולם כולו. 

ממצא ראוי לציון שיידון בכנס הוא חזרתה לאוקיינוס האטלנטי של הצורנית הפסיפית (Neodenticula seminae). האצה נכחדה באטלנטי לפני כ־800,000 שנים, כשבני האדם רק למדו להשתמש באש. בימינו, שבה האצה ומתבססת בתחתית שרשרת המזון של האטלנטי דרך נתיב חדש שנפתח בין האוקיינוס השקט לאטלנטי: כיפת הקרח של כדור הארץ נמסה עם עליית הטמפרטורה העולמית בשנים האחרונות במידה מספקת למעבר מים ואורגניזמים בין האוקיינוסים דרך הקוטב הצפוני. חזרתה של האצה החד-תאית אינה ברוכה בעיני כמה מן המדענים, שטוענים כי לשינוי בסיס פירמידת המזון של האטלנטי יכולה להיות השפעה הרסנית על הפירמידה כולה.

"גילוי זה הוא הראיה הראשונה לנדידת פלנקטון טרנס-ארקטית בזמן המודרני״, כך לדברי חוקרי  SAHFOS (ר"ת של Sir Alister Hardy Foundation for Ocean Science), שעוקבים אחר קהילות פלנקטוניות בקנה מידה כלל-אוקייני החל משנת 1931. החוקרים מזהירים כי ״תמורה גאוגרפית כזאת יכולה לשנות את המגוון הביולוגי ואת התפקוד של המערכות האקולוגיות באוקיינוסים הארקטי והצפון אטלנטי.” עדות נוספת שמדגישה את התמורות המתחוללות עקב פתיחת המעבר הצפוני בין האוקיינוסים היא הגעתו של לווייתן פסיפי אפור לחופי ישראל בשנה שעברה. מין זה נעלם מהאטלנטי לפני כ־300 שנה בגלל ציד יתר והפרט שנצפה עבר ככל הנראה לאטלנטי דרך הקוטב הצפוני ומשם עשה דרכו לים התיכון. עוד עולה מעבודת קלאמר כי דינופלגלטים (dinoflagellates), קבוצה של יצורי פיטופלנקטון חד־תאיים, מתרבים בקצב גובר ונסחפים לכיוון סקנדינביה. מינים רבים של דינופלגלטים נחשבים מזיקים, מכיוון שפריחתם המאסיבית באביב מגיעה בסופה לקריסת האוכלוסייה ומתרחשת מיתה המונית שלהם ונשירתם לקרקעית; עומס החומר האורגני בקרקעית גורם להיפוקסיה, ירידה גדולה בריכוז החמצן עד לרמות שהן קריטיות לדגים. ההיפוקסיה נובעת מכך שהחיידקים שבקרקעית משתמשים בחמצן המומס במים כדי לפרק את הדינופלגלטים המתים. הדגים נאלצים לנוס מאזור ההתרחשות עקב המחסור בחמצן והיצורים יושבי -קרקעית פשוט מתים (וראו מדור זה, ״מוות בקרקעית הים״, גליליאו״ 153). מלבד זאת, חלק מהדינופלגלטים מייצרים תרכובות רעילות שנאגרות בצדפות ושיכולות להמית בני אדם ואורגניזמים ימיים אחרים שניזונים מהן. החוקרים מאמינים שהתנאים האקלימיים המשתנים מאפשרים את התרבותם המהירה.

הנקודות הצבעוניות במפה מציינות היכן נמצאה הצורנית הפסיפית בדגימות מים.
החצים מציינים את כיוון נדידתה דרך הים הארקטי לצפון האטלנטי עקב הצטמצמות כיסוי הקרח של האוקיינוס הארקטי
איור: באדיבות SAHFOS

אורגניזם לא רצוי נוסף המשגשג לאחרונה בצפון מזרח האוקיינוס האטלנטי עקב השתנות האקלים הוא מדוזה ארסית של מים חמים ממין Pelagia noctiluca, שנחילים גדולים שלה מביאים לסגירתם של חופי רחצה רבים. מלבד ההפרעה לבני האדם, מין זה הוא טורף רעבתן של דגיגים ולפיכך מתייחסים החוקרים להתרבותו כאל דבר שלילי. השינויים בטמפרטורה ובתנאים אחרים, מציינים חברי קלאמר, יכולים להפר את הסנכרון הקיים בין טורפים לנטרפים. כך בצפון-מערב אירופה, למשל, ההתחממות גרמה להשרצה מוקדמת יותר של דגי הבקלה, בעוד המקצב הביולוגי של הפלנקטון שעליו ניזונות הפגיות של הדג נשאר כפי שהיה. ״בגלל ההתחממות נגרמים בים הצפוני שינויים עונתיים בתזמון של אירועים ביולוגיים וגורמים לחוסר התאמה בזמנים בין פיטופלנקטון לזואופלנקטון, בין זואופלנקטון לדגים ובין דגים לציפורי ים", קובע הפאנל הימי של קרן המדע האירופית. קשה להעריך היום מה תהיה ההשפעה של השינויים הנצפים בשנים האחרונות במערכות האקולוגיות הימיות באירופה ובעולם כולו. החיים בים והכוחות שמעצבים אותם הם כה מורכבים וידוע עליהם כה מעט, שייתכן כי תמורות מסוימות ישלבו את עוצמת השפעתן לכדי תהפוכות של ממש, בעוד אחרות יכולות לבטל האחת את השנייה. אולי השינוי יהיה הדרגתי, ואולי נחזה בשינויים דרמטיים כשהתנאים המשתנים יגרמו לתגובות ביולוגיות קיצוניות. "ללא ספק, יהיו לשינוי השלכות על הדיג המסחרי ועל יישומן של אסטרטגיות שימור וניטור סביבה יעילות״, כותבים במאמרם חוקרי המכון למשאבים ימיים ולימודי מערכות אקולוגיות שבהולנד.

קישורים

לעדכונים על אודות עבודת קלאמר:

אתר הבית של  SAHFOS 

פורסם ב"גליליאו" 156 אוגוסט 2011