החלבון, היציבות והאבולוציה - מאיה שולדינר

לכל חלבון מבנה תלת-ממדי שעלול להינזק בטמפרטורות גבוהות. מתברר כי בתאים קיימים חלבונים מיוחדים, שפרונים, המגינים מפני הסכנה. פגיעה בתפקוד חלבונים מייצבים אלה עלולה לפגוע בתפקוד התאים ובהתפתחות העוברית, אך ייתכן שהיא יכולה ליישב את בעיית הקפיצות באבולוציה, ואולי גם קושיות בתחום הגנטיקה הרפואית של האדם.

ביצה משנה את מרקמה בחום - רואים זאת בכל פעם שמכינים ביצה קשה או חביתה. אבל מה בעצם מתרחש בתהליך הבישול או הטיגון? הביצה מורכבת ברובה מחלבונים. לכל חלבון מבנה תלת-ממדי המיוחד לו והמאפשר את פעילותו התקינה. בעת חימום, החלבונים עוברים שינוי מבנה הגורם לאיבוד יכולת הפעילות שלהם. שינוי המבנה גורם גם לכך שהחלבונים ייצמדו האחד לשני וייצרו צברים גדולים. הצבר הענק של כל חלבוני הביצה הוא החביתה המטוגנת. ברגע שנוצר צבר החלבונים קשה לפרקו, ולכן לאחר שבישלנו ביצה לא ניתן להחזיר את המצב לקדמותו ולקבל שוב ביצה רכה!

כל התאים החיים, כולל תאי גופנו אנו, מכילים כמות גדולה של חלבונים. חלבוני התא מבצעים חלק ניכר מפעילויות התא - מהפקת אנרגיה ועד תנועה והפרשת חומרי פסולת. כדי שהחלבון ימלא את תפקידו בתא, הוא חייב להימצא במבנה התלת-ממדי המיוחד לו. אם בגופנו חלבונים רבים כל כך, מדוע אנחנו לא נהפכים ל"ביצה קשה" בכל כניסה לסאונה? מתברר כי באופן עקרוני הסכנה אכן אורבת, אך הגוף מתגונן בפניה בעזרת חלבונים מיוחדים הנקראים שפרונים (chaperones, מלשון: מלווים-שומרים). חלבונים אלה נמצאים בכל תא, והודות להם נמנעת ה"קטסטרופה". השפרונים הם חלבונים יציבים מאוד, שתפקידם להיצמד לחלבונים השרויים בסכנה של איבוד המבנה התקין שלהם ולהחזירם למצבם המתפקד. רוב השפרונים מנצלים אנרגיה של התא על מנת לבצע את פעילותם. בעשור האחרון חלה מהפכה בהבנת עולם השפרונים, וכיום ברור שבכל תא קיימים סוגי שפרונים רבים, הפועלים בצורות שונות ומגינים על התא הן במצבי עקה (לדוגמה, מכת חום או קור) והן בחיי היומיום.

חלבונים מלווים, מגינים, מעבירים ו"מיילדים"

לא רק בטמפרטורה גבוהה או בקור קיצוני שרויים החלבונים בסכנה של איבוד המבנה. כשחלבון נוצר בתא, הוא נוצר כשרשרת של חומצות אמינו (אבני הבניין של חלבונים) שאין לה המבנה התלת-ממדי המיוחד, ובזמן זה נמצא החלבון "הנולד" במצב רגיש מאוד ועלול להתקפל בצורה לא נכונה. הימצאות השפרונים ליד החלבונים ב"רגעי לידה" אלה מייצבת את החלבון במבנה הרצוי ומבטיחה שמרבית חלבוני התא יהיו מוכנים לפעולה. השפרונים גם עוזרים לשנע חלבונים ממקום למקום בתוך התא, ובעיקר - להעבירם לאברונים תוך-תאיים כגון המיטוכונדריונים (אברוני ייצור האנרגיה בתא) או הכלורופלסטים (אברוני הפוטוסינטזה בצמחים).

תאים חיים משקיעים אנרגיה רבה בהגנת המבנה התקין של החלבונים שלהם. כאשר מערכות ההגנה נפגעות, חלבונים מתחילים לעבור שינוי צורה ויוצרים צברים. מצב כזה עלול להיות מסוכן מאוד לתא ואף לגרום למחלות קשות. כיום מקובל לחשוב שמחלות מוח ניווניות רבות, וביניהן אלצהיימר, נובעות מהופעת צברי חלבונים (אמילואידים) במוח, צברים הפוגעים בפעילות התקינה. גם מחלות הפריונים כגון מחלת "הפרה המשוגעת", נובעות מיצירת צברים של חלבוני הפריונים, כשהם מאורגנים במבנה תלת-ממדי שונה מהתקין (ראו: "חידת הפריונים", גליליאו 15, עמ' 17; "הפריונים המתעתעים", גליליאו 26 עמ' 65).

תמונה 1: למעלה: תהליכים תאיים הנעזרים בשפרונים. ניתן לראות כי שפרונים מגינים על החלבונים הנוצרים בריבוסומים (אתרי הייצור של החלבונים). שפרונים גם עוזרים בהעברת החלבונים לאברונים שונים המצויים בתא. כמו כן הם עוזרים לחלבונים פגומים להתקפל מחדש או לעבור פירוק. למטה: מבנה שפרונים שונים ואופן קשירתם לחלבון.

לשמור על האותות - ועל העובר

אחד השפרונים החשובים בתאים של בעלי חיים הוא החלבון HSP90 (ראשי תיבות של: Heat Shock Protein 90Kd). חלבון זה מהווה אחוז אחד מכלל החלבונים בתא; מאחר שבכל תא יש בסך-הכל אלפי חלבונים שונים, אחוז אחד פירושו אחוז ניכר ביותר! כמו לשפרונים רבים נוספים, גם לחלבון זה פעילויות הן בזמן "שלום" והן בעתות "חירום". כאשר התא נמצא במצב עקה חלבון זה חשוב בהגנה על כלל החלבונים התאיים מפני שינוי במבנה התלת-ממדי, שעלול אף לגרום ליצירת צברי חלבונים. במצבים אלה פועל HSP90 באופן לא סלקטיבי, על כל חלבון השרוי בצרה - הוא מזהה את החלבונים שאיבדו את המבנה התקין שלהם ובעזרת חלבונים נוספים עוזר להם לחזור לתפקד באורח תקין. בנוסף לפעילות זו יש לחלבון HSP90 תפקיד גם במהלך חיי התא התקינים. במצב רגיל, מזהה השפרון מספר מצומצם של חלבונים אליהם הוא נקשר באופן סלקטיבי. כיום ידועים יותר מ-20 חלבונים כאלה, אשר זקוקים לשפרון על מנת להגיע לקיפול נכון ולפעילות מלאה בתא. באופן מפתיע התברר שמרבית החלבונים הללו הם חלבונים הקשורים בתהליכי העברת אותות בתא, והם חשובים ביותר להתפתחות תקינה של העובר.

בתהליך ההתפתחות העוברית נוצר יצור שלם המורכב מסוגי תאים רבים המסודרים באורח מופתי, וכל זאת מתא בודד, הביצית המופרית. התפתחות תקינה של עובר תלויה בכך שכל תא ותא "ידע" לבצע את הדבר הנכון בזמן הנכון. בכל שלב בהתפתחות יכול תא לבצע פעילויות שונות כגון: להתחלק, לנדוד,למות מוות תאי מתוכנן (אפופטוזיס; ראו: כרוניקה של מוות מתוכנן מראש", גליליאו 28) או להתמיין לתאים מסוגים שונים כגון: תא שריר או תא כבד. אם כל התאים פועלים כראוי אזי ההתפתחות העוברית היא תקינה. פעילות התא בכל רגע נתון נקבעת על ידי מגוון אותות, חיצוניים לתא ופנימיים בו. האותות מזוהים על ידי מגוון רחב של חלבונים (דוגמת קולטנים) המשנים את פעילותם בתלות במסר המתקבל. יש מקרים חריגים בהם תא אינו פועל לפי הוראות סביבתו, וכמעט תמיד הם מסוכנים. דוגמה לכך הם תאים סרטניים, שממשיכים להתחלק ללא קשר לאותות המורים להם להפסיק בכך. ברור, אם כן, מדוע חיוני שהמולקולות האחראיות על זיהוי האותות ועיבודם יהיו במצב הכן. וזה בדיוק תפקידו של HSP90 - הוא נקשר לחלבונים מזהי-אותות ושומר על המבנה התקין שלהם, מבנה המאפשר להם קישור למולקולות מאותתות.

למרות שהשפרון HSP90 כה נפוץ וכנראה כה חיוני לתא, לא הרבה ידוע על דרך פעילותו. החוקרות סוזן רתרפורד וסוזן לינדקוויסט (Rutherford, Lindquist) מאוניברסיטת קליפורניה ביקשו לפענח את תפקודו של HSP90 בדרך של ביטול פעילותו בתאים. הרעיון הוא שפגמים המופיעים בעקבות איבוד פעילותו של חלבון מסוים יכולים ללמד אותנו על פעילותו התקינה של החלבון. מכיוון שכל החלבונים מיוצרים על סמך המידע הנמצא בגנים, ומכיוון שבכל תא קיימים כרגיל שני עותקים של כל גן (אחד אבהי ואחד אמהי) יש צורך לבטל את שניהם כדי למנוע כליל את יצירת החלבון. ביטול ביטויו של חלבון על ידי מחיקת הגנים שמקודדים אותו נקרא "נוק-אאוט". החוקרות החליטו לבצע נוק-אאוט בזבובון התסיסה דרוזופילה. במאמר שפרסמו (נייצ'ר, 26 בנובמבר 1998), דיווחו כי כאשר ביטלו כליל את ביטויו של HSP90, הזבוב כלל אינו מתפתח. מת בשלב העוברי. פירוש הדבר הוא שמדובר בחלבון חיוני להתפתחות תקינה של הזבוב. ואולם בשיטה זו לא מתאפשרת בחינה מדוקדקת יותר של השפעת החלבון. לפיכך בדקו זבובים שבהם נשמר עותק אחד של הגן (זבובים הטרוזיגוטים). בתחילה נראה היה שאין שום השפעה להפחתת כמות HSP90 - מכיוון שהזבובים בקעו והתפתחו באופן תקין. ואולם כאשר בחנו מספר רב מאוד של זבובים התברר שאחוז לא מבוטל מן הזבובים לוקים בפגמים. עובדה מפתיעה במיוחד שנתבררה היא שהזבובים הפגומים (מוטנטים) נבדלים זה מזה באופי הפגיעה: לחלק יש כנף קטנה מהרגיל, לחלק מחושים מנוונים, לחלק מהם עיניים מעוותות. מדוע זה מפתיע? מפני שכרגיל פגיעה בפעילותו של חלבון מסוים גורמת להיווצרות אותם פגמים בכל הפרטים בעלי החלבון הפגום. לדוגמה: פגיעה בגן האחראי על התפתחות העין תגרום תמיד לפגם בעיניים. נדיר לראות מצב שבו אותה פגיעה עצמה בפרטים שונים גורמת לפגמים מסוגים לגמרי שונים.

תמונה 2: מראה של זבובים הפגועים בשפרון HSP90. א. מוטציה בהתפתחות העין ב. מוטציה בהתפתחות הכנפיים ג. מוטציה בהתפתחות הגפיים

לסתור פגמים נסתרים

החוקרות העלו השערה לפיה ההופעה השונה מפרט פגוע אחד למשנהו נובעת מכך שהפגיעה בחלבון גורמת באופן כלשהו לעליה בתדירות הופעת המוטציות עליה בתדירות המוטציות גורמת לפגמים אקראיים בגנים שונים, וכתוצאה מכך להופעת שינויים מגוונים במראה בעלי-החיים ובתפקודם. מצבים כאלה מוכרים גם באדם: יש מחלות הנגרמות כתוצאה מפגיעה בחלבונים המתקנים פגמים בדנ"א. ללא חלבוני תיקון אלה מצטברות מוטציות; הדבר מתבטא בבעיות רפואיות רבות, וביניהן תדירות גבוהה של גידולים סרטניים. כדי לבדוק את ההשערה הכליאו החוקרות את הזבובים נושאי המוטציה עם זני זבובים שאינם נושאים את המוטציה ושמקורם במקומות שונים בעולם. בהכלאה כזו מחצית הצאצאים מקבלים גן אחד פגום, וצאצאים אלה ניתן לבדוק. למרבה ההפתעה התברר שבצאצאי ההכלאות עם הזנים השונים התגלו מוטציות שונות; בכל זן נתגלו מוטציות אופייניות לו. נראה, אם כן, שלא מדובר בקצב מוגבר של יצירת מוטציות חדשות - שהרי אז היו הפגמים מפוזרים אקראית - אלא שהפגיעה בחלבון HSP90 רק חושפת "אל פני השטח" (כלומר - מעוררת התבטאות) מוטציות שהיו כבר קיימות מראש.

ידועות כיום דרכים נוספות שבעזרתן ניתן להוריד את יעילות הביטוי של HSP90 בתאים. אחת הדרכים היא שימוש במעכב ספציפי (גלדנומיצין) שפוגע ביכולת החלבון לנצל אנרגיה תאית לצורך פעילותו. דרך נוספת היא ניצול תפקידו של החלבון עצמו בזמן עקת חום. כזכור, במצב כזה מטפל השפרון בכל החלבונים הפגומים בתא, ואז הוא פחות פנוי, כמובן, וזה מדמה מצב שבו יש פחות שפרון בתא. ואכן, הן כאשר האכילו רימות זבובים בגלדנומיצין והן כאשר חשפו אותן לטמפרטורות גבוהות, נתגלו בהן פגמים דומים לאלה שבניסוי המקורי. נראה, אם כן, כי הפגיעה בחלבון HSP90 היא אכן האחראית על מצב הזבובים. ועדיין נותרה פתוחה השאלה: איך ייתכן שחלבון אחד גורם לתופעה שונה בכל זבוב?

החוקרות הסיקו כי באוכלוסיות שונות של זבובוני תסיסה קיימים פגמים (מוטציות) במספר גנים שהחלבונים שהם מקודדים זקוקים ל- HSP90 לצורך קיפולם התקין. המוטציות גורמות לכך שהחלבונים נעשים פגיעים יותר ונוטים לאבד בקלות את המבנה התלת-ממדי שלהם. במצב הרגיל השפרון מייצב חלבונים פגומים אלה במצבם התקין. כך שבאוכלוסיית זבובוני תסיסה רגילה אין צאצאים פגומים רבים; מדובר, אם כן, בכעין מוטציות נסתרות. לעומת זאת, כאשר קיים מחסור בשפרון, המוטציות הנסתרות הללו באות לידי ביטוי בחלבונים ומכאן - בפגמים בהתפתחות. פגיעה בפעילות של חלבון האחראי על זיהוי אות הגדילה של הכנף, למשל, תגרום להיווצרות כנף קטנה מדי או מעוותת. כלומר, החלבון HSP90 מסייע ב"מיסוך" של מוטציות הנמצאות בזבובים באופן טבעי, ומאפשר לחלבונים מוטנטים לתפקד באופן תקין.

קפיצת מדרגה בתיאוריית הקפיצות?

ההסבר המקובל כיום להיווצרות שפע המינים-הביולוגיים הוא זה של תיאוריית האבולוציה כפי שנהגתה על ידי דרווין והחוקרים ממשיכי דרכו. על פי תיאוריית האבולוציה המקורית, מהלך היווצרות המינים-הביולוגיים מבוסס על שינויים הדרגתיים שמקורם מוטציות. מוטציות אלו יכולות לפגוע בתפקוד הפרט הנושא אותן, אך גם להקנות לו יתרון הישרדותי כלשהו. מוטציה שמקנה לפרט יתרון רבייתי הופכת נפוצה באוכלוסייה, עד שבשלב כלשהו ייתכן שכל הפרטים באוכלוסייה ישאו מוטציה זו. גישה זו מסוגלת להסביר תופעות רבות בהשתנות של מינים-ביולוגיים, אך יש גם שאלות שעליהן קשה לענות בעזרתה. אחת הבעיות הקשות היא היווצרות של קבוצות גדולות חדשות (משפחות, מחלקות, ממלכות), מכיוון שבמהלך היווצרותן מתרחשים לעתים שינויים עמוקים רבים בה-בעת, ולא בצורה הדרגתית והמשכית. מקרה נוסף שבו נדרשים שינויים רבים המתרחשים בה-בעת הוא שינוי של מערכות מורכבות ביצורים חיים, כמו מערכות של העברת אותות תאיים. במערכת כזאת, בדרך כלל שינוי של רכיב יחיד במערכת יגרום לקריסתה, אך שינוי מקביל בכל רכיביה של מערכת יכול להפוך אותה ליעילה יותר או להקנות לה פעילויות נוספות. על כן גם שינויים במערכות של הובלת אותות תאיים קשה להסביר על ידי אבולוציה הדרגתית.

אחת התיאוריות שהוצעו בשנים האחרונות בניסיון להתמודד עם הקשיים הללו היא תיאוריית האבולוציה בקפיצות שנוסחה על ידי חוקר האבולוציה והסופר הידוע סטיבן גולד ועמיתו ניילס אלדרידג' (Gould, Eldredge). בעוד שדרווין טען שמרבית השינויים במהלך האבולוציה התרחשו באופן הדרגתי ומתמשך, טענו גולד ואלדרידג' כבר ב-1972 שמרבית השינויים מתרחשים בקפיצות פתאומיות, שביניהן זמנים ארוכים של יציבות וקביעות, תקופות בהן המערכת נמצאת בשיווי משקל. מחקר המאובנים ניתן ללמוד על תקופות של יציבות עולמית, שהצטיינו ברציפות סוגי המינים המאובנים, ובצידן מעברים פתאומיים מתקופה אחת לאחרת. עד היום כמעט שלא נמצאו דוגמאות לשינויים הדרגתיים במין-ביולוגי מסוים, אלא מקרים של שינויים מבניים גדולים. תומכי האבולוציה ההדרגתית נהגו לטעון שאוסף המאובנים אינו מושלם, ולכן איננו רואים את צורות הביניים. ואולם עם ההרחבה הניכרת באוספי המאובנים במהלך השנים האחרונות מתברר שאכן נדיר למצוא צורות ביניים, וכנראה שהשינויים האבולוציוניים הגדולים אכן מתרחשים בקפיצות. למרות שתיאוריית האבולוציה בקפיצות כבר מקובלת למדי, לא היו מובנים המנגנונים הגנטיים שיכולים להסביר אבולוציה שאיננה הדרגתית.

אחד ההסברים הפשוטים לתופעה הוא שינויים ברמה של כרומוסומים שלמים - תוספת של כרומוסום או מספר כרומוסומים. מאחר שכל כרומוסום נושא אלפי גנים, שינוי כזה הוא פעמים רבות קטלני, אך במקרים נדירים יכול לגרום גם לקפיצה התפתחותית משמעותית. והנה, רתרפורד ולינדקוויסט טוענות שייתכן כי בידיהן הסבר מולקולרי ראשון לאבולוציה בקפיצות - השפרון HSP90. הן מציעות כי הוא ממסך מוטציות המצטברות והולכות באופן סמוי במהלך התקופות היציבות, ואז, במצבי עקה, כאשר רמת תפקודו של השפרון יורדת, מתגלים בבת-אחת שינויים גדולים ונעשות הקפיצות ההתפתחותיות. מצבי העקה בהם מדובר הם, למשל, התחממות גלובלית או תקופות קרח. סביר להניח שמרבית הפרטים באוכלוסייה נפגעים קשות מן השינויים הרבים שמופיעים בהם. אך בתוך אוכלוסיות ענקיות ייתכן שבפרטים בודדים השינוי הגדול יביא לשיפור בהישרדות, כך שתהיה סלקציה לטובתם. לאחר מספר דורות הם יהוו את רוב האוכלוסייה ונהיה עדים ל"קפיצה" בתכונות, ואולי אף להופעת מין-ביולוגי חדש.

תמונה 3: מהלך התפתחות המינים על פי שתי תיאוריות של האבולוציה: התיאוריה ההדרגתית ותיאוריית הקפיצות. מימין: התיאוריה ההדרגתית. שינוי איטי ומתמיד בצורה לאורך הזמן. משמאל: תיאוריית הקפיצות. תקופות ארוכות יחסית ללא שינוי צורה וביניהן קפיצות.

שיפורים לתיאוריית השפרונים

התיאוריה של החוקרות מקליפורניה מתייחסת לחלבון HSP90 אותו חקרו. אמנם, שפרון זה פועל על מספר עשרות חלבונים תאיים, ובכל זאת מדובר באחוז קטן מכלל חלבוני התא. בשל עובדה זאת, פגיעה ב- HSP90יכולה לגרום לשינויים במספר מוגבל של תכונות. כדי לבסס את תהליכי הקפיצות באבולוציה על עיקרון מעין זה, חייבים להיות שפרונים נוספים שישמשו כ"ממסכי מוטציות" או חלבונים אחרים שיפעלו בצורה דומה.

מחקרן של רתרפורד ולינדקוויסט עורר הדים בקרב חוקרי האבולוציה, וודאי יהווה נקודת מוצא לחיפוש אחר גנים נוספים המסוגלים לתפקד בצורה דומה. לא רק חוקרי האבולוציה הושפעו מן התוצאות, אלא גם הגנטיקאים, ובעיקר גנטיקאים של האדם. כיצד משפיע מחקר בהתפתחות של זבוב התסיסה דרוזופילה על חקר הגנטיקה של האדם? המחקר של מחלות גנטיות באדם מתמקד במציאת הגנים הפגועים במחלות שונות, ובאיתור השינויים ברצף הנוקליאוטידים (אבני-הבניין של הדנ"א) בגנים הפגומים. מן המחקר בזבוב התסיסה מתברר שגם מוטציות שנראות לכאורה "לא מזיקות" יכולות, בתנאים מסוימים, להשפיע בצורה קיצונית על תפקוד החלבון. ייתכן שחולה אחד לוקה במחלה באופן קשה יותר מחולה אחר בגלל אותם שינויים שמרניים הקיימים אצלו והמשפיעים רק תחת מצבים מסוימים בתא. ייתכן שיש בכך משום פתח לחשיבה מחודשת בתחום הגנטיקה של האדם.

מאיה שולדינר היא דוקטורנטית במחלקה לגנטיקה באוניברסיטה העברית. תחום התמחותה הוא תהליכי התמיינות והתמרה של תאי גזע עובריים בעכבר ובאדם.

פורסם ב"גליליאו" 39, מרץ-אפריל 2000.

אורז פלא - אורן שולדינר

אוכלוסיית כדור הארץ עומדת כיום על כשישה מיליארד וצפויה לחצות את קו השבעה מיליארד עד שנת 2013. אין ספק כי בשנים הקרובות נהיה עדים לניסיון למצוא דרכים להגדיל את היבול החקלאי כדי להשביע את האוכלוסייה ההולכת וגדלה. כמחצית מאוכלוסיית העולם מתבססת על אורז כמצרך המזון הבסיסי והעיקרי בדיאטה היומית שלהם. למרות היותו מרכיב מזון כה מרכזי, אין לאורז ערך תזונתי גדול במיוחד והוא עני מאוד בוויטמינים ובמרכיבי מזון חיוניים אחרים. 

בדרום־מזרח אסיה, למשל, 70% מהילדים מתחת לגיל חמש סובלים מחסר בוויטמין A, הגורם לעיוורון חלקי או מלא, לפגיעה במערכת החיסון, לפגיעה בהתפתחות ולפיגור שכלי. תוספת של ויטמין A לדיאטה של אוכלוסייה זו תוכל, כך מניחים, למנוע כמיליון עד שני מיליון מקרי מוות של ילדים בשנה, כיצד, אם־כך, ניתן להעשיר את הדיאטה של אוכלוסייה כה גדולה וענייה בוויטמין החיוני? קבוצה בראשותם של פיטר באייר (Beyer) מאוניברסיטת פרייבורג שבגרמניה ואינגו פוטריקוס (Potrykus) מהמכון הטכנולוגי שבציריך, שוויצריה, דיווחה לאחרונה על פריצת דרך בתחום. במאמר שהתפרסם בכתב העת Science (ב-14.1.00) הם מדווחים כי הצליחו ליצור, באמצעות הנדסה גנטית, זן של אורז המכיל עודף של ביתא קרוטן, חומר שהגוף מנצל על מנת ליצור ויטמין A.

האפשרות ליצור זן אורז המייצר כמויות גדולות של ביתא קרוטן בזרעים התאפשרה בזכות הבנת מסלול הביוסינתזה של הביתא קרוטן בצמחים, שפוענח ברובו על ידי פרופ׳ יוסי הירשברג וקבוצתו מהאוניברסיטה העברית בירושלים. הקרוטנואידים מהווים משפחה של פיגמנטים בעלי צבע צהוב, כתום ואדום. פיגמנטים אלו הם מרכיבים חיוניים בתהליך הפוטוסינתזה ולכן נמצאים בכל הצמחים. מדוע, אם כן, אין באורז שאנו אוכלים מספיק קרוטנואידים?

אורז רגיל, כפי שאנו מכירים מן המכולת, הוא זרעים מקולפים של צמח האורז (Oryza sativa). מרבית הוויטמינים נמצאים בקליפה העוטפת את גרגרי האורז, שהיא שמנונית ונוטה להירטב. מסיבה זו מפרידים אותה מהגרגרים כדי לאפשר אחסון זול ונוח לאורך זמן. גרגר האורז מגיע אלינו, אם־כך, חסר ביתא קרוטן, אך הוא מכיל את חומר המוצא של הקרוטנואידים GGPP (ר"ת של geranylgeranyl diphosphate). כדי להפוך GGPP לביתא קרוטן, יש צורך בשלושה אנזימים שונים. במחקר שפרסמו החדירו החוקרים לתאים של צמח האורז שלושה גנים המקודדים את שלושת האנזימים הדרושים.

כיצד אפשר להבדיל בין גרגרי האורז המהונדסים המכילים את הוויטמין הנדרש ובין גרגרי אורז שלא קלטו את הגן?התשובה לשאלה זו קלה. מכיוון שביתא קרוטן הוא פיגמנט כתום (הוא היוצר למשל את צבע הגזר), קל לברור את גרגרי האורז הזהובים ולבדוק את תכולת הוויטמינים שלהם. ואכן, נמצא כי הגרגרים הזהובים מכילים ביתא קרוטן בכמות כזו שמנת אורז יומית ממוצעת תכיל מספיק חומר מוצא ליצירת הכמות הדרושה של ויטמין A.

אורז מהונדס (מימין) לעומת אורז רגיל
צילום: International Rice Research Institute - IRRI

למרות התוצאה המעודדת, יישומה מצוי עדיין בראשית הדרך. יש צורך לבדוק האם האורז המהונדס דומה לאורז המקורי בקצב הגדילה ובעמידות נגד מזיקים ומחלות. ובכל זאת, נראה כי אנו מצויים בתחילתו של עידן שבו ניתן להעשיר, באמצעות ההנדסה הגנטית, את המזון בוויטמינים חיוניים ובחומרים חשובים אחרים. דוגמה נוספת הממחישה תהליך זה היא כי בצמח התודרנית (Arabidopsis thaliana) המשמש צמח מודל למחקר, בו הצליחו לקבל, בשיטות ההנדסה הגנטית, זן חדש המייצר כמויות גדולות של ויטמין E.

למרות ההתנגדות בחלקים שונים של העולם למזון מהונדס, יש להניח כי אפילו המתנגדים הנלהבים ביותר ישברו נוכח היכולת להציל מיליוני בני אדם ממחלות ורעב, ולכן בשלב כלשהו נזכה לאכול אורז מועשר בוויטמינים ותפוחי־אדמה מועשרים בחיסון נגד כולרה.

פורסם ב"גליליאו" 39,  מרץ-אפריל 2000. 

הגידולים מתקפלים - אורן שולדינר

החלבון P53 נקרא גם ״שומר הסף של הגנום״ ולא בכדי. במקרה של נזק ל-DNA, הוא עוצר את חלוקת התא ומנסה לגייס חלבוני תיקון. במקרים שבהם הנזק גדול מדי, הוא גורם לתא למות מוות מתוכנת (באמצעות אפופטוזה — התאבדות עצמית. ראו: ״כרוניקה של מוות מתוכנן מראש״, גליליאו 28). כך מונע החלבון P53 מתא שצבר מוטציות מסרטנות מלהתחלק בלי סוף, ולכן הוא חלבון מעכב התפתחות גידולים ממאירים (tumor suppressor). במידה והגן p53 ניזוק, הגנום (מערך הגנים) מאבד מיציבותו והתא ממשיך, לכן, לצבור עוד ועוד מוטציות מה שלעתים גורם להופעת גידול סרטני. ואכן, נמצא כי בלמעלה מ־50% מהגידולים באדם ובהם סרטן העור, השד, והמעי הגס — הגן p53 כמו גם החלבון שהוא מקודד, אינם תקינים.

P53 - בתצמיד עם DNA
המקור: Wikimedia commons

לאור פעילותו הביולוגית ומעורבותו הרבה בהתפתחות גידולים סרטניים, חוקרים רבים העלו את הרעיון להחזיר לחלבון P53 את פעילותו התקינה בתאים הסרטניים כאפשרות טיפול במחלה. במקרים רבים המוטציה בגן p53 גורמת ליצירת חלבון לא יציב שמאבד, בשל חוסר יציבותו, את המבנה האופייני שלו וכתוצאה מכך אינו פעיל. בגיליון ה־24 בדצמבר של כתב העת Science, מדווחים חוקרים כי הצליחו לייצב את המבנה של חלבון P53 פגוע. קבוצת החוקרים בראשותו של פרזן רסטינג׳ד (Rastinejad) ממרכז המחקר של חברת התרופות פייזר שבקונקטיקט, ארה׳׳ב, הצליחה למצוא חומרים אשר נקשרים לחלבון P53 עוד לפני שאיבד את מבנהו התקין ובכך מייצבים אותו ומאפשרים לו לפעול כרגיל.

החוקרים ניצלו את העובדה שגם חלבון P53 נורמלי מאבד את מבנהו התקין בטמפרטורה גבוהה, וכי ניתן לעקוב אחרי שינוי מבני זה. כאשר עקבו אחרי השינוי במבנה החלבון כתלות בטמפרטורה ובנוכחות של יותר מ־100,000 תרכובות שונות, נמצאה משפחה אחת של תרכובות ש״עשתה את העבודה״. כאשר הוסיפו את התרכובת הזאת למבחנה, החלבון P53 נשאר יציב גם בטמפרטורה גבוהה. בשלב הבא, הראו החוקרים כי אפשר לייצב גם חלבון פגוע בנוכחות התרכובת הזאת. כאשר הביאו במגע תאים סרטניים עם התרכובת הנבדקת, מצאו כי P53 ״חזר לעבודה״. אבל, ללא ספק, את העידוד הרב ביותר שואבים החוקרים מהשפעת התרכובת באורגניזם השלם. ואכן, כאשר יצרו בעכברים גידולים סרטניים, ולאחר מכן טיפלו בהם בתרכובת, קצב התפתחות הגידולים פחתה פי ארבע בהשוואה לעכברי ביקורת.

למרות שמדובר בניסויים בעכברים, התוצאות מאוד מעודדות. זו הפעם הראשונה שבאמצעות סריקה פרמקולוגית הצליחו לאתר תרכובת אשר מייצבת את החלבון P53 הפגוע גם בתאים וגם באורגניזם השלם. גם מחלות אחרות כדוגמת אלצהיימר ומחלת הפריונים (מחלת הפרה המשוגעת, ראו: ״חידת הפריונים״, גליליאו 15) נגרמות כתוצאה משינוי במבנה של חלבון. אסטרטגיה זו של סריקת תרכובות כפי שתואר, עשויה להוביל לגילוי תרופות גם למחלות אלו.

פורסם ב"גליליאו" 39, מרץ-אפריל 2000. 

איבוד לדעת של מיטוכונדריונים זכריים - אורן שולדינר

בכל תא בגופנו מצויים אברונים הנקראים מיטוכונדריונים. אברונים אלו משמשים כ"תחנות כוח" לייצור אנרגיה בתא. המיטוכונדריונים מתאפיינים בתכונה ייחודית: הם מכילים DNA משלהם, DNA מיטוכונדרי (וראו: "DNA ודיני נפשות", גליליאו 26 עמ' 32), וזאת בנוסף ל-DNA שארוז בגרעין התא. בכל תא יש, אם-כך, עותק אחד של ה-DNA הגרעיני ועותקים רבים, עד כדי אלפים, של ה-DNA המיטוכונדרי. אם מתרחשת מוטציה (שינוי מבנה) ב-DNA המיטוכונדרי, עלולה להיפגע יכולת ייצור האנרגיה של התא, ובעקבות כך מתפתחות מחלות מסוימות.

תמונת מיקרוסקופ אלקטרונים ותרשים של מיטוכונדריון
מקור - openstax

כבר זמן רב ידוע כי מחלות הנובעות ממוטציה ב-DNA המיטוכונדרי עוברות בתורשה אך ורק מאם לילדיה ולא מאב לילדיו. עובדה זו יכולה להיות מוסברת אם כל המיטוכונדריונים שבעובר המתפתח מקורם בביצית, כלומר - באם. ואכן, בתהליך הפריית הביצית, תא הזרע חודר מבעד לקרום העוטף את הביצית, הגרעין המכיל את ה-DNA הגרעיני הזכרי נכנס פנימה לתוך הביצית, בעוד הציטופלסמה שלו, בה שוכנים המיטוכונדריונים, נשארת בחוץ. ובכל זאת, מיטוכונדריונים זכריים מעטים יחסית (עשרות) חודרים לתוך הביצית. מדוע אם כך לא ניתן לראות לפעמים גם הורשה אבהית של מחלות שמקורן במיטוכונדריה? האם ה-DNA המיטוכונדרי האבהי פשוט נמהל בין אלפי העותקים האמהיים, או שהוא עובר טיפול מיוחד?

קבוצה בראשותו של ג'רלד שאטן (Schatten) מאוניברסיטת אורגון פירסמה לאחרונה מאמר קצר בכתב העת Nature  השופך אור חדש על שאלות אלו. החוקרים יצאו מנקודת הנחה כי המיטוכונדריונים הזכריים עוברים פירוק, ולכן אינם מעבירים מידע גנטי לצאצא. הנחה נוספת היתה כי אם הם אכן מפורקים, יהיה זה על ידי תהליך המhחזור הכללי בתא הנקרא "מסלול הפירוק תלוי האוביקוויטין" (וראו מאמרם של גונן וצ'חנובר - חלבונים ומפרקים בגיליון זה). כאשר חלבון מסיים את תפקידו, מוצמדת לו מולקולת אוביקוויטין המסמנת אותו לפירוק על ידי אנזים ענק שנקרא פרוטאזום. השלב הראשון בפירוק הוא, אם כן, הסימון במולקולת אוביקוויטין. כדי לבדוק האם השערתם נכונה, החוקרים צבעו זיגוטה (ביצית שזה עתה הופרתה על ידי תא זרע) בצבע המסמן את מולקולת האוביקוויטין באדום. הם נוכחו כי הזנב של תא הזרע שבו נמצאים המיטוכונדריונים נצבע כולו באדום.

נראה, אם כן, שהמיטוכונדריונים מסומנים באוביקוויטין עוד בתא המין הזכרי. לאחר שהם מספקים את הכוח המניע את תא הזרע במרוץ הארוך אל עבר הביצית, הם מסיימים את תפקידם ומושמדים על ידי הפרוטאזום שנמצא בביצית. מסתבר כנראה כי תאי הזרע עצמם חורצים את גורל המיטוכונדריונים שלהם למוות וזו, ככל הנראה, הסיבה שאנו לא מקבלים אפילו מיטוכונדריון אחד מאבינו.

המאמר מ-Nature - נובמבר 1999

פורסם ב"גליליאו" גיליון 38, ינואר-פברואר 2000.

מתאן - זרז אבולוציוני? / מקור אנרגיה חדש - יהודית הרלבן

שתי ידיעות במדור זה מתייחסות לקיומם של משקעים ימיים העשירים בהידרטים של הגז מתאן (CH₄). מתאן הידרט הוא תערובת של מתאן ומים הנוצרים בהתפרקות של חומר אורגני, בטמפרטורות נמוכות, השוררות בין היתר בקרקעית האוקיינוסים, קופאת תערובת זו בנקבוביות הבוץ. שכבות של משקעים ימיים עשירים במתאן הידרטי מצויות כנראה בכל האוקיינוסים בשולי היבשות (מדפי היבשות), האזורים בהם משתפלת היבשה במדרון מתון אל קרקעית האוקיינום, באזור זה ישנן גלישות רבות של חומר המצטבר על הקרקעית. ההתעניינות בסלעי משקע אלה נובעת משתי סיבות; האחת — לשם ניצול כלכלי, והשניה — לפענוח אירועים הקשורים להתפתחות עולם החי בכדור הארץ.

הידרטים של מתאן בוערים

צילום: J. Pinkston & L. Stern/USGS

זרז אבולוציוני?

בשנת 1991 פרסמו ג׳יימס קנט (Kennett) מאוניברסיטת קליפורניה בסנטה ברברה ולוול סטוט (Stott) מאוניברסיטת דרום קליפורניה עדויות המצביעות על כך שלפני כ־55 מיליון שנה התרחש אירוע התחממות בו עלתה טמפרטורת מי העומק באוקיינוסים מ־10 מעלות ל־18, וזאת במהלך מספר אלפי שנים בלבד. בפרק זמן זה נכחדו כ־40% ממיני החוריריות (פורמיניפרה, בעלי־חיים חד־תאיים) החיים בקרקעית הים והמותאמים למים קרים יותר. העדות מבוססת על שינוי ביחס האיזוטופים של החמצן, יחס המהווה מדד לטמפרטורת המים. מאוחר יותר התברר כי תהליך ההתחממות נמשך זמן רב יותר (בין 10 ל־20 אלף שנה) מכפי שהעריכו קנט וסטוט, וכי ייתכן שעליית הטמפרטורה היתה מתונה יותר. מכל מקום, הדבר עורר את התעניינותם של רבים מבין הפליאונטולוגים, המחפשים הסבר לפריחה הפתאומית של יונקים, במיוחד בצפון אמריקה: ביניהם האבות הקדמונים של הסוסים, הפרות, האיילים והקופים. 

פריחה זו של היונקים חלה באותה תקופה בה חלה התחממות האוקיינוסים. מן התקופה שהיא קדומה יותר מ־55 מיליון שנה נמצאו אך מעט מאובנים של יונקים קדמונים,  ולא עוד אלא שמאותם יונקים קדומים לא התפתחו במישרין היונקים המוכרים כיום. את ה״אשם׳׳ נטו להטיל על שינויים אקלימיים. ואכן, כאשר בוחנים את העדויות הגיאולוגיות הנוגעות ל־60 מיליון השנים האחרונות מצטיירת התחממות הדרגתית ששיאה התרחש לפני כ־53 מיליון שנה, ומאז החלה התקררות הדרגתית עד לתקופות הקרח המאפיינות את מיליון השנים האחרונות. על פי ממצאיהם של קנט וסטוט, במהלך ההתחממות ההדרגתית היה גם פרק זמן של התחממות מהירה יותר. השינויים ביחס האיזוטופים של החמצן לוו גם בשינוי ביחס האיזוטופים של היסוד פחמן, ושינוי יחס זה מייחסים ליצרנות החיים במים. עדויות האיזוטופים לא פתרו שתי שאלות: מה היתה עוצמת התחממות היבשה, ומה הקשר בין פריחת היונקים להתחממות.

על קשר זה הצביעו הגיאוכימאי פול קוך (Koch) והאוקיינוגרף ג׳יימס זכוס (Zachos). לדבריהם, מאחר שמתקיימים יחסי גומלין בין תרכובות הפחמן המומסות באוקיינוס לבין הפחמן הדו־חמצני שבאטמוספרה, הרי ששינוי ביחס האיזוטופים של הפחמן בים גורר בהכרח שינוי גם ביחס איזוטופי הפחמן באטמוספרה. הקשר שבין הפחמן שנמצא באטמוספרה כפחמן דו־חמצני לבין היצורים החיים ביבשה עובר דרך צמחי היבשה, המהווים - במישרין (צמחונים) או בעקיפין (טורפים, טפילים, אוכלי פגרים) — את מזונם של בעלי החיים היבשתיים. קוך וזכוס מדדו את יחס איזוטופי הפחמן בשיניהם של מאובני יונקים שחיו במהלך ארבעה מיליוני שנה סביב אירוע ההתחממות (55 מיליון שנה). התברר שיש שינוי בהרכב הפחמן בשיני מאובנים אלה ובעצמותיהם, כך שניתן ליחס את פריחת היונקים להתחממות. האם מדובר בהתפתחות מהירה של המינים הביולוגיים הקדומים לאבות המינים הנוכחיים, או שמדובר בכיבוש צפון אמריקה על ידי מיני יונקים חדשים, שצלחו את היבשת הצפונית ארקטיקה באמצעות הגשר היבשתי שנוצר עקב ההתחממות? זו עדיין שאלה פתוחה; ואולם נדמה שלשאלה מה גרם להתחממות המהירה נדמה שנמצאה התשובה: הגז מתאן!

לפני כחמש שנים הוצע לראשונה שהופעתם של מיני היונקים השונים לפני כ־55 מיליון שנה היא תוצאה של ״אירוע מתאן״ גדול: מתאן קפוא, שמקורו בשכבות המרכיבות את חלקה העליון של קרקעית האוקיינוסים, השתחרר, הגיב עם חמצן מומס במים ליצירת פחמן דו־חמצני שהשתחרר לאטמוספרה וגרם להתחממות גלובלית. שכבה עשירה במתאן רגישה מאד לשינוי בטמפרטורת המים שמעליה. באחד מגיליונות כתב־העת Science של נובמבר 1999 הציגה מרים כץ (Katz) מאוניברסיטת רטגרס שבניו־ג׳רסי ועמיתיה עדויות שניתן לפרשן כאירוע מתאן שהתרחש לפני כ־55 מיליון שנה. העדויות הן מ׳׳גלעין״ (מדגם סלע) שהוצא מקרקעית הים כ־350 ק״מ ממזרח לחופי פלורידה. התברר שכמחצית החוריריות שחיו בקרקעית הים מתו בפתאומיות, כנראה עקב ההתחממות. מאחר שבמתאן יחס איזוטופי הפחמן שונה מזה של הפחמן המקורי בסלע המשקע, יחס האיזוטופים של הפחמן בגלעין מצביע על נוכחות מתאן. ולבסוף, קיימות עדויות המצביעות על המסה חלקית של סלע המשקע על ידי חומצה פחמתית, הנוצרת בעקבות התמוססות של פחמן דו־חמצני במים. עדויות דומות התקבלו על ידי מספר מדענים, ואולם המיוחד בגלעין שעליו דווח לאחרונה הוא הימצאותה של שכבת בוץ דקה, שעובייה כ־20 ס״מ, הכוללת גושים ושברים, שכבה הנוצרת בתחתית מדרון עליו מתרחשת גלישת קרקע. מה לגלישות קרקע ולשחרור מתאן? מתברר שכשמתאן־הידרטי מתחמם הוא הופך לגז ולמים ואז נגרמת עליה בלחץ בשכבה. עליית הלחץ גורמת לגלישה של השכבה. ואכן שכבת הבוץ הנושאת עדויות לגלישת קרקע נמצאת מעל השכבות בהן ״גוועו״ החוריריות ומתחת לשכבה בה זוהה שינוי ביחס האיזוטופים של הפחמן. מכאן שסדר הארועים כפי שנרשם בגלעין הסלע הוא: התחממות (מות החוריריות), גלישת השכבה(עדויות בבוץ) ולבסוף שינוי ביחס איזוטופי הפחמן (נוכחות מתאן). בנוסף, עדויות סייסמיות שנאספו כ־15 ק״מ במעלה המדרון מנקודת הקידוח הצביעו על נוכחות שכבה בה השיכוב מאד לא מסודר, עדות נוספת לגלישת חומר במדרון.

מקור אנרגיה חדש

בסוף ינואר השנה החל קידוח ראשוני לבדיקת האפשרות לניצול מתאן קפוא כמשאב כלכלי. הקידוח הוא יוזמה יפנית הנשענת על ההערכה שהאנרגיה הגלומה במשקעים המכילים מתאן קפוא גדולה מכל עתודות הנפט, גז ופחם הקיימות כיום!

הקידוח מתבצע באוקיינוס השקט כ־60 ק״מ מחופי יפן, במצרי ננקאי. את המידע הנוגע למבנה של קרקעית הים ולהרכבה אנו שואבים בדרך כלל מנתונים סיסמיים. ואכן מנתונים אלה ניתן ללמוד על נוכחות שכבה עשירה במתאן מתחת למשקעים

הבונים את מדרונות היבשת במקומות רבים.

ואולם כדי לבדוק את כדאיות המתאן כמקור אנרגיה יש לקדוח בשכבה עצמה. אין זה הניסיון הראשון; הידוע מכל הניסיונות

הקודמים הוא קידוח שנערך בשנת 1995 כ־320 ק״מ מחופי דרום קרוליינה. הבעיה mבקידוח זה, כמו בקודמיו, היתה שהמתאן, בהיותו גז בטמפרטורות הקידוח, פשוט נגוז, ברח מדוגמת הסלע עוד לפני שזו הגיע לפני השטח. לפיכך לא התאפשר לדעת כמה מתאן מכילה השכבה.

לביצוע הקידוח הנוכחי חברו מספר גופים יפנים, ביניהם חברת הנפט הלאומית, והוא נתמך גם על ידי משרד המסחר והתעשיה היפני. בקידוח ייעשה שימוש באמצעים טכנולוגיים חדשניים, שיאפשרו לשמר את הדוגמה במצבה המקורי, בעיקר בנוגע למתאן, וכן למדוד את נקבוביות השכבה. לכמות ולאופי החללים בשכבה חשיבות רבה, מאחר שגורמים אלה קובעים האם ניתן יהיה בעתיד לגרום לגז המתאן לזרום אל באר הקידוח, בדומה לנפט וגז. המכשור הטכנולוגי החדיש נוסה לראשונה בקידוח שעומקו 1150 מטר בצפון מערב קנדה ובשיתוף המכונים הגיאולוגיים של קנדה וארצות הברית.

מהניסוי עלה שבשכבה הנידונה יש פוטנציאל הנאמד בטריליונh ליטרים של גז מתאן, אך הוטל ספק באפשרות ניצולו ובכדאיות הכלכלית של ניצול כזה. ואולם תוצאות הקידוח בקנדה מהוות בסיס לפיתוח מודל שיאפשר לאמוד את עתודות המתאן באלסקה. הקידוח הנוכחי יערך כשנה ועיבוד הנתונים ימשך מספר חודשים נוספים. הניסיון היפני אינו בודד ומדינות כמו ארצות הברית, רוסיה, הודו, נורווגיה וקנדה עוסקות אף הן בהערכת עתודות המתאן שלהן ואפשרות ניצולו כמקור אנרגיה.

פורסם בגליליאו 38, ינואר-פברואר 2000. 

חלבונים ומפרקים - חדווה גונן ואהרן צ'חנובר

לפני עשרים שנה גילו שני חוקרים ישראלים מערכת אנזימים מיוחדת המופקדת על פירוק חלבונים בתא. היום ידוע כי מדובר במערכת גדולה הכוללת עשרות אנזימים, והיא אחת המערכות המרכזיות המעורבות בחיי התא החי. פגיעות במרכיבי המערכת יכולות לגרום מחלות קשות ואף למוות.

אדם קם בבוקר ומסתכל על עצמו בראי. לכאורה הוא רואה אותה דמות שראה אתמול ויראה מחר. אבל למעשה, זה אינו בדיוק אותו אדם, שכן המרכיבים של גופו התחלפו - מולקולות גופו היום אינן זהות לאלו של אתמול וגם לא לאלו של מחר.

אף כי על פניו נראה כי גופנו וגופם של כל היצורים החיים - צמחים ובעלי חיים כאחד, יציב ושומר על צורה ומשקל קבועים פחות-או-יותר, לפחות בטווח זמן של ימים וחודשים, למעשה אין הדבר כך. מרכיביו הכימיים של הגוף נמצאים במצב תחלופה קבועה, יצירה ופירוק, תהליך המתרחש ללא הרף ובמהירות רבה. יש מרכיבים בגוף המתחלפים מדי מספר דקות, אחרים כל כמה שעות ויש המתחלפים אחת למספר ימים. תהליך התחלופה חשוב מאין כמוהו, ואנו נתרכז כאן בתהליך תחלופת החלבונים, מן המרכזיים שבמרכיבי הגוף החי. נשאלת השאלה: למה אדם, מגיל הבגרות ועד יום מותו, לא נשאר עם אותן מולקולות חלבונים בגופו? מדוע מתחלפים החלבונים בגוף ללא הרף?

מות החלבונים ככורח חיים

אלפי חלבונים שונים מצויים בכל תא, והם ממלאים תפקידי מפתח. והנה, למרות שחלבונים נחשבים לאבני הבניין של התא, אין הם יציבים כפי שניתן היה לצפות. לכל אחד מן החלבונים בתא תוחלת חיים משלו, מספר שעות או אף דקות אחדות בלבד. תחלופת החלבונים בגוף היא צורך חיוני ממדרגה ראשונה. חלבונים פגומים נוצרים בגוף ללא הרף. קרינת השמש ובעיקר הקרינה העל-סגולה, זיהום האוויר ומרכיבים שונים במזון - כל אלה עלולים לפגוע בחומר הגנטי של התאים ולגרום למוטציות המביאות ליצירת חלבונים פגומים. פגיעה בחלבונים עלולה לגרום להפרעה בתפקודם ולעתים אף להוציא את התא מכלל פעולה. חייבת, אם כך, להיות בתא, מערכת המסוגלת לזהות את החלבונים הפגומים ולסלקם ביעילות. יש מצבים נוספים המחייבים פירוק חלבונים. למשל, במצב של רעב לאחר שהגוף ניצל את כל מלאי הסוכר הזמין, או במחלת הסוכרת, כשהסוכר אינו זמין לתאים בגלל מחסור באינסולין. במצבים כאלה הגוף נאלץ לפרק חלבונים כדי לספק לעצמו את האנרגיה הדרושה. פירוק חלבונים נדרש גם בכדי לאפשר התרחשות תהליכים חיוניים. למשל, בתהליכי התמיינות תאים הקורים בשלבים שונים של התפתחות העובר, תאים על חלבוניהם מושמדים כתנאי להיווצרות איברים מסוימים.

ישנם מצבים שברגע מסוים יש צורך בסילוק חלבונים מסוימים, למשל, סילוק של חלבונים המעכבים חלוקות תאים. תאי גוף רבים מתחלקים מעת לעת באורח קבוע - תאי העור, התאים היוצרים שערות, התאים המרפדים את צינור העיכול, ותאי מח העצם. אך לא כל התאים מתחלקים בקצב שווה. תאי מערכת העיכול, למשל, מתחלקים אחת ליומיים, תאי דם לבנים חיים בממוצע יומיים-שלושה, ותאי העור מתחלקים אחת לחמישה עד שבעה ימים. לעומתם יש תאים, כמו תאי השריר ותאי המוח במבוגר, שאינם מתחלקים כלל. בכדי שתהליך החלוקה יצא לפועל בזמן ובמקום הנכונים, יש צורך בסילוק חלבונים מיוחדים מעכבי חלוקה הקרויים ציקלינים, וזאת בנקודת זמן מדויקת ומתוזמנת עם תהליך החלוקה של כל קבוצת תאים.

חלבונים אחרים הנועדים לפירוק הם אותם חלבונים המשמשים מתגי הפעלה של הגנים - כשהם "כבויים", הגנים אינם באים לידי ביטוי, וכשהם "דלוקים", מתבטאים הגנים. גורמים אלה פועלים על הגנים בתהליך השעתוק מדנ"א לחלבון, ולכן הם נקראים "גורמי שעתוק". אלה הם חלבונים האחראים על הביטוי הייחודי של חלק מרפרטואר ה-דנ"א בתאים, כך שכל רקמה תבטא רק את החלבונים הדרושים לתפקודה. למרות שכל תאי הגוף מכילים את מלוא המידע הגנטי, רובו אינו בא לידי ביטוי בכל תא ותא. הכבד, למשל, מבטא רק את החלבונים הדרושים לתפקודו, רקמת המוח - את אלו הדרושים לתפקודה, וכך שאר רקמות הגוף. מתגי ההפעלה הם המקנים לתאים השונים את אופיים הייחודי בהתאם לגנים שאותם הם מפעילים. גם מתגי ההפעלה מצטברים או מתפרקים בעקבות אותות סגוליים (ספציפיים). חלק מרקמות הגוף מבטאות מידע ייחודי רק בהתעורר צורך לכך. למשל, מערכת החיסון מפעילה נוגדנים או גורמים אחרים המסייעים לה במלחמתה בפולשים זרים (חיידקים, נגיפים), רק כאשר אלה פולשים לגוף. הפעלה זו דורשת שפעול או הרס של החלבונים המשמשים מתגי הפעלה של הגנים הקשורים במערכת החיסון.

אחד המנגנונים החשובים בגוף להגנה מפני סרטן מורכב מקבוצה של חלבונים הקרויים "דכאני סרטן". חלבונים אלה מוציאים להורג את התא הסרטני. במקרה והנזק שנגרם לתא ניתן לתיקון, הם עוצרים את חלוקתו עד להשלמת התיקון. תהליכים אלה דורשים זירוז או עיכוב בררני של מערכת פירוק החלבונים: כאשר נוצר נזק, עולה רמתו של החלבון מדכא הסרטן ופירוקו מתעכב, וכך הוא יכול לתפקד ולסייע בתיקון הנזק. עם תיקון הנזק בתא פירוקו של החלבון מזורז ורמתו בתא יורדת במהירות.

אנזימים המשתתפים בתהליכים חיוניים בתא גם הם חייבים לעבור פירוק מיידי ברגע מסוים ובכך לווסת את הנתיב לו הם אחראים. כך למשל האנזים אורניתין-דקרבוקסילז, ODC, המעורב ביצירה של חומצות גרעין. רמתו מווסתת את קצב יצירת ה-דנ"א בתא: כאשר מתעורר צורך בסינתזת דנ"א, רמת האנזים עולה, וכאשר הוא מסיים את תפקידו הוא מתפרק במהירות. היכולת המופלאה לייצר בתנאים מסוימים אנזימים או חלבונים שונים, וברגע מסוים לפרקם, היא המאפשרת לגופנו להסתגל למצבים משתנים.

חלבון קטן חורץ גורלות

פירוק החלבונים הוא תהליך סגולי ובררני. החלבונים המיועדים לסילוק נבחרים בקפידה ועוברים תהליך פירוק זהיר ומתואר היטב עם שאר פעילויות התא. מיהו המוציא להורג הנאור שיודע להבחין בתא בין חלבון שדינו להתפרק בזמן מסוים ובין חלבון שמועמד להתפרק בזמן אחר, ולהבדיל ביניהם ובין חלבון שאינו נידון למות?

מערכת כזו, המבצעת "הוצאה להורג" של חלבוני התא, התגלתה לראשונה לפני כעשרים שנה על-ידי אברהם הרשקו ותלמידו דאז, אהרון צ'חנובר, מהפקולטה לרפואה של הטכניון בחיפה. הרשקו וצ'חנובר גילו חלבון קטן בשם אוביקוויטין (Ubiquitin), הממלא את התפקיד המרכזי בתהליך חיסול החלבונים - זהו "סמן המוות" של החלבונים ש"גורלם נחרץ". זוהי מערכת פירוק יעילה ומדויקת ובה משתתפים אנזימים רבים המתואמים בפעולתם ומתוזמנים היטב. אנזימי המערכת מסמנים את החלבון הנידון למוות בכך שהם מדביקים אליו את מולקולת האוביקוויטין. לאחר הדבקת "סמן המוות" מפורק החלבון המוצמד לאוביקוויטין על ידי אנזים המזהה רק חלבונים אליהם מוצמד "סמן המוות". הצמדת האוביקוויטין לחלבון מתרחשת בתהליך תלת-שלבי (ראו איור): תחילה מתרחש שפעול של אוביקוויטין על ידי "האנזים משפעל האוביקוויטין", ששמו E1. אנזים זה מייצר, יחד עם מולקולת האוביקוויטין, תוצר ביניים עתיר אנרגיה. לאחר השפעול, נכנס אנזים נוסף לתמונה - "אנזים-מצמד-האוביקוויטין", E2 - המעביר מולקולת אוביקוויטין מ-E1 לאנזים שלישי, E3. E3 מחבר את האוביקוויטין לחלבון המיועד לפירוק.

מהו המנגנון הקובע את הסגוליות והבררנות של המערכת? מדוע חלבונים מסוימים יציבים מאוד בעוד שאחרים הם קצרי חיים? מדוע חלבונים מסוימים מתפרקים בנקודת זמן מסוימת במהלך מחזור התא ואחרים רק בעקבות גירוי חוץ-תאי ייחודי? לא על כל השאלות נמצא עד היום מענה. החלבונים מוכרים על ידי אנזימי ה-E3 השונים - חלקם מוכרים באמצעות אותות ראשוניים, למשל זהותה של חומצת האמינו הממוקמת בקצה החלבון, ומשמשת סימן לקשירה ישירה של החלבון ל-E3. חלבונים רבים אחרים חייבים לעבור שינוי אחר, למשל, להתקשר לקבוצות זרחניות, או להתחבר לחלבונים אחרים (חלבוני עזר) הדואגים לשמור את החלבון המיועד לפירוק במבנה המאפשר את היכרותו על ידי האנזים המתאים.

בתהליך הצימוד נצמדת, כאמור, מולקולת אוביקוויטין לחלבון היעד. מיד לאחר מכן נצמדת מולקולת אוביקוויטין שנייה לקודמתה, והתהליך נמשך עד שנוצרת שרשרת רבת-אוביקוויטין הקשורה לחלבון היעד דרך מולקולת האוביקוויטין הראשונה. שרשרת זו היא "סמן המוות" המסמן ל"אנזימי החיסול" להתחיל במלאכה. תהליך החיסול מתבצע באמצעות אנזים ענק הנקרא פרוטאזום, ש"מומחיותו" בפירוק תצמידי אוביקוויטין. תוך כדי התהליך משתחררות מולקולות האוביקוויטין והן נכנסות למאגר התאי לשימוש חוזר. פענוח המבנה הגבישי של הפרוטאזום בשמרים הביא לפריצת דרך בהבנת מנגנון פעולתו של אנזים ענק זה. הוא בנוי ממספר רב של תת-יחידות המקנות לו מבנה דמוי גליל שבליבתו נמצא החלק המפרק ומשני קצותיו נמצאות תת-יחידות הבקרה, האחראיות להכרת השרשרת רבת-האוביקוויטין. כיצד נכנס החלבון המיועד לחיסול אל תוך המבנה הגלילי וכיצד יוצאים משם תוצרי הפירוק? על כך אין עדיין תשובה ברורה, אך חוקרים מניחים כי בתוך גליל הפרוטאזום מתרחשת תזוזה של תת- היחידות וכך נוצרים פתחים המובילים לאתרי הפירוק.

בסופו של התהליך משתחררות, כאמור, מולקולות האוביקוויטין למאגר התאי. שלב זה חשוב למחזור מולקולות האוביקוויטין וסימון חלבונים נוספים המיועדים לפירוק, וכן לתיקון ולהסרת שרשרות אלו מחלבונים שסומנו בטעות ואינם מיועדים להשמדה.

מערכת הפירוק תלויית האוביקוויטין:
(א) צימוד האוביקוויטין לחלבון המטרה. (ב) פירוק החלבון המצומד על ידי הפרוטאזום.
(1) שפעול אוביקוויטין על-ידי  E1
 (2) העברת אוביקוויטין משופעל מ-E1 ל-E2.
 (3) העברת אוביקוויטין משופעל מ-E2 ל-E3 סגולי לחלבון המיועד לפירוק.
(4) היווצרות המכלול חלבון-E3 ויצירת שרשרת רבת-אוביקוויטין.
(5) קשירת התצמיד אוביקוויטין-חלבון לפרוטאזום ופירוק החלבון לפפטידים (מקטעי חלבון) קצרים.
(6) מיחזור האוביקוויטין. 

אוביקוויטין במצבי מחלה

מעורבות מערכת האוביקוויטין בבקרת הכמות ובפירוק מגוון רחב כל-כך של חלבונים, והשתתפותה בתהליכים בסיסיים רבים בתא, מסבירה מדוע לכל סטייה ותקלה בה עלולה להיות השלכה על פעילות התא, לא מפתיע לכן כי הפרעות אלו מתבטאות לעתים במחלות - תורשתיות ונרכשות כאחד. יש להניח כי חלק מן ההפרעות אינו מגיע אף לידי ביטוי במחלות, שכן הן מסתיימות במות העובר. המצבים הפתולוגיים יכולים להתאפיין באובדן פעילות באנזים או בחלבון עליו הוא פועל כתוצאה ממוטציות. למשל, מוטציה בחלבון המיועד לפירוק באזור הנקשר באופן נורמלי ל-E3 מונעת את הצמדת "סמן המוות" לאותו חלבון, וכך נמנע פירוקו על ידי הפרוטאזום. חלבון זה מצטבר והולך; אם למשל פירוקו מהווה אות לחלוקת התא, הרי שחלוקת התא מופרעת ויכולות להיות לכך השלכות קשות ביותר. מצבים פתולוגיים יכולים להתאפיין גם בפעילות יתר, הגורמת לעלייה בקצב הפירוק. שינוי במבנה חלבון, כמו למשל קישורו לחלבון נגיפי בעקבות הדבקה בנגיף, עלול לגרום למערכת המפרקת להכיר חלבון זה בטעות כחלבון המיועד לפירוק ורמתו בתא יורדת כתוצאה מפירוקו המואץ.

במצבים ממאירים

אחד המנגנונים החשובים המשרתים את הגוף בהגנה מפני מחלת הסרטן הם קבוצה של חלבונים הקרויים "דכאני סרטן". חלבונים אלה רגישים לשינוי שחל בחומר הגנטי של התא, שינוי ההופך את התא לסרטני (התמרה סרטנית), וגורמים למות התא - וכך נמנעת התפתחות סרטן. אם נפגעים חלבונים אלה, נפגעת הרגישות להתמרה הסרטנית, התאים הפגועים לא מחוסלים ועלול להתפתח גידול סרטני.

אחד החלבונים הממלא תפקיד מפתח בהתמרה הסרטנית הוא החלבון p53. יותר מ-50 אחוזים מן הגידולים הממאירים בבני האדם מתפתחים כתוצאה משינויים שחלים בגן האחראי על ייצור החלבון p53, שינויים המובילים לאיבוד פעילותו. בתאים נורמליים כמות חלבון זה קטנה מאוד, אך ברגע שהתא נחשף לתהליך שעלול לגרום להתמרה סרטנית, חלה עלייה מהירה בכמות p53 ובפעילותו. כתוצאה מכך התא חדל להתחלק עד שהנזק מתוקן. במקרים שבהם אין הנזק ניתן לתיקון, החלבון p53 גורם לתאים הפגועים להתאבד (וראו: כרוניקה של מוות מתוכנן מראש, גליליאו 28). בשני המקרים מונע החלבון את התפתחות התהליך הסרטני.

מי שקוצב את כמות החלבון p53 בתאים הנורמליים היא מערכת האוביקוויטין האחראית על פירוקו המהיר. כאשר התא נחשף למצבים שפעילותו ההגנתית של p53 נחוצה בהם, החלבון הופך יציב ומצטבר במהירות. המפתח לייצובו הדרמטי הוא חסימתו בפני מערכת האוביקוויטין.

דוגמה לאחד התהליכים הממאירים הקשורים במערכת האוביקוויטין הוא התפתחות סרטן צוואר הרחם הנגרם על ידי נגיף הפפילומה. הנגיף, שמתרבה ברקמת רירית צוואר הרחם, מייצר חלבון שנקשר לחלבון p53. קישור זה גורם לכך שהחלבון p53 מזוהה על ידי מערכת הפירוק, שמצמידה אליו את "סמן המוות" - האוביקוויטין. בעקבות ההצמדה מפורק p53 במהירות. סילוקו מונע מתאים פגועים למות, והתאים הממאירים מצטברים ברקמה וגורמים להתהוות סרטן צוואר הרחם. ואכן, אפשר לראות מתאם (קורלציה) ברור בין פירוקו של p53 (הקשור לחלבון שמייצר הנגיף), לבין התפתחות סרטן צוואר הרחם.

מחקרים ראשונים מראים כי p53 יכול להופיע במספר צורות. נשים הנושאות את הצורה היותר רגישה שלו, זו המתקשרת ביתר קלות לחלבון הנגיף, עשויות לפתח סרטן בצוואר הרחם ביתר קלות. נציין כי מדובר בממצאים ראשוניים בלבד.

דוגמה אחרת של התפתחות תהליך סרטני שבו מעורבת מערכת האוביקוויטין היא סרטן המעי הגס. בסרטן זה ממלא החלבון ביתא-קטנין תפקיד חשוב בהעברת אותות להתמיינות רקמת החיפוי (האפיתל) של המעי הגס. ביתא-קטנין יוצר תצמיד גדול עם שלושה חלבונים הממוקמים ברקמת המעי הגס, שאחד מהם מצמיד לו מולקולות זרחן. בצורתו המזורחנת מכירים אותו חלבוני מערכת האוביקוויטין שמצמידים אליו את "סמן המוות" ומביאים לחיסולו - זהו המצב התקין בו נשמר ביתא-קטנין כל הזמן ברמה נמוכה המספיקה לפעילות תקינה של המערכת. בעקבות מוטציות באתרי הזרחון, מערכת האוביקוויטין שוב אינה מכירה את הביתא-קטנין, זרחונו נמנע והוא מצטבר בתאי המעי הגס. החלבון המצטבר נקשר לגורמי שעתוק שהופכים פעילים כתוצאה מהקישור. הם נודדים לגרעין וגורמים לשעתוק של גנים החיוניים כנראה להתמרה הסרטנית של תאי המעי הגס.

ובמחלות גנטיות

המחלה סיסטיק פיברוזיס (CF) נגרמת על ידי מוטציה בגן המקודד יצירת חלבון הממוקם בקרומית התא, שם הוא מתפקד כתעלית המאפשרת מעבר יונים. גם החלבון שעבר מוטציה יכול היה לתפקד כתעלית אילו ניתנה לו ההזדמנות להגיע לייעודו - לקרומית התא. אלא שמערכת האוביקוויטין מזהה את החלבון בעל המוטציה כחלבון לא תקין ומפרקת אותו במהירות וביעילות עוד טרם הגיעו ליעדו. לפיכך תאי החולים בסיסטיק פיברוזיס נעדרי תעליות מתפקדות. כתוצאה מכך חלות הפרעות קשות במאזן היונים של הגוף, מצטברים נוזלים בריאות ובבלוטות מערכת העיכול ונוצרים קשיים בתפקודי הריאות והלב המביאים בסופו של דבר למות החולה.

תסמונת אנגלמן (Angelman syndrome): מחלה תורשתית המאופיינת בפיגור שכלי, צחוק בלתי נשלט וצורת הילוך חריגה. בחולים נמצאה מוטציה באנזים מצמד אוביקוויטין, אולם חלבוני המטרה המצומדים על ידו לא זוהו עדיין. הצטברותם של חלבונים מסתוריים אלה כנראה רעילה לתאי המוח המתפתחים של העובר, והנזק הנגרם להם מביא לפיגור בהתפתחות השכלית והתנועתית.

תסמונת לידל (Liddle syndrom): מחלה תורשתית המאופיינת בלחץ דם גבוה. המחלה נגרמת עקב מוטציה בחלבון המשמש בתאי הכליות כתעלית דרכה עוברים יוני נתרן. מדי יום מסננות שתי כליותיו של אדם עשרות ליטרים של תסנין - תמיסה מימית המכילה מלחים רבים, אך בסופו של דבר כמות השתן המוטלת ביממה על ידי אדם ממוצע נעה בין ליטר אחד לשניים. סינון נפח גדול כל כך נדרש על מנת לסלק מן הגוף חומרים רעילים רבים שהצטברו במהלך חילוף החומרים. לאחר הסינון שואבת הכליה בחזרה את מרבית המלחים והמומסים האחרים, והמים חוזרים בעקבותיהם, ואילו בתסנין נותרים החומרים הרעילים והמיותרים. תסמונת לידל נובעת ממוטציה בגן המקודד את חלבון התעלית, כך שמערכת האוביקוויטין שוב אינה מזהה את חלבון התעלית. התוצאה היא שמצטברות תעליות רבות שאינן מתפרקות, ויש שאיבת יתר של יונים והחזרה עודפת של מים. עליית נפח המים במחזור הדם היא היא הסיבה לעליית לחץ הדם.

תיווך חיוני בבעלי החיים

מעבר למחלות מעורבת מערכת האוביקוויטין גם בתהליכים התפתחותיים. אחת הדוגמאות המעניינות היא הגלגול זחל, גולם, פרפר. הזחל מצויד בשרירים מפותחים בגבו המאפשרים לו זחילה יעילה על העלים מהם הוא ניזון. לעומתו, לפרפר הבוגר יש שרירי כנפיים מפותחים המאפשרים את תעופתו. כיצד עובר התפקיד ממערכת שרירים אחת לשנייה בהתאם לתפקיד שעליהם למלא? מסתבר כי על "חלוקת התפקידים" הזאת אחראית מערכת האוביקוויטין. במהלך ההתפתחות, בתיווכה של מערכת האוביקוויטין, מתפרקים חלבוני שריר הגב של הזחל, ואבני הבניין - חומצות האמינו - משמשות עתה ליצירת שרירי הכנף בפרפר הבוגר.דוגמה אחרת קשורה בהתפתחות הלובסטר. סרטן הגדל במימיו הקרים של צפון האוקיינוס האטלנטי. במהלך התפתחותו עובר סרטן זה מספר מחזורים בהם הוא משיל את מעטה גופו, ומפריש מעטה חדש המתאים למידותיו שגדלו.בתהליך הנשל בו "מטייל" הסרטן החוצה מביתו הקשיח, הוא נתקל בבעיה: הוא אינו מסוגל להוציא את שרירי הלסתות העבים שלו דרך המפרקים הדקים המחברים אותם לגופו. על מנת להתגבר על בעיה זו, ובעזרתה של מערכת האוביקוויטין, מתפרקים חלבוני שרירי הלסת, השרירים נעשים דקים יותר וכך מתאפשר מעברם דרך הפרק. בתום התהליך מיוצרים מחדש חלבוני השריר, השריר מתעבה וחוזר לתפקודו הקודם. בתקופה בין הנשלים, כאשר שריריו של הסרטן מנוונים, הוא מוצא לעצמו מחבוא מתחת לחול שבמימי האוקיינוס.

התגובה החיסונית-דלקתית

שתי דוגמאות מעניינות מצביעות על קשר בין מערכת האוביקוויטין לבין נגיפים. נגיף אפשטיין-בר (EBV) מקודד יצירת חלבונים רבים, ביניהם חלבון המכונה EBNA-1. בניגוד לחלבונים אחרים של הנגיף, חלבון זה אינו מוכר לתאי מערכת החיסון, הלימפוציטים. כדי שיוכר כחלבון זר צריך לבקע אותו על ידי מערכת האוביקוויטין. מסתבר שלחלבון הנגיפי יש אתר בקצהו המקנה לו עמידות בפני המערכת המפרקת. הוא אינו מוכר על ידי האנזימים המצמדים, לא עובר את הביקוע ונשאר יציב. עמידות זו של החלבון הנגיפי, הממלא תפקיד מפתח בהתרבות הנגיף, תורמת ככל הנראה לתופעות הפתולוגיות של המחלה. נגיף הציטומגלו, CMV, מקודד יצירת שני חלבונים נגיפיים המונעים מתאי מערכת החיסון לתקוף את הנגיף, בשל פירוק אחד ממרכיביה על ידי מערכת האוביקוויטין. פירוק זה מונע מן המערכת החיסונית לפעול כנגד הנגיף.

מחלות ניווניות של עצבים ושרירים

בחולים במחלות ניווניות של מערכת העצבים המרכזית, כמו אלצהיימר, פרקינסון, קרויצפלד-יעקב ועוד, מתגלית הצטברות של תצמידי אוביקוויטין באזורים שונים של התאים. אף שבשלב זה הממצאים ראשוניים, ייתכן שיש בהם כדי לרמוז על פגם אפשרי באחד מאנזימי המערכת, או על שינוי שמתרחש בחלבונים שעליהם פועלת מערכת האוביקוויטין, שינוי שעושה אותם עמידים בפני פירוק. אובדן ניכר של מסת שרירים מתרחש במצבים פתולוגיים שונים כמו למשל ברעב, בסוכרת, במחלות זיהומיות, בהלם (למשל לאחר תאונה) ועוד. איבוד מסת השרירים נגרמת כתוצאה מפירוק מואץ של חלבונים באמצעות מערכת האוביקוויטין. ברור היום כי אנזימי ההצמדה וגם הפרוטאזום מעורבים בתהליך. מהות האות החוץ-תאי והמסלולים המשפעלים את מערכת האוביקוויטין כתגובה למצבים הפתולוגים האלה עדיין לא ברורים.

*  *  *

בשנים האחרונות הושגה התקדמות משמעותית בהבנת מעורבות מערכת פירוק החלבונים התלויה באוביקוויטין בבקרת תהליכי התא. נראה שמערכת זו חיונית להבטחת ההתקדמות והזרימה החד-כיוונית של התהליכים הקשורים במחזור חיי התא ובהתפתחות. היום חוקרים את המערכת הזאת מאות מדענים ברחבי העולם, קרוב ל-10,000 מאמרים מדעיים התפרסמו בנושא, ספרים רבים נכתבו עליו וכשבעה כינוסים מדעיים מוקדשים לו מדי שנה. בשנת 1994 קיבל אברהם הרשקו את פרס ישראל על הגילוי החשוב.

ד"ר חדווה גונן, חוקרת במעבדתו של פרופ' צ'חנובר במחלקה לביוכימיה בפקולטה לרפואה של הטכניון, בחיפה.

פרופ' אהרן צ'חנובר, חבר סגל בפקולטה לרפואה של הטכניון בחיפה. עוסק בחקר מערכת האוביקוויטין מאז גילויה על ידו ועל ידי פרופ' אברהם הרשקו בסוף שנות השבעים.

פורסם ב"גליליאו" 38,  ינואר-פברואר 2000

הקשר בין תחלואה דנטלית, הרכב החיידקים בפה ואלכסנדר מוקדון - ישראל הרשקוביץ

פרספקטיבה ביוהיסטורית

בבני אדם, כמו בבעלי חיים אחרים שנילמדו עד היום, יחסי הגומלין בין המאחסן (host) והמיקרואורגניזמים המתארחים אצלו, משחקים תפקיד חשוב בבריאות וחולי, המורכבות של יחסי גומלין כאלה מקבלת את הביטוי הברור ביותר שלה בחלל הפה, המארח למעלה מ-500 מינים שונים של חיידקים. אף על פי שמרבית החיידקים אינם גורמים נזק (ואחרים אף מונעים התנחלות והתרבות של פיטריות שונות) כמה מהבקטריות של חלל הפה מעורבות בשתי המחלות השכיחות ביותר אצל בני האדם: עששת ומחלות חניכיים. אף על פי שקיומם של שתי מחלות אלו הודגמו כבר בהומינידים הקדומים, התאוריה הרווחת היא, שעד שהאדם לא ביית את הדגניים ולא אימץ לעצמו אורח חיים של עובד אדמה הייתה שכיחותם של שתי מחלות אלו נמוכה יחסית (בערך 4% - 8% מכלל הפרטים הבוגרים).

בעבודה זו החלטנו לבדוק את ההשערה הזו ולנסות ולברר מה חלקם של החיידקים בתמונה. בשלב ראשון בדקנו את שכיחות העששת ומחלות פרידנטליות בשתי אוכלוסיות של ארץ ישראל: האוכלוסיה הנטופית (8300-10,500 לפנה"ס) - אחרוני הציידים-לקטים של אזורינו כ-800 שיניים), והאוכלוסיה הניאוליתית הקדם-קראמית (6500-8300 לפנה"ס) - ראשוני החקלאים של ארץ ישראל (528 שיניים). התוצאות היו מפתיעות : שכיחות העששת בשתי האוכלוסיות נמצאה דומה (12% - 8%). לעומת זאת, שכיחות המחלות הפרידנטליות הייתה גבוהה באופן מובהק באוכלוסיה הניאוליתית. עתה, כשהיה ברור שהעליה בשכיחות מחלת עששת אינת קשורה עם ראשית הופעת החקלאות החלטנו לבדוק, באיזה שלב בהיסטוריה האנושית של האזור הזה הופכת מחלת העששת לשכיחה (למעלה משליש האוכלוסיה הבוגרת ניפגע)?

בדקנו מספר גדול של אוכלוסיות מהתקופות: הכלכוליתית, הברונזה, הברזל, ההלניסטית, הרומית-ביזנטית וערבית מאוחרת. מצאנו, שרק בתקופה הרומית, ורק אצל האוכלוסיה העירונית ישנה עליה דרמטית בשכיחות העששת. אצל האוכלוסיה הערבית המאוחרת (המאות 19,17), המורכבת בעיקרה מבדואים, שכיחות העששת דומה לזו שניצפתה באוכלוסיות הנטופיות והניאוליתיות כ-7%). מאחר וארץ ישראל אינה אלא פרבר של התרבויות העתיקות הגדולות ניבאנו, שהמגמה הניצפית הזו תופיע גם באוכלוסיות של הארצות השכנות. ואכן, ניתוח המימצאים ממצרים, סודן, סוריה ותורכיה מראה שרק בתקופה הרומית ישנה קפיצת מדרגה בשכיחות מחלת העששת. במרכז אירופה ובמערבה הקפיצה הזו נעשית כ-1,000 שנים מאוחר יותר, בתקופת ימי הביניים. כיצד נסביר אם כן שרק 6,000 שנה לאחר הופעת החקלאות הופכת מחלת העששת שכיחה? ישנן שתי אפשרויות שאינן בהכרח מנוגדות זו לזו. האחת, שאיבדנו בהדרגה את היכולת החיסונית שלנו ו/או לחילופין שהופיע חיידק חדש ואלים (או מוטציה של חיידק קיים), והשניה, שהופיע גורם חדש בסל המזון שלא הורגלנו בו קודם שאיפשר את פריחת החיידקים הפתוגנים.

כדי לבדוק את ההשערה הראשונה, הסרנו אבן שן (שן טוחנת שניה תחתונה, פן בוקלי) ממספר גדול של פרטים, מתקופות היסטוריות שונות, החל בתקופה הנטופית וכלה באוכלוסיות בנות זמננו. אבני השן נחתכו והוכנו (ציפוי בזהב וכסף) לצפיה במיקרוסקופ סורק אלטרוני (השיטה מתוארת בפרוטרוט אצל: Hershkovitz et al. 1977). זיהוי החיידקים (במיגבלות הקיימות) התבצע בכמה מישורים כפי שהוגדרו ע"י הכותב (Hershkovitz - 1998). דגש מיוחד הושם על מבנה אבן השן, אופן התארגנות החיידקים בתוכה, והרכב המושבה (תמונות 4-1). ניתוח השוואתי הראה שינויים בהרכב המושבות על רצף הזמן כשהאלמנט הדומיננטי הוא ריבוי חוטיים (filaments) על חשבון מתגים (rods). מאחר ולא ניתן לזהות חידקים מאובנים לרמת המין או המשפחה, המשמעות של המימצא הזה איננה ברורה. מה שמסתבר הוא, שהתנהגות אוכלוסית החיידקים בפה והרכבה הינו דינמי, ומשתנה על פני רצף הזמן בצורה ניכרת. סביר להניח שאבני שן השונים בצורה ניכרת בהרכב החיידקים שלהם שונים גם ביכולת לגרום להופעת מחלת שיניים.

תמונה מס' 1: אבן שן מהתקופה הרומית ביזנטית. החוטיים (filaments) שולטים במושבות (אתר עין-גדי)

תמונה מס' 2: אבן שן מהתקופה הרומית ביזנטית. המטריצה הבונה את אבן השן אינה הומוגנית. חוטיים ומתגים שולטים במושבה

תמונה מס' 3: אבן שן מהתקופה הנטופית (עינן) "כוורת" של מתגים.

תמונה מס' 4: אבן שן מהתקופה הנטופית (נחל אורן) מטריצה הומוגנית. מתגים שולטים במושבה.

באשר להשערה השניה, חקרנו ומצאנו שהעליה הדרמטית בשכיחות הופעת העששת סמוכה מאד לפעילותו של אלכסנדר השלישי (הגדול) מלך מקדוניה. בשנת 327 הוא פולש להודו, והוא וחייליו נחשפים לראשונה לקנה הסוכר. הוא מביא אתו חזרה את הצמח החדש ומצריים הופכת תוך זמן קצר לארץ מטעי הסוכר ויצור הסוכר. מאחר ודיאטה הכוללת סוכר היא הקריוגנית ביותר, ניתן אולי לשייך את העליה המהירה בשכיחות העששת באיזורינו (בעיקר באוכלוסיות העירוניות שיכולות לרכוש אותו) לעליה בצריכת סוכר מזוקק. כשפולשים הצלבנים לארך ישראל ומקימים בה את ממלכתם (1095-1291 לספירה) הם נחשפים לקני הסוכר ומביאים אותו לאירופה, שאינה מתאימה לגידולו. לכן, רק אחרי גילוי האמריקות (1492 לספירה) ויסוד מטעי הסוכר שם, הופך הסוכר למוצר נפוץ באירופה, מה שעשוי להסביר את העליה המאוחרת שם בשכיחות העששת (תמונה מס' 5).

תמונה מס' 5: תרשים המתאר את הקשר בין ארועים היסטוריים שונים והעלייה בשכיחות מחלת העששת בדרום הלבנט ובאירופה.

יחסי הגומלין בי הרכב מושבות החיידקים בפה וצריכת סוכר דורש ברור ומחקר נוספים. יחד עם זאת, הניסיון שנעשה במחקר זה לספר את סיפור מחלת העששת (על כל הרלוונטיות שלה לאוכלוסיות בנות ימינו) מדגים את הצורך בגישה אינטרדיסציפלינרית כשבאים לדון בבעיות הקשורות בחברה האנושית. הכלים שמעמידים המדעים לרשות הארכאולוגים ולהפך הם רבים ומגוונים וביכולתם לסייע זה לזה בהעמקת ההבנה של התהליכים, חברתיים וביולוגים, שעמדו ברקע התהוותה של החברה האנושית.

תודות
המחקר בוצע בעזרת הסיוע הכספי של המרכז הלאומי לשיתוף פעולה בין מדעי הטבע וארכאולוגיה.

I. Hershkovitz (1998), The evolution of oral microbiota and the spread of dental diseases. In Digging for pathogens (CL. Greenblatt) Rehovot: Balaban Publishers, pp. 363-383.

I. Hershkovitz, Kelley, J., Latimer, B., Rothschild, B.M., Simpson S., Polak J., and Rosenberg M. (1997), Oral bacteria in Miocene Sivapitecus. Journal of Human Evolution 33: 507-512.

המחלקה לאנטומיה ואנתרופולוגיה, ביה"ס לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל אביב.


פורסם ב"ארכיאולוגיה ומדעי הטבע" 7, עמ' 16-11 (1999)