בקרוב ימלאו 100 שנה לגילוי הפניצילין. כידוע העולם במשבר של פיתוח אנטיביוטיקות חדשות משלל סיבות, חלקן כלכליות. אחד התחליפים לאנטיביוטיקה קלאסית הם פפטידים אנטימיקרוביאליים. חלבונים קצרים שנוצרים כחלק ממערכת החיסון המולד של הרבה יצורים כדי לפגוע בחיידקים. בקצרה הם נקראים AMPs. בשנים האחרונות פותחו מספר אלגוריתמים לזיהוי AMPs מתוך דאטא רב של רצפי חלבון (התוצר שמקודד בגנים).
מאמר חדש מקבוצה מאוניברסיטת שנגחאי מציג התקדמות יפה. ראשית, החוקרים פיתחו אלגוריתם מסווג שיודע להבדיל בין AMPs לבין רצפים שאינם AMPs. לאחר מכן הם פיתחו מודל נוסף שיודע לחזות את עוצמת ה-AMP - הריכוז המינימלי הדרוש של החלבון כדי לעכב גידול חיידק. עכשיו הם פנו לגילוי חלבונים חדשים.
הם עשו חיפוש בקרב הפפטידים המיוצרים ע"י חיידקי הפה שלנו. הם לקחו את המועמדים הכי מבטיחים ופיתחו מודל נוסף שיסביר את התרומה של כל חומצה אמינית (אות אחת מתוך כ-50 אותיות בפפטיד) לעוצמת הפעולה של ה AMP. כך הם יכלו לערוך ניסוי חישובי שבו הם עשו אבולוציה מכוונת לרצף הפפטיד האידיאלי שאפשר לקבל מפפטיד טבעי כך שיהפוך לתרופה יותר יעילה.
 |
עכשיו צריך לבדוק את התחזיות!
הם סינתזו כימית 32 פפטידים ובדקו אותם על חיידקים הידועים בעמידותם לאנטיביוטיקה וגורמים לזיהומים רבים בבתי חולים. אלו נקראים חיידקי ESKAPE - ראשי תיבות של ששת מיני חיידקים.
כל המועמדים פעלו לפחות כנגד חיידק אחד בניסויי מבחנה.
אחד ה-AMPs החדשים עבד ביעילות גבוהה כנגד החיידק Acinetobacter baumani. הם ראו שהפפטיד הטבעי ממנו הם בנו את הפפטיד המשופר (לאחר האבולוציה המכוונת שנועדה לשפר את הפעילות ע"י שינוי חומצות אמינו ספיציפיות) חסר כל פעילות אנטיביוטית. כעת הם פנו לכימיה ושיפרו את הפפטיד כדי שיהיה פחות רעיל לתאי אדם אך ישמר את הפעילות האנטימיקרוביאלית שלו. לסיום הם פנו לניסוי בעכברים לבדוק את הפפטיד המבטיח. הם הדביקו פצע ירך של עכברים בחיידק בשם אנטרוקוקוס וראו שהפפטיד המבטיח הוריד את כמות החיידקים בלפחות 95% ולא הראה מדד של רעילות כלפי העכבר.
עבודה יפה שמראה את כל הדרך ממודל חישובי, שיפור התחזית ועד מולקולה מבטיחה לתרופה אנטיביוטית. כדי להבין את רמת הדיוק בחיזוי חשוב להבין שיש כ 10 בחזקת 65 קומבינציות של חלבונים אפשריים שאפשר לייצר מתוך עד 50 חומצות אמינו.
חולשות ידועות של קבוצת ה AMPs כתרופות פוטנציאליות: כחלבונים הם חשופים לחלבונים שיכולים לפרקם, עלות היצור והניקוי שלהם לעיתים יקרה. לכן עד כה מעטים נכנסו לטיפול קליני. רוב הפפטידים הללו עובדים דרך מנגנון של פגיעה בממברנה או בדופן התא של החיידקים.
המאמר - מ-Nature Microbiology
ד"ר אסף לוי - המחלקה למחלות צמחים ומיקרוביולוגיה, הפקולטה לחקלאות, האוניברסיטה העברית
פורסם בטוויטר (X) של המחבר - ינואר 2025
