רמאות, חטיפת גופות ולוחמה ביולוגית - לוטם אליהו

בכל שנה, מגיע האביב, הטבע בשיא פריחתו ובעלי חיים רבים מנצלים את שפע המזון והמים בכדי להתרבות. אך המזון של האחד הוא הגוף של האחר. משוואה זו פותחת צוהר לעולם של מלחמות הישרדות.

צמחי טבק מאופיינים בעלים גדולים שזחלים רבים מוצאים טעימים למדי. כצעד מניעתי ראשון נגד הזחלים הרעבים, התפתחו בצמחי הטבק חומרי רעל, ניקוטין למשל, שמטרתם לגרום לבעלי החיים להעדיף צמחים אחרים, לא רעילים. הטריק הזה עבד תקופה מסוימת אולי, אך הגיע היום בו קם הזחל שיכל לניקוטין והחל מכרסם במרץ מעלי הטבק. צמחי הטבק לא נשארו חייבים ולקחו את מרוץ החימוש נגד הזחלים צעד אחד קדימה - אם לוחמה כימית לא תעבוד, נשתמש בחיל האוויר. "חיל אוויר?" תשאלו, "לצמח?" ואני אענה, "בטח!". הטבק לא הקים חיל אוויר, הוא מצא דרך להשתמש בחיל קיים - חיל של צרעות טפילות. כאשר זחלים מתחילים לכרסם את עלי הטבק הם גורמים לשחרור חומרים נדיפים מהעלה. החומרים הללו מחקים פרומונים (כמו הורמונים רק עובר באוויר במקום בדם) של הצרעות הנמשכות אל העלה. כאשר הצרעה מגיעה, היא אמנם לא מוצאת בן/בת זוג אך היא מוצאת את הדבר הטוב הבא - אוכל לצאצאים שלה.

צרעות טפיליות מתקיימות מחטיפת גופות של חרקים, והשימוש בהם כאינקובטורים חיים לצאצאים שלהן. חלק המינים תוקפים זחלים ומכניעים אותם עם נשק ביולוגי. הם מחדירים לזחל חלקיקים דמויי נגיפים (PDVs) המחלישים את המערכת החיסונית של הזחל. פעולה זו מאפשרת לצאצאי הצרעה להתפתח ללא התנגדות, על חשבון הזחל. ללא הנגיף, ביצת הצרעה הייתה מוקפת בתאי דם ומושמדת.

יחסי הגומלין בין  הנגיף לצרעה הטפילית 
מקור:  Ikehiker, Wikimedia commons

PDV הם סוג של נגיפים מוגבלים. לאחר שהנגיף חדר לתא בגוף הוא לא מייצר עוד עותקים של עצמו, הוא פשוט לא יכול, חסר לו את המידע הגנטי כיצד לעשות זאת. כך הנגיף נתקע בתוך התא אליו פלש. התופעה כל כך מוזרה שמדענים תהו האם הPDVs הם באמת נגיפים או שהם מעין "הפרשות גנטיות" של הצרעה. חוץ מזה, איפה לעזאזל נמצאים הגנים החסרים של הנגיף? אלו שהוא זקוק להם כדי להתרבות.

התשובה מדהימה. הגנים לא נעלמו, הם עברו מקום. במקום להיות בגנום של הנגיף הם נמצאים בגנום של הצרעה ! כך נוצר קשר בלתי שביר בין הצרעה והנגיף, אף אחד לא יכול לשרוד ללא עזרתו של האחר. ללא הנגיף, הדור הבא של הצרעה יותקף על ידי מערכת החיסון של הזחל. ללא הצרעה הנגיף לא יכול להתרבות. עד כה הכירו נגיפים גורמי מחלה, נגיפים שאפשר לחיות איתם (כמו הרפס אצלנו) ונגיפים מועילים (כן יש גם כאלה) אך לא הייתה תלות הדדית כמו זו שבין הצרעה והנגיף.

השותפות כנראה התחילה כבר לפני 100 מליון שנה. החוקרת משערת כי לא רק הנגיף העביר גנים לצרעה אלא גנים עברו גם מהצרעה אל הנגיף. כך למעשה מתאפשר לצרעה להפעיל גנים שלה בתוך הזחל בו היא מטילה את ביציה. השותפות הזו היא כנראה שהפכה את הצרעות הטפילות לכל כך מוצלחות וזה ההסבר מדוע יש 17,500 מינים של צרעות טפילות מקבוצה זו כיום.

אך ה"אינקובטורים" החביבים על הצרעות לא נשארו חייבים. במלחמה כמו במלחמה, מחזירים אש.

בגוף של מין מסוים של כנימות, נגיף וחיידק יצרו ברית לא שגרתית להגנה על המארח שלהם כנגד צרעה טפילית. החיידק בשילוב עם הנגיף הורגים את צאצאי הצרעות המוחדרים אל הכנימה ומגנים עליה. החיידק מועבר בין הכנימות מאם לבת ואף דרך יחסי מין ומידת ההדבקה עולה כאשר הכנימות מאוימות על ידי צרעות. מסתבר שהחיידק משמש כהגנה רק כאשר הוא עצמו מודבק בנגיף. זהו סוג של נגיפים המדביק חיידקים ונקרא בקטריופאג`. הפאג` המסוים הזה נקרא בקיצור APSE. הפאג` מייצר רעלנים המתבייתים על רקמות צאצאי הצרעה. לא לגמרי ברור כיצד תהליך זה נעשה. יתכן וקיים שילוב של פעילות רעלנים מהפאג` ומהחיידק.

בתנאי מעבדה השילוב כנימה - חיידק - פאג` הוא יציב, אך בתנאי שדה הוא לא. ייתכן וקיימת עלות מטבולית גבוהה לאחזקת הפאג` ולכן כאשר אין בו צורך הכנימות נפטרות ממנו. אפשרות אחרת היא שלא ניתן להעביר את החיידק עם הפאג` מכנימה לכנימה ולכן יש את הצורך להיפטר ממנו.

זהו לא המקרה היחיד המוכר בו לחיידק יש צורך בהדבקה בפאג` הנושא עימו גנים יוצרי רעלנים בכדי לעורר מחלה. זהו גם המצב עבור החיידק הגורם לכולרה, וכן המצב עבור E. coli. אותו קוליפורם מפורסם של רפי גינת, גורם הרעלת מזון רק כאשר הוא מודבק בפאג`. אך כאן, הפאג`, במקום להפוך את החיידק לטפיל יעיל יותר, הופך אותו ללוחם נגד טפילות נוספת.

מרוץ החימוש בטבע לא נעצר לרגע. זו הייתה טעימה מהיצירתיות במציאת פתרונות במלחמה האין סופית להישאר בחיים.

מקורות:

Bacteriophages Encode Factors Required for Protection in a Symbiotic Mutualism- Science 10.1126/science.1174463

Polydnaviruses of Braconid Wasps Derive from an Ancestral Nudivirus - Science 10.1126/science.1166788

Wasps use genes stolen from ancient viruses to make biological weapons - Blog: Not Exactly Rocket Science

פורסם במקור ב"מדע וחיות אחרות" - הבלוג של המחברת ב"תפוז בלוגים"

להתנשק על בטוח - קרן מרון

נשיקות ראשונות, פגישות חשובות וראיונות עבודה הם מצבים מלחיצים כשלעצמם, והדאגה הטורדנית לריח פה חריף עשויה להגביר את הלחץ שבעתיים. מכשיר חדש שפיתחו פרופ׳ מל רוזנברג וד״ר ניר שטרר, מומחים לריח פה בפקולטה לרפואה ע״ש סאקלר באוניברסיטת תל-אביב, יוכל להניח את דעתנו לפחות בעניין זה.

המכשיר, הנקרא OkayToKiss, קל לשימוש. המנשק הפוטנציאלי מורח טיפת רוק על חלון קטן במכשיר וממתין כמה שניות. אם הטיפה נשארת שקופה, אפשר להתנשק בלב שקט. אבל אם הטיפה נצבעת בכחול, מוטב כנראה שישקול שנית את צעדיו (או לפחות יצחצח שיניים לפני כן). המכשיר, שכנראה יהיה מוכן לשיווק בעוד כשנה, הוא בגודל חפיסת מסטיק, ולכן יהיה אפשר לשאתו בדיסקרטיות בתוך כיס או ארנק. 

פעולת המכשיר מבוססת על מחקרים אשר יצאו בחודשים האחרונים ממעבדתו של רוזנברג. עד לאחרונה האמינו מדענים כי רק חיידקים גראם-שליליים גורמים לריח פה חריף. אולם רוזנברג ושטרר מצאו כי גם לחיידקים גראם־חיוביים (הנצבעים בצביעת גראם) תפקיד מרכזי בגרימת ריחות לא נעימים, זאת מכיוון שחיידקים אלה מפיקים אנזימים אשר מסייעים לחיידקים גראם-שליליים לפרק חלבונים לחומרים מסריחים. המכשיר OkayToKiss מכיל קרום ביולוגי (biofilm) אשר בודק אם האנזימים הללו נמצאים בטיפת הרוק הנבדקת. הקרום מפריד בין החיידקים הגראם־חיוביים לגראם־שליליים וצובע בכחול את החיידקים הגראם-חיוביים המייצרים את האנזימים הבעייתיים. 

מקור: אוניברסיטת תל-אביב

ראוי לציין כי רוזנברג ועמיתיו מפתחים גם פתרונות לריח פה חריף ולא רק דרכים לאבחונו. לאחרונה גילו החוקרים כי דווקא קפה, הנתפש אצל רובנו כגורם לריח פה לא נעים, מכיל מרכיבים אשר עוצרים ריבוי חיידקים ובכך מונעים ריחות בלתי רצויים. ל-OkayToKiss וליתר הגילויים פרי מעבדתו של רוזנברג פוטנציאל מעשי עצום. כמו מכשירים לבדיקת רמת האלכוהול בדם, הם יעזרו להבטיח שערב שתחילתו נעימה ומבטיחה לא יסתיים בהתרסקות.

פורסם ב"גליליאו"  132, אוגוסט 2009 

מונעים את המגפה הבאה - לוטם אליהו

משחר האנושות מוכרים סיפורים ואגדות אודות מפלצות ענקיות ודרקונים. קל לנו לפחד מאותו יצור גדול ומאיים ולהזהר מפניו. עם התפתחות המחקר הביולוגי עולה ההכרה כי את אוייבנו הגדולים באמת איננו מסוגלים לראות.

נגיפים (וירוסים) בנויים ממולקולה של חומר תורשתי (DNA או RNA) המוקפת חלבון או שומן. הם תלויים לחלוטין בקיום בתוך מאכסן ואינם יכולים להתקיים מחוץ ליצור חי אחר. זו גם הסיבה לוויכוח בהגדרתם, האם הם חי או דומם? הם חיים כי הם מסוגלים להתרבות, אך הם תלויים לחלוטין לצורך כך ביצור אחר, אז הם לא ממש חיים. הנגיף גורם לנזק אצל המארח על ידי הרס תאים, פגיעה בשווי המשקל של החומרים השונים בגוף ועוד.

אחד הנגיפים הידועים לשמצה בעולמינו הוא נגיף ה-HIV שגורם למחלת האיידס. כאשר רוב האנשים חושבים על איידס, עולות בראשינו תמונותיהם של פרדי מרקורי ומג`יק גונסון בלבוש מזעזע של תחילת שנות ה-80. בתקופה זו גילה עולם המדע לראשונה את המחלה והנגיף שיוצר אותה.  אך למעשה הנגיף, שמקורו בקופים, עשה את הקפיצה לבני אדם עשרות שנים לפני כן. חלק מהחוקרים טוענים שכבר בשנות ה-30 של המאה ה-20, אלפי אנשים נשאו את הנגיף, אשר עבר אליהם משימפנזים אותם הם צדו. קשה שלא לעצור ולחשוב מה היה קורה אילו היינו מגלים את המחלה כבר בשנות ה40, 50 או ה-60 של המאה ה-20. גילוי כזה עשוי היה לשנות את האופן שבו המחלה התפשטה בעולם, ואולי גם למנוע את המגיפה שקיימת כיום.

חלק ניכר מהנגיפים בבני אדם הגיעו במקורם מבעלי חיים. הנגיפים עוברים מספר שלבים עד שהם הופכים להיות נגיפים של אדם. באופן אירוני, רוב מאמצי הרפואה מתמקדים בשלב בו הנגיף כבר עבר התאמה מלאה לבני אדם, בראש הפירמידה לפי האיור, ולא בשלבים מוקדמים יותר, כאשר הנגיף נמצא עדיין בבעלי חיים.

במחקר שמנהל ד"ר נתן וולף, הוא מתמקד בשלבים המוקדמים של מעבר הנגיף מחיות לבני אדם. שלב זה מסומן באיור כ"פטפוט נגיפי" (viral chatter).

החוקרים הציבו חמישה שלבים של מעבר נגיפים מחיות לבני אדם. בשלב הראשון הוירוס חי רק בחיות. בשלב השני הנגיף יכול לעבור לבני אדם רק מחיה (כלבת). בשלב השלישי הנגיף עובר בעיקר מחיות לבני אדם אך יכול לעבור גם בין בני אדם (אבולה). בשלב הרביעי הנגיף מגיע מחיות ועובר בקלות בין בני אדם ועשוי לגרום להתפרצויות (דנגיי). בשלב החמישי הנגיף עבר התאמה מלאה לבני אדם ומהווה זן בפני עצמו. בשלב זה הוא עשוי לגרום למגפות ולתמותה משמעותית (איידס).

כאשר ניגשו החוקרים אל אותם אזורים בעולם בהם מתבצעות חלק גדול מהעברות הנגיפים האלה, בעיקר באפריקה בקרב ציידי חיות הבר, הם הבחינו במגע הדם הרב המתרחש בין הצייד והטרף שלו. החוקרים הגיעו להכרה כי אוכלוסיות אלה מהוות את הנקודה הקריטית למחקר שלהם וכי יש צורך להגיע אליהן. החוקרים אוספים דגימות דם מהציידים ומהטרף שלהם ובודקים אילו נגיפים ניתן למצוא בהם. במצב אידאלי סריקות אוכלוסיה מעין אלה יאפשרו לתפוס את הנגיפים עם תחילת המעבר שלהם אל בני האדם.

החוקרים הכירו בכך שעליהם לפתח שיטת עבודה שתנטר באופן שיטתי את המגע הזה בין הציידים והטרף שלהם. הם חילקו דפים מיוחדים לציידים והנחו אותם לאסוף דגימות דם בצורה פשוטה מכל חיה אותה הם לוכדים.

פעולת הציידים מעוררת בעיות אתיות. הם גם צדים בעלי חיים בסכנת הכחדה וגם מסכנים את כולנו בהעברת נגיפים חדשים מהחיות אל בני האדם. יחד עם זאת, עלינו להכיר בעוני הרב השורר באזורים נרחבים של העולם המציבים את הציידים הללו במצב בלתי אפשרי בו זו האפשרות היחידה עבורם לשרוד.

החוקרים הקימו צוות רחב שכיסה אזורים הולכים ומתרחבים באפריקה ובאסיה (הסארס הגיע משווקים של בעלי חיים חיים באסיה, זוכרים?) תוך הפעלת אנשי תקשורת מקומיים וצוותי הסברה להשכלת הציידים ותושבי הכפרים.

בתום עשר שנות מחקר החוקרים זיהו נגיפים חדשים, חלקם רטרווירוסים (כמו ה-HIV), אספו דגימות דם מ-26,000 בני אדם ומ-18,000 בעלי חיים ותעדו קפיצות נגיפים מבעלי חיים לבני אדם. בין הנגיפים שזוהו מספר רטרווירוסים שתוקפים תאי דם לבנים מסוג T. נגיפים אלו דומים לנגיפים המוכרים באוכלוסייה האנושית כתורמים לסרטן ומחלות נוירולוגיות. איננו יודעים האם הנגיפים חדשים אלו יגרמו לחולי בבני אדם. לא כל הווירוסים גורמים למחלות בבני אדם ומבין אלו שכן, לא כולם מובילים למגפות קטלניות, קחו את נגיף ההרפס למשל.

למען ההגינות אציין כי גם בני האדם הדביקו חיות בלא מעט מחלות כמו למשל שחפת (בקר), חצבת (גורילות הרים) ושיתוק ילדים - פוליו (שימפנזים).

נתיבי המסחר המפותחים הקיימים היום, הביאו למצב בו מה שמתחיל במרכז אפריקה, מהר מאוד יוצא ממנה לשאר העולם. עקב כך החוקרים הקימו יוזמה בשם (GVFI (Global Virus Forcasting Initiative והם פועלים להפצת דרך הפעולה שלהם למקומות נוספים בעולם בהם מתרחש מגע הדוק בין בני אדם לחיות בר. הרעיון הוא לתפוס את המחלות לפני שהם מגיעים לבנק הדם, רשתות מין וכו`.

האתר הרשמי של GVFI

הרצאה של וולף בTED


פורסם במקור ב"מדע וחיות אחרות" - הבלוג של המחברת ב"תפוז בלוגים"

הנדס לך מערכת חיסון - לוטם אליהו

בהרצאה שניתנה ב-TED בפברואר 2009 הציג ד"ר קארי מוליס (Mullis) שיטה מהפכנית להתמודדות עם זיהומים ממקור פתוגני - הדבקה בנגיפים או חיידקים למשל. אם השם מוליס נשמע לכם מוכר זה לא במקרה. מדובר באותו גאון שפיתח את שיטת ה-PCR שלה תפקיד ראשי בקפיצה שעשתה הביולוגיה המולקולרית מאז שנות ה-80. שיטה זו מאפשרת לנו בין היתר את הבדיקות הגנטיות למחלות וזיהוי פלילי לפי "טביעת אצבע" של החומר התורשתי. מוליס קיבל על פיתוחו זה פרס נובל לכימיה ב-1993.

מערכת החיסון שלנו מורכבת מתאים בעלי תפקידים שונים. כאשר פתוגן נכנס אל הגוף החלק הלא ייחודי של מערכת החיסון נכנס לפעולה. תאים השייכים לחלק זה תוקפים כל דבר שאינו שייך לגוף לרבות חלקיקי אבקה מפרחים למשל, ויעילותם מוגבלת.  חלק אחר של המערכת החיסונית הוא תגובת החיסון הייחודית. בתגובה זו תאים לבנים מסוג לימפוציטים מגיבים באופן ייחודי למרכיבים בגורם הפולש (אנטיגנים) ומובילים לתגובה החיסונית. על פני הלימפוציטים ישנם קולטנים שהם האחראים על התגובה הייחודית. לימפוציטים שונים יגיבו כנגד אנטיגנים שונים. בגופנו לימפוציטים המסוגלים לזהות באופן ייחודי כל גורם זר אפשרי, אך מספר הלימפוציטים מכל סוג קטן, ויעבור הגברה רק בעקבות חשיפה לאנטיגן המסויים שלו. פיתוח תגובה חיסונית מלאה לאנטיגן חדש שחדר לגוף נמשכת כשישה ימים. לא סתם אומרים ששפעת עוברת אחרי שבוע עם תרופות ואחרי שבעה ימים בלי תרופות. לגוף לוקח את הזמן שלו כדי ללמוד כיצד להלחם בפולש בצורה יעילה.

בפעם השנייה שאותו פולש ייכנס לגוף, המערכת החיסונית תזהה אותו מיד ותגיב אליו בצורה חזקה עם זיהויו, ואנחנו כלל לא נרגיש בפלישה.

עם העליה באוכלוסיית העולם, מחלות מדבקות הלכו ונהיו גורם לדאגה. כאן ניתן לזכור את מגפת "המוות השחור" שקטלה כשליש מאוכלוסיית אירופה במאה ה-14, וכמובן את מגפת האיידס של ימינו. גם מחלות מוכרות יותר כבר הצליחו להפתיע אותנו, כך בשנים 1917-1918 מחלת "השפעת הספרדית" פגעה דווקא בצעירים והחזקים ולא בזקנים ובתינוקות כמו בשפעת רגילה. כיום, זנים אלימים של סוגי שפעת מוכרים צצים ועולים, כמו שפעת העופות ושפעת החזירים. לרשימה זו יש להוסיף מגוון מחלות הנגרמות על ידי חיידקים. השימוש ההולך וגובר באנטיביוטיקה הוביל לפיתוח עמידות אליה בקרב זני חיידקים שהפכו קטלניים. לקריאה נוספת.

Altermune, חיסון משתנה בתרגום חופשי, פיתוחו החדש של מוליס, היא שיטה המשתמשת בתגובה חיסונית שכבר פיתחנו בעבר, כדי לתקוף גורם מחלה חדש שנכנס לגוף. החוקרים בחרו אנטיגן שהגוף שלנו מאוד טוב בלתקוף אותו, שאנחנו "אוהבים לשנוא", בשם אלפא -גאל (קיצור לשם כימי ארוך הרבה). שסתומי לב של חזיר, למשל, מלאים באנטיגנים אלו וזו אחת הסיבות למה אי אפשר להשתיל שסתום לב מחזיר לאדם בקלות למרות הדמיון המבני. הגוף יזהה את האנטיגן ויתקוף אותו. את האנטיגן הזה, האלפא גאל, חיברו לרצף DNA ייחודי (aptamer) שייקשר רק לפתוגן אותו אנו רוצים לתקוף. חיבור זה הופך את הפתוגן למזוהה בקלות ומאפשר את חיסולו על ידי מערכת החיסון.

מוליס מביא דוגמא בה, אם מטרת המשטרה היא לפנות את הרחובות מאנשים, דרך מועילה להשיג את זה היא לעצור כל אדם שיוצא לרחוב, לשתול עליו סמים ואז לעצור אותו על אחזקה של סמים. זו דרך מהירה להסיר את האנשים מהרחובות. לפי גישה זו, הפתוגן הוא האנשים ברחוב, והסמים הם אנטיגן של האלפא-גאל. השוטרים הם מערכת החיסון.

החדשנות בשיטה זו היא בשימוש במנגנון זיהוי חיסוני שכבר קיים, ללא הצורך לפתח תגובה חיסונית חדשה כנגד הגורם הפתוגני החדש. לקצר תגובה של 6 ימים, למיידי. גישה זו מועילה במיוחד כנגד פתוגנים קטלניים שלא מאפשרים למערכת החיסון שלנו את ששת הימים להם היא זקוקה.

בניסוי שנערך על עכברים שהודבקו בחיידק הגחלת (אנתרקס), העכברים שטופלו בשיטת החיסון המשתנה שרדו כולם ובדיקה נוספת העלתה שהעכברים למעשה, החלימו לחלוטין מהחיידק.

בעולם בו ריצוף מקטע DNA הפך להיות פשוט ונגיש לכל מעבדה ביולוגית, גישה זו מאפשרת לנו לבצע קפיצה אבולוציונית כל כך גדולה קדימה במרוץ החימוש שלנו כנגד פתוגנים שאפשר לומר שהחיידקים לא יבינו מה נפל עליהם.

פורסם במקור ב"מדע וחיות אחרות" - הבלוג של המחברת ב"תפוז בלוגים"

אבולוציה מסריחה - יונת אשחר

תחרות אבולוציונית מעניינת מתקיימת בין בעלי חיים הניזונים מפגרים לבין חיידקים ופטריות הניזונים מאותו מקור. לאחרונה בדק חוקר מאוניברסיטת מנצ'סטר השערה בנושא משנות השבעים ואישר מסקנה זו

כאשר מדברים על ברירה טבעית ועל אבולוציה, מדברים לרוב על תחרות בין פרטים מאותו מין או ממינים קרובים – הצבי שמסוגל לרוץ מהר יותר מחברי להקתו, הנמר בעל החושים החדים יותר, שועל השלג בעל הפרווה הארוכה יותר – ישרדו וישגשגו על חשבון קרוביהם בעלי הגנים המוצלחים פחות.

אבל בעלי-חיים מתחרים לא רק בבני-מינם, אלא גם ביצורים שונים מאוד מהם – לעתים שונים עד כדי כך שאינם כלל בעלי-חיים. האקולוג האמריקאי דניאל ג'נסן (Jansen) הבין כבר בשנות ה-70 כי ישנה תחרות בין בעלי חיים הניזונים מפגרים לבין חיידקים ופטריות, הניזונים גם הם מאותו מקור. התחרות בין בעלי החיים אוכלי הנבלות לבין עצמם גלויה למדי לעין – אם אלו עופות, כמו העזנייה, שפתחו ראייה חדה על מנת לזהות ולהגיע אל הפגר ראשונים, או התחרות הישירה יותר בין תנים, צבועים ויונקים אחרים על השליטה במקור המזון.

ג'נסן הציע כי התחרות בין החיידקים לבעלי החיים נעשית תוך שימוש בכלי נשק אחרים: החיידקים מייצרים תרכובות הגורמות לבשר להירקב, כך שהוא הופך לבלתי-אכיל ואף רעיל לבעלי החיים. ריח הריקבון, שנובע גם הוא מתרכובות המיוצרות ע"י החיידקים, נועד להבהיר לאוכלי הנבלות שהפגר הזה כבר "תפוס": החיידקים תפסו עליו חזקה. אבל אם כך הדבר, מהם כלי הנשק של בעלי החיים בתחרות הזו? מה הם עושים על מנת להבטיח שהחיידקים לא ינצחו אותם במרוץ? התשובה היא שהם לרוב לא עושים שום דבר, מלבד להימנע מפגר שריחו מעיד עליו שיושב ע"י החיידקים.

הסיבה לכך היא שבעלי חיים יכולים ללכת ולחפש מקור מזון אחר, אבל אם החיידקים יפסידו את הפגר שבו הם נמצאים הם ימותו – כך שבמהלך האבולוציה, ה"מניע" של החיידקים לפתח כלים לניצחון במרוץ הזה היה חזק הרבה מזה של בעלי-החיים. כלומר, של רוב בעלי החיים – אבל ישנו לפחות בעל חיים אחד שיכולתו להתרבות תלויה במציאת פגר מתאים, ולכן המניע שלו להילחם בחיידקים חזק יותר. זוהי החיפושית הנקראת "הקברנית הטומנת" (Burying beetle, Nicrophorus vespilloide). החיפושית מטילה את ביציה על פגרים של יונקים קטנים, ומגדלת את הזחלים שבוקעים מהם – מאכילה אותם במזון מעוכל ומגינה עליהם ממתחרים או טורפים. ד"ר דניאל רוזן (Rozen) מאוניברסיטת מנצ'סטר באנגליה וחוקרים נוספים, במאמר שפרסמו לאחרונה במגזין PNAS, בחנו את תיאוריית התחרות של ג'נסן – האם (וכיצד) נלחמת החיפושית בחיידקים?

חיפושית הזבל. זחליה ניזונים מהפגר

כצעד ראשון, בדקו החוקרים האם זחלי החיפושית והחיידקים אכן נמצאים בתחרות – האם לזחלים נגרם נזק מכך שהפגר שעליו הם גדלים מזין גם יצורים קטנים יותר. לצורך כך הם גדלו חלק מהזחלים על פגרים טריים של עכברים, וחלקם – על פגרים בני שבוע. החוקרים מעידים במאמרם כי הפגרים הישנים אכן יושבו ע"י חיידקים, שכן הם היו נפוחים ו"הפיקו ריחות מאוד בלתי-נעימים של ריקבון". התברר שהזחלים שגודלו על פגרים אלו היו קטנים יותר – גודל הזחל ידוע כמשפיע על סיכויי ההתרבות שלו בעתיד. בנוסף, הם בילו זמן רב יותר כשהם מבקשים אוכל מאימם, דבר המצביע על תזונה לקויה, וגם עזבו את הפגר מאוחר יותר מהזחלים שגודלו על פגרים טריים.

אם כך, הזחלים אכן ניזוקים מנוכחותם של החיידקים. מה עושות האמהות כדי לעזור להם? קודם כל, כאשר ניתנת להן ברירה, הן מעדיפות להטיל את ביציהן על הפגרים הטריים, בהם היו פחות חיידקים. באופן מפתיע, חיפושיות שחיפשו אוכל ולא מקום רבייה נמשכו בתחילה אל הפגרים הרקובים: ייתכן שהסיבה לכך היא סוגים שונים של חיידקים שנמצאים בפגר בשלבים שונים, והרעילות שלהם לחיפושית או לזחלים. מכל מקום, כאשר הן עמדו להטיל את ביציהן, הן בחרו באופציה הטובה יותר לגידול הזחלים.

גם כאשר החוקרים לא אפשרו לחיפושיות לבחור והכריחו אותן להטיל את ביציהן על פגרים רקובים, היו להן דרכים לשפר את מצבם של הזחלים. החיפושיות נוהגות לכסות את הפגר לפני ההטלה בהפרשות מיוחדות, שככל הנראה מכילות חומר הנלחם בחיידקים. עדיין לא ברור מה בדיוק יש בחומר הזה, אך מחקרים קודמים הראו כי פגרים שטופלו בחומר היו עמידים יותר לפטריות וחיידקים. החוקרים מצאו כי הטיפול האימהי מסוגל לפצות, לפחות במידה מסויימת, על מצבו הרקוב של הפגר – זחלים שגדלו על פגר רקוב שעבר טיפול היו גדולים יותר מאלו שגדלו על פגר רקוב שלא טופל. אם הפגר היה טרי, לא היה כל הבדל בין הקבוצות – עובדה שמחזקת את ההנחה שהטיפול נועד להילחם בחיידקים. כך מצליחות החיפושיות לדאוג לזחלים, גם אם הן מוצאות את עצמן בתנאים לא אידיאלים.

המחקר מציג דוגמה נדירה יחסית ליחסי אנטיביוזה – יחסים בין יצורים חיים בהם כל צד משקיע משאבים ומאמץ לא על מנת להיטיב עם עצמו, אלא כדי להזיק לצד השני. יחסים כאלו יכולים להתקיים רק כאשר המשאב הנמצא במוקד התחרות – במקרה זה, הפגר – חיוני לשני הצדדים באותה מידה. בנוסף, המחקר מראה שתחרות יכולה להתקיים בכל מקום בעולם החי – ושאין גבול למה שאנשים מסויימים מוכנים לעשות (ולהריח) למען המדע.

לקריאה נוספת

המאמר ב-PNAS

פורסם גם ב"הידען" 

המגפה הבלתי נשכחת - דינה וולודרסקי ונעם לויתן

 

האם נמצא פתרון לשפעת הספרדית?

מגפת השפעת הגדולה ביותר בהיסטוריה המודרנית, המכונה ״השפעת הספרדית״, התחוללה בעולם בשנים 1919-1918 וגבתה את חייהם של יותר מ-50 מיליון בני אדם, הרבה יותר מהרוגי מלחמת העולם הראשונה. אף על פי שתסמיני המחלה היו דומים לאלה שהופיעו בעת התפרצויות קודמות שלה (ובעיקר תסמינים הפוגעים בדרכי הנשימה), היה שיעור התמותה גבוה בהרבה, וחתך אוכלוסיית הנפטרים היה חריג ביותר: בעוד שפעת פוגעת קשה בתינוקות, בקשישים ובבעלי מערכת חיסון מוחלשת ואף עלולה לקטול אותם, ה״שפעת הספרדית״ הרגה גם אנשים צעירים ובריאים. התמותה נגרמה בעיקר כתוצאה מדלקת ריאות שבמהלכה התמלאו הריאות בדם או בנוזלים אחרים.

במהלך שנה אחת נפגעו אירופה, אמריקה הדרומית, אלסקה ואיים באוקיינוס השקט משלושה גלים של המגפה הקטלנית. את שמה קיבלה המגפה בשל העובדה שבספרד, שלא השתתפה במלחמת העולם הראשונה (אשר עמדה להסתיים בעת שפרצה המגפה), לא הוטלה צנזורה על פרסום דבר התפרצות המחלה, להבדיל מהמצב במדינות הלוחמות שם נשמר הדבר בסוד.

מאז ימי המגפה התקדם המחקר של נגיף השפעת באופן משמעותי ביותר. בזמן המגפה טרם ידעו כיצד לבודד את נגיף השפעת. למעשה, נגיף השפעת הראשון בודד וגודל בתרבית רק בשנת 1933.

נגיפי השפעת הם נגיפי RNA חד-גדילי העטופים במעטפת ליפידית. הם החברים העיקריים במשפחת ה- Orthomyxoviridae ונחלקים לשלושה זנים: B ,A ו-C על-פי ההבדלים בחלבונים הפנימיים, בארגון הגנום, בפתוגניות ובטווח המאכסנים. הגנום הנגיפי מורכב מ-8 מקטעים, המקודדים יצירת חלבונים שונים ובהם המאגלוטינין (HA) ונוראמינידז (NA). מולקולות ההמאגלוטינין משמשות את הנגיף לשם קישור לקולטנים על פני תאים מסוימים של המאכסן (תאים במערכת הנשימה אצל יונקים), ואילו החלבון נוראמינידז מאפשר לשחרר עותקים חדשים של הנגיף מתוך התאים החופשיים ולהדביק תאים נוספים.

חלבונים אלה יוצרים בליטות (Spikes) עלי גבי השטח החיצוני של הנגיף ולהם חשיבות רבה בתגובה החיסונית של הגוף משום שהנוגדנים פועלים נגדם. נגיף השפעת מזן A מסווג לתת-זנים על-פי סוגי ה-HA וה-NA, וכיום מוכרים 16 סוגי HA ו-9 סוגי NA.

בשנת 2005 פרסמו ג׳פרי טאובנברגר (Taubenberger) ועמיתיו מהמכון לפתולוגיה של הצבא האמריקאי בוושינגטון בכתב העת המדעי Nature, שהצליחו לבודד לראשונה את הנגיף הספציפי של ה״שפעת הספרדית״ מגופות של קורבנות המגפה ולהפיק ממנו RNA.

באמצעות פענוח הרצפים הגנטיים של הנגיף הקטלני נמצא כי החלבון HA של נגיף ה״שפעת הספרדית״ היה דומה מאד לחלבון HA של נגיף שפעת העופות, וסווג כ"H1N1" (סיווג הנגיפים נעשה על-פי סוג חלבון ה-HA וחלבון ה-NA, אשר תוארו לעיל). ניסויים בנגיפים מהונדסים, המכילים את הגנים של הנגיף הקטלני, הצביעו על האפשרות שהנגיף מסוגל להפעיל את מערכת החיסון וליצור תגובה חיסונית חזקה מדי והרסנית למאכסן. ככל הנראה דיכא הנגיף את התגובה הטבעית (הנכונה) כנגד נגיפים - כגון שחרור אינטרפרון - ובמקום זאת יצר "סערת ציטוקינים" שגרמה להפעלת יתר של מערכת החיסון, תגובה שמזכירה אלרגיה או אולי אפילו מחלה אוטואימונית.

לאחר חשיפה ראשונה לשפעת מערכת החיסון של המאכסן מייצרת בדרך כלל נוגדנים כנגד חלבוני HA ו-NA של הנגיף, וכך נמנעת הדבקה חוזרת באותו נגיף. אולם, הנגיף נוטה לעבור שינויים רבים וליצור שילובים חדשים של שני החלבונים הללו. נוצר איזון עדין בין יכולתו של הנגיף להשתנות באופן שלא יוכר על ידי מערכת החיסון של המאכסן ליכולתו לעבור בקלות ממאכסן אחד למשנהו, איזון הקובע את רמת הסכנה הטמונה בנגיף.

צילום במקרוסקופ אלקטרונים סורק של נגיף השפעת הספרדית.
צולם ב-2005 - לאחר גידול הנגיף בתרבית תאים.
CDC/Cynthia Goldsmith

בחודש אוגוסט השנה התפרסם ב-Nature מחקר חדש, המצביע על התפתחות מעניינת ומפתיעה בחקר הנגיף הקטלני. בראש המחקר עמדו ג׳יימס קראו (Crowe) ממכון המחקר סקריפס בקליפורניה, כריסטופר באסלר (Basler) מבית הספר לרפואה "הר סיני" בניו יורק ואריק אלטשולר (Altschuler) מביה״ס לרפואה בניו-ג׳רסי.

החוקרים אספו דגימות דם מ-32 קשישים בגילאים 101-91, כלומר מי שהיו ילדים בעת המגפה. רבים מהם יכלו לזכור קרוב משפחה חולה בסביבתם הקרובה, ולפיכך היה סיכוי כי הם עצמם היו חשופים לנגיף. בדמם של כל הקשישים שנבדקו נמצא כייל גבוה של נוגדנים נגד נגיף המגפה "הספרדית״. ממצא זה היה מפתיע, הן משום שעברו 90 שנה מאז המגפה והן משום שמדובר באנשים קשישים מאד וצפוי היה שמערכת החיסון שלהם תהיה מוחלשת. לשם השוואה בדקו החוקרים גם דגימות דם מילידי השנים שלאחר המגפה, ובדמם נמצא כייל נוגדנים נמוך בהרבה כנגד נגיף זה.

החוקרים בודדו תאי B - התאים האחראיים על ייצור הנוגדנים - מדגימות הדם שנלקחו מהקשישים. התאים גודלו בתרביות וייצרו נוגדנים לנגיף. בהמשך איחו החוקרים את תאי B הללו עם תאי מיאלומה, תאי B סרטניים, על מנת ליצור "שורת תאים" המייצרת באופן קבוע נוגדנים חד-שבטיים (כלומר, נוגדנים זהים, המכוונים כולם כלפי אותו אתר מטרה בנגיף) לנגיף השפעת ה״ספרדית". יעילות הנוגדנים המופרשים נבדקה על זנים שונים של נגיפי שפעת ונמצא כי הנוגדנים הללו מגיבים תגובה חזקה דווקא כנגד הנגיף של המגפה מ-1918 וכנגד נגיף שפעת חזירים מ־1930, אך אינם מגיבים כך לזנים נוספים של נגיף השפעת.

כדי לבדוק את פעילות הנוגדנים הללו בתוך הגוף הדביקו החוקרים עכברים בנגיף השפעת מ־1918 , ולאחר יום קיבלו העכברים נוגדנים במינונים שונים. העכברים שקיבלו מינון מספק של הנוגדנים שרדו ואילו אלה שקיבלו את נוגדן הביקורת מתו עכברים שקיבלו מינונים נמוכים יותר של הנוגדנים מתו בסופו של דבר, אך בכל זאת שרדו תקופה ארוכה יותר מאשר העכברים שקיבלו את נוגדן הביקורת.

ממצאים אלה מצביעים על כך שגם תשעה עשורים לאחר המגפה, תאי B במערכת החיסון שלנו אינם שוכחים נגיפים מסוימים וממשיכים לייצר נוגדנים ולהתכונן להתפרצות הבאה. הכושר לייצר נוגדנים אלה נשמר והנוגדנים עברו שינויים אקראיים שעשויים להגדיל את הסיכוי כי יזהו נגיפים שעברו שינויים אקראיים (מוטציות קלות ב-HA או ב-NA).

הנוגדנים המופקים במעבדה עשויים לשמש לטיפול במקרה של התפרצות חוזרת של נגיף הדומה לנגיף מ-1918 וכן עשויים לסייע בהבנת הביולוגיה של הנגיף הקטלני, שכן טרם פוענח המנגנון הגורם לו להיותו כה קטלני.

עם זאת, יש לזכור כי לא ברור האם הקשישים שהנוגדנים זוהו בדמם הם הכלל או היוצא מן הכלל: ייתכן שיש קשר בין העובדה שקשישים אלו נדבקו ושרדו את המגפה ובין הימצאות הנוגדנים בגופם בטווח זמן כה ארוך, ולכן אולי לא ניתן להסיק ממקרים אלו לגבי מנגנון ה״זיכרון החיסוני" בכלל האוכלוסייה.

כמו כן אין וודאות כי מקורם של הנוגדנים שבודדו אכן במגפת 1918. היעילות הגבוהה של הנוגדנים כנגד הנגיף וההיסטוריה של הקשישים הם שייחסו את הנוגדנים למגפה, וסביר להניח כי נגיפים דומים נוספים שבהם הודבקו הקשישים במהלך חייהם תרמו ליכולת המערכות החיסוניות שלהם לשמר אותם תאי B.

פורסם ב"גליליאו" 122, אוקטובר 2008

ריפוי באור - יונת אשחר

תרפיה פוטודינמית - שיטה חדשה למלחמה בחיידקים

אור - חלופה לאנטיביוטיקה?

אחת המהפכות הגדולות ביותר ברפואה היתה גילוי הפניצילין - התרופה האנטיביוטית הראשונה. מאז ועד היום, אנטיביוטיקה היא אחד הכלים המרכזיים של הרפואה המודרנית, ומשמשת בהצלחה לטיפול במגוון מחלות חיידקיות. אבל דווקא ההצלחה העצומה של האנטיביוטיקה גורמת בשנים האחרונות להופעתם של יותר ויותר חיידקים העמידים בפניה - וחיידקים עמידים אלו הופכים במהירות לאחת הבעיות הקשות ביותר העומדות בפני הרפואה.

מדובר בברירה טבעית פשוטה - חיידקים מטבעם מתרבים במהירות, ובכל דור מופיעות מוטציות חדשות. כאשר חולה מטופל באנטיביוטיקה, החיידקים שרכשו במקרה מוטציה המקנה להם עמידות לאנטיביוטיקה זו, שורדים במהלך הטיפול ומתרבים, וכאשר הם מדביקים אנשים נוספים, הם גורמים למחלה שאי אפשר לעוצרה בעזרת סוג זה של אנטיביוטיקה. הבעיה חריפה במיוחד בבתי-החולים: במקומות אלו נמצאים חולים רבים, המטופלים בסוגים שונים של אנטיביוטיקה, ובאופן בלתי נמנע גם מדביקים לעתים זה את זה - וכך נוצרים בסופו של דבר חיידקים העמידים לכל-כך הרבה סוגים של תרופות, עד שכמעט בלתי אפשרי להתגבר עליהם.

במשך שנים, הדרך המקובלת להתמודד עם הבעיה היתה למצוא סוגי אנטיביוטיקה חדשים ויעילים יותר, אך גישה זו יצרה "מירוץ חימוש" שאי-אפשר לנצח בו - ובשנים האחרונות הגיעו לשוק פחות ופחות תרופות חדשות. ברור היה שנדרשות גישות חדשות, שאינן נסמכות על "עוד מאותו הדבר". בין הגישות השונות לפתרון הבעיה נמצאת גם התרפיה הפוטודינמית (photodynamic therapy).

במשך שנים, הדרך המקובלת להתמודד עם בעית העמידות לאנטיביוטיקה היתה למצוא סוגי אנטיביוטיקה חדשים ויעילים יותר, אך גישה זו יצרה "מירוץ חימוש" שאי-אפשר לנצח בו.

התרפיה הפוטודינמית כוללת שלושה מרכיבים: מולקולה שאינה מזיקה כשלעצמה, אך הופכת פעילה בתגובה לאור, ונקראת פוטוסנסיטייזר (photosensitizer); אור, שצריך להיות באורך הגל המתאים כדי לעורר תגובה בפוטוסנסיטייזר; וחמצן. הגורם ההורג את החיידקים בסופו של דבר אינו הפוטוסנסיטייזר, אלא דווקא החמצן: הפוטוסנסיטייזר מעורר תגובה כימית היוצרת ממולקולת החמצן גורם פעיל מאוד, הנקרא רדיקל, התוקף והורס מולקולות חיוניות לחיידקים. על הפוטוסנסיטייזרים להצטבר בתוך תא החיידק על מנת לחולל את התגובה הרצויה. האפשרות להקרין באור אזורים מסוימים, וכך להפעיל את התגובה רק באזור הרצוי, מקנה לטיפול ספציפיות מקומית.

העובדה שמולקולות מסוימות מסוגלות להרוג חיידקים כאשר הן נחשפות לאור נתגלתה כבר לפני יותר מ-100 שנה, אך, באורח אירוני משהו, המחקר בתחום זה נזנח בעקבות גילוי האנטיביוטיקה, שנראתה אז כשיטה קלה ויעילה הרבה יותר למלחמה בחיידקים. כאשר חזרה הרפואה להתעניין בתרפיה פוטודינמית, היה זה דווקא לצורך אחר: שיטה זו משמשת בהצלחה זה שנים בטיפול בכמה סוגי סרטן, מאחר שפוטוסנסיטייזרים מסוגלים לפגוע גם בתאים סרטניים. לאחרונה, בעקבות התגברות העמידות לאנטיביוטיקה, נערכו מחקרים חדשים הבודקים את יעילות התרפיה הפוטודינמית בתחום המקורי שבו התגלתה - טיפול אנטי-חיידקי.

הגורם ההורג את החיידקים אינו הפוטוסנסיטייזר, אלא החמצן: הפוטוסנסיטייזר מעורר תגובה כימית היוצרת רדיקל של חמצן, ההורס מולקולות חיוניות לחיידקים

פורפירינים: פתרון אפשרי לשתי הקבוצות העיקריות של החיידקים

פרופ' ישעיהו ניצן ממכון המחקר למדע רפואי באוניברסיטת בר-אילן חוקר זה שנים את יעילותם של פוטוסנסיטייזרים שונים בהריגת חיידקים. הפוטוסנסיטייזרים מתחלקים לשני סוגים - אנדוגנים, כלומר מולקולות שהחיידקים מייצרים בעצמם, ואקסוגנים, מולקולות המיוצרות באופן סינתטי וניתנות לחיידקים מבחוץ (כדי שיפעלו, עליהן להיכנס, בסופו של דבר, אל תוך תאי החיידקים). חיידקים רבים מייצרים ואוגרים כמויות גדולות של מולקולות מסוג פורפירין (Porphyrin), היכולות לשמש כפוטוסנסיטייזר. אלו הן מולקולות קטנות היוצרות קשרים עם יוני מתכות, והן מיוצרות לא רק בתאי חיידקים אלא גם בתאי גופנו. לדוגמה, קבוצת ההם (heme) היא סוג של פורפירין הקושר יון ברזל, והיא החלק הפעיל בחלבון המוגלובין, האחראי על העברת חמצן מהריאות לכל חלקי הגוף.

ישנם חיידקים המייצרים ואוגרים כמויות גדולות של פורפירינים, ולכן אפשר להילחם בהם בעזרת אור בלבד, בלא מתן חיצוני של פוטוסנסיטייזרים. סוג אחד של חיידק כזה הוא Propionibacterium acnes, המעורב במחלת העור אקנה. התרפיה הפוטודינמית מתאימה במיוחד לטיפול בנגעים של העור, שאותם קל יותר להקרין באור - אם כי אורכי גל מסוימים מסוגלים לחדור לעומק הרקמות. מן המחקר של ניצן עולה כי הקרנה של אור כחול, שאינו מזיק לתאי גופנו, מסוגלת להרוג חיידקים אלו - אך היעילות של שיטה זו נמוכה, ונדרשות שתיים או שלוש הקרנות על מנת לפגוע בחיידקים בצורה משמעותית. על מנת להגביר את יעילות הטיפול, ניסו החוקרים לגרום לחיידקים לייצר יותר פורפירינים, וכך להגביר את רגישותם לאור. הסתבר שהגורם המגביל את ייצור הפורפירינים בחיידק הוא הכמות הזמינה של תוצר ביניים בתהליך הייצור, מולקולה המכונה amino-levulinic acid (ALA). החיידקים הופכים את ה-ALA, שבעצמה אינה מגיבה לאור ואינה מזיקה לחיידקים, לפורפירינים - וככל שיש יותר ALA, כך הם מייצרים יותר פורפירינים. ואמנם, לאחר שהחיידקים קיבלו ALA, רגישותם לאור עלתה והקרנה יחידה באור כחול גרמה לירידה משמעותית ביותר - בכמה סדרי גודל - בכמות החיידקים החיים.

אם ממילא על החיידקים לקבל חומר נוסף על מנת שהתרפיה הפוטודינמית תהיה יעילה, האם לא מוטב פשוט לתת להם פוטוסנסיטייזרים חיצוניים - הידועים למדע כבר עשרות שנים? מסתבר שלא תמיד. המדענים מחלקים את החיידקים לשני סוגים עיקריים: גראם-חיוביים וגראם-שליליים, על שם היכולת (או חוסר היכולת) שלהם להיצבע בצביעה מיוחדת הקרויה על שמו של הבקטריולוג הדני הנס כריסטיאן גראם (Gram). אחד ההבדלים העיקריים ביניהם הוא מספר הממברנות המקיפות את התא. כל תא חי - אם חיידק ואם תא של בעל-חיים או צמח - מוקף בקרום המבדיל אותו מהסביבה, ונקרא ממברנת התא. בעוד שלחיידקים הגראם-חיוביים יש ממברנה אחת, לחיידקים הגראם-שליליים יש מבנה מסובך הרבה יותר, הכולל שתי ממברנות. מבנה זה מהווה מחסום הדוק יותר, המקשה את מעברן של מולקולות לתוך החיידק. זאת הסיבה לכך שרוב הפוטוסנסיטייזרים הקלאסיים אינם פוגעים באופן משמעותי בחיידקים גראם-שליליים. בין השיטות שנוסו עד כה לפתירת הבעיה הזאת היו ניסיונות לפגוע בשלמות הממברנות, כך שהפוטוסנסיטייזרים יוכלו לעבור דרכן, ושימוש בפוטוסנסיטייזרים מסוג שונה, המסוגלים - לפחות במידה מסוימת - להיכנס לתאי החיידקים האלו.

מולקולות ה-ALA, המסוגלות להיכנס לתאי חיידקים משתי הקבוצות, יכולות להוות שיטה נוספת: ממחקריו של ניצן מתברר כי ALA מעלה את רמת הפורפירינים במינים שונים של חיידקים, השייכים לשתי הקבוצות. אך העלאה של רמות הפורפירינים, מסתבר, אינה מבטיחה בהכרח עלייה משמעותית ברגישות לאור, כזו המתרחשת כאמור במין הגראם-חיובי Propionibacterium acnes. לאחר שנקבע כי רמות הפורפירינים עלו בכל מיני החיידקים, הם הוקרנו באור כחול. בעוד שאחד ממיני החיידקים, שהוא גראם-חיובי, ניזוק מאוד מההקרנה עד לחיסול כמעט מוחלט של החיידקים, חמישה מינים של חיידקים גראם-שליליים נפגעו מאותה הקרנה בצורה קלה הרבה יותר, והיו מסוגלים להתאושש במהירות - כך שהשיטה לא תוכל להיות יעילה כטיפול בחולים.

מה גורם להבדל זה בין המינים השונים של החיידקים? החוקרים מצאו כי בעוד שרמת הפורפירינים היתה דומה בכל מיני החיידקים, סוג הפורפירינים היה שונה. עדיין לא לגמרי ברור מדוע פורפירינים שונים מגיבים בצורה שונה כל-כך לאור - על הנייר, כל המולקולות האלו אמורות לפעול כפוטוסנסיטייזרים - וכן, מדוע חיידקים שונים מייצרים פורפירינים שונים. אם תימצא דרך, אולי בעזרת מולקולה שונה מ-ALA, לאלץ את כל מיני החיידקים לייצר את הסוג ה"נכון" של הפורפירינים, התרפיה הפוטודינמית תוכל להיות יעילה הרבה יותר - והמחקר בכיוון זה נמשך.

מהו היעד הנפגע בתהליך?

במעבדתו של ניצן חוקרים לא רק עד כמה הפוטוסנסיטייזרים פעילים, אלא גם כיצד הם פועלים. דרך פעילותם של הפוטוסנסיטייזרים הפוגעים בחיידקים גראם-חיוביים כבר היתה ברורה למדי, והיא כוללת הרס של החומר הגנטי ושל דופן התא - מבנה המקנה יציבות לתא החיידקי. לעומתם, דרך הפעולה של הפוטוסנסיטייזרים הפוגעים בחיידקים גראם-שליליים לא היתה כה ברורה. החוקרים בדקו ארבע קבוצות מולקולות העשויות להיפגע מהפוטוסנסיטיזציה: RNA, DNA, חלבונים הנמצאים בתוך התא וחלבונים השוכנים על פני הממברנה או בתוכה. כדי לבדוק את מצבם של החלבונים הנמצאים בתוך התא, השתמשו החוקרים בחיידקים המייצרים חלבון מיוחד, Green fluorecent protein - GFP, זוהר בצבע ירוק כאשר מקרינים עליו אור. כדי לבדוק את חלבוני הממברנה, עקבו החוקרים אחר פעילותו של חלבון חשוב הקיים בכל החיידקים, ואחראי על העברה של יונים אל תוך התא ומתוכו החוצה - אפשר לעקוב בקלות אחרי תנועת היונים, וכך לדעת אם חלבונים אלה נפגעו.

התברר כי מולקולות מכל ארבע הקבוצות אכן נפגעו מהטיפול, אך לא באותה מידה - מסתבר שהנזק העיקרי היה ל-DNA, ולא לחלבונים. אך עדיין חשוב לברר איזה סוג של DNA נפגע. הגנום של החיידקים מורכב ממולקולת DNA גדולה אחת, אך לרבים מהם יש גם מולקולות DNA נוספות, קטנות הרבה יותר, הנקראות פלסמידים. פלסמידים גם הם מכילים גנים, ויכולים לעבור מחיידק לחיידק. גנים המקנים עמידויות לאנטיביוטיקה נמצאים לעתים קרובות על פלסמידים כאלו, וכך יכולים להתפשט במהירות באוכלוסיית החיידקים ("התפשטות רוחבית"). החוקרים גילו כי DNA פלסמידי נפגע פחות מ-DNA חיידקי, אך גם הוא נפגע - ופגיעה בו יכולה לגרום לאיבוד העמידות לאנטיביוטיקה, אפילו אם החיידק עצמו מצליח לשרוד. אם כך, ייתכן כי שילוב של תרפיה פוטודינמית ואנטיביוטיקה יוכלו להוות טיפול יעיל במיוחד נגד חיידקים כאלו.

מחקרים מסוג זה, הנחשבים מחקרים "טהורים" ועוסקים לא בתכונות הריפוי של שיטה כלשהי אלא בדרך פעולתה, יכולים בסופו של דבר להביא לפיתוח ולשכלול של שיטות חדשניות ומתקדמות לבעיות הגדולות של הרפואה המודרנית. 

פורסם ב"גליליאו" גיליון 121, עמ' 55-52, ספטמבר 2008.