גילוי תחליפי אנטיביוטיקה בעזרת Explainable artificial intelligence (XAI) - אסף לוי

 

בקרוב ימלאו 100 שנה לגילוי הפניצילין. כידוע העולם במשבר של פיתוח אנטיביוטיקות חדשות משלל סיבות, חלקן כלכליות. אחד התחליפים לאנטיביוטיקה קלאסית הם פפטידים אנטימיקרוביאליים. חלבונים קצרים שנוצרים כחלק ממערכת החיסון המולד של הרבה יצורים כדי לפגוע בחיידקים. בקצרה הם נקראים AMPs. בשנים האחרונות פותחו מספר אלגוריתמים לזיהוי AMPs מתוך דאטא רב של רצפי חלבון (התוצר שמקודד בגנים). 

מאמר חדש מקבוצה מאוניברסיטת שנגחאי מציג התקדמות יפה. ראשית, החוקרים פיתחו אלגוריתם מסווג שיודע להבדיל בין AMPs לבין רצפים שאינם AMPs. לאחר מכן הם פיתחו מודל נוסף שיודע לחזות את עוצמת ה-AMP - הריכוז המינימלי הדרוש של החלבון כדי לעכב גידול חיידק. עכשיו הם פנו לגילוי חלבונים חדשים. 

הם עשו חיפוש בקרב הפפטידים המיוצרים ע"י חיידקי הפה שלנו. הם לקחו את המועמדים הכי מבטיחים ופיתחו מודל נוסף שיסביר את התרומה של כל חומצה אמינית (אות אחת מתוך כ-50 אותיות בפפטיד) לעוצמת הפעולה של ה AMP. כך הם יכלו לערוך ניסוי חישובי שבו הם עשו אבולוציה מכוונת לרצף הפפטיד האידיאלי שאפשר לקבל מפפטיד טבעי כך שיהפוך לתרופה יותר יעילה. 

עכשיו צריך לבדוק את התחזיות! 

הם סינתזו כימית 32 פפטידים ובדקו אותם על חיידקים הידועים בעמידותם לאנטיביוטיקה וגורמים לזיהומים רבים בבתי חולים. אלו נקראים חיידקי ESKAPE - ראשי תיבות של ששת מיני חיידקים. 

כל המועמדים פעלו לפחות כנגד חיידק אחד בניסויי מבחנה. 

אחד ה-AMPs החדשים עבד ביעילות גבוהה כנגד החיידק Acinetobacter baumani. הם ראו שהפפטיד הטבעי ממנו הם בנו את הפפטיד המשופר (לאחר האבולוציה המכוונת שנועדה לשפר את הפעילות ע"י שינוי חומצות אמינו ספיציפיות) חסר כל פעילות אנטיביוטית. כעת הם פנו לכימיה ושיפרו את הפפטיד כדי שיהיה פחות רעיל לתאי אדם אך ישמר את הפעילות האנטימיקרוביאלית שלו. לסיום הם פנו לניסוי בעכברים לבדוק את הפפטיד המבטיח. הם הדביקו פצע ירך של עכברים בחיידק בשם אנטרוקוקוס וראו שהפפטיד המבטיח הוריד את כמות החיידקים בלפחות 95% ולא הראה מדד של רעילות כלפי העכבר. 

עבודה יפה שמראה את כל הדרך ממודל חישובי, שיפור התחזית ועד מולקולה מבטיחה לתרופה אנטיביוטית. כדי להבין את רמת הדיוק בחיזוי חשוב להבין שיש כ 10 בחזקת 65 קומבינציות של חלבונים אפשריים שאפשר לייצר מתוך עד 50 חומצות אמינו. 

חולשות ידועות של קבוצת ה AMPs כתרופות פוטנציאליות: כחלבונים הם חשופים לחלבונים שיכולים לפרקם, עלות היצור והניקוי שלהם לעיתים יקרה. לכן עד כה מעטים נכנסו לטיפול קליני. רוב הפפטידים הללו עובדים דרך מנגנון של פגיעה בממברנה או בדופן התא של החיידקים.

המאמר - מ-Nature Microbiology

ד"ר אסף לוי - המחלקה למחלות צמחים ומיקרוביולוגיה, הפקולטה לחקלאות, האוניברסיטה העברית

פורסם בטוויטר (X) של המחבר - ינואר 2025

הקשר בין צריכת קפה וחיידקי המעי - בתיה כהן

למרות שתזונה היא גורם מכריע במגוון מיקרוביום המעי האנושי, יחסי הגומלין בין מזונות ספציפיים למבנה הקהילה המיקרוביאלית עדיין לא מובנים. קפה הוא משקה נפוץ עם יתרונות מטבוליים ובריאותיים מבוססים ולכן השפעתו על  מגוון חיידקי המעי חשובה. נמצא שהמין בעל הקשר החזק ביותר לצריכת קפה היה Lawsonibacter asaccharolyticus. השכיחות והשפע שלו היו גבוהים פי 4.5 עד 8 בשתייני קפה גבוהים בהשוואה לאלו שאינם שותים.

בנוסף, באמצעות ניסויים במבחנה, הראו שקפה יכול לעורר צמיחה של L. asaccharolyticus. המנגנונים המיקרוביאליים העומדים בבסיס חילוף החומרים של קפה הם צעד לקראת מיפוי התפקיד של מזונות ספציפיים במיקרוביום של המעי, מה שמספק מסגרת להבנה של תגובות תזונתיות מיקרוביאליות ברמה הביוכימית.

נראה לי שלא הבהרתי היטב את המחקר, קפה נצרך כמעט בכל העולם וזה מכבר הוכח כבעל השפעות מועילות על בריאות האדם, כולל הפחתת תמותה מכל סיבה ומחלות לב וכלי דם ספציפיות, סיכונים לסוכרת, מחלת כבד שומני  וסרטן. ההרכב הכימי הייחודי שלו, הופך את הקפה למודל מצוין להבנה ופיתוח התהליכים המטבולומיים שבהם מגיב המיקרוביום של המעי למרכיבי התזונה. העובדה שמבודדים מצד אחד חיידק שמושפע מצריכת קפה ומצד שני מבודדים חומרים ספציפיים בקפה, שאפשר שהם אחראים לשינוי מאפשרת לבדוק השפעה של חומרים ספציפיים על המטבולום של המעי.

המאמר ב-Nature

ד"ר (Ph.D.) בתיה כהן, ביולוגית מולקולרית,  חוקרת סרטן וכלי דם. 

פורסם בטוויטר (X) של המחברת, דצמבר 2024. 

פפטידים אנטי-מיקרוביאליים מיצורים נכחדים - אסף לוי

 

כידוע, יש בעיה של פיתוח אנטיביוטיקות חדשות (ובייחוד חומרים כנגד פטריות פתוגניות) משלל סיבות, כולל כדאיות כלכלית לחברות התרופות. אחד הכיוונים האלטרנטיבים הם פפטידים אנטימיקרוביאליים. אלו חלבונים קצרים באורך עד 50 חומצות אמינו שמיוצרים בחלקם באופן טבעי ע"י מערכות חיסון של מגוון יצורים כנגד פתוגנים. הם לרוב תוקפים את הממברנה של חיידקי המטרה. 

במאמר שיצא לפני חצי שנה קבוצה מוכשרת מאוניברסיטת פנסילבניה הלכה למקור מפתיע: הם ניגשו לאורגניזמים שנכחדו עם גנום מרוצף (ממותה למשל) בתקווה למצוא שם גנים לפפטידים אנטימיקרוביאליים מפתיעים. 

הם פיתחו אלגוריתם של למידה עמוקה כדי לאתר פפטידים כאלו מתוך החלבונים המקודדים ביצורים הנכחדים וחזו 37,000 פפטידים אנטימיקרוביאליים, כאשר כשליש לא מצויים ביצורים הקיימים היום. הם בחרו 69 פפטידים כמועמדים לניסוי, סנתזו אותם באופן כימי (הם קצרים אז זה יחסית קל וזול) ובדקו אותם על קבוצת פתוגנים שידועים בעמידותם לאנטיביוטיקות (למשל MRSA). רוב הפפטידים הראו פעילות נגד הפתוגנים והם חישבו את הריכוז המינימלי הדרוש לעיכוב של פתוגנים במבחנה. 

מה שמעניין שחלק ניכר מהפפטידים אינם במקור חלבונים אנטימיקרוביאליים אלא מקטעים מחלבונים שאינם בעלי פעילות כזו ובמקרה הראו פעילות אנטימיקרוביאלית. חלק מהפפטידים הראו גם פעילות אנטימיקרוביאלית מרשימה (כמו של אנטיביוטיקה קיימת, פולימיקסין B) במודל של הדבקת עכברים בפתוגן. מדובר למשל בפפטידים שמקורם בממותה ובעצלן ענק (זוכרים את ice age?).

רעיון מקורי וביצוע יפה!

המאמר:

ד"ר אסף לוי - המחלקה למחלות צמחים ומיקרוביולוגיה, הפקולטה לחקלאות, האוניברסיטה העברית

פורסם בטוויטר (X) של המחבר - דצמבר 2024

על אסתר לדרברג ואפקט מתילדה - אסף לוי

 

אסתר לדרברג

אפקט מתילדה הוא ההטיה הנפוצה בהכרה בתרומתו של מחקר הנעשה על ידי מדעניות כאשר עבודתן לרוב מיוחסת לעמיתיהן הגברים. דוגמא קלאסית היא רוזלינד פרנקלין (Franklin - בתמונה) שהקרדיט שלה נגזל בפענוח מבנה ה-DNA ע"י ווטסון, קריק ווילקינס. 

רוזלינד פרנקלין

אספר כאן על מישהי פחות מוכרת עם תרומה עצומה.

אסתר מרים זימר לדרברג (Zimmer Lederberg) נולדה ב-1922 למשפחה יהודית אורתודוקסית בברונקס. היא למדה בצעירותה עברית כדי להרשים את בני משפחתה בקריאת ההגדה בפסח. בקריירה האקדמית שלה היא התמחתה בגנטיקה של חיידקים וקיבלה דוקטורט ב-1950. 

היא התחתנה עם ג'ושוע לדרברג (Lederberg) שגם היה מדען מוכשר מאד והם חקרו יחד במעבדה שלו באוניברסיטת וויסקונסין ואח"כ בסטנפורד. ג'ושוע היה מדען מבריק וזכה בפרס נובל כבר בגיל 33 על גילוי דרכים בהם חיידקים מעבירים DNA אחד לשני. ההצלחה שלו והצניעות של אסתר שהיתה גם מיקרוביולוגית מבריקה האפילו על הקרדיט שהגיע גם לה על מספר גילויים חשובים: 

אסתר וג'ושוע לדרברג

1. אסתר גילתה את אחד הנגיפים הכי חשובים במדע: בקטריופאג' למבדה (Lambda - λ) שמדביק את החיידק Escherichia coli, חודר לתוך הגנום שלו ויוצא ממנו כשהחיידק בסטרס. כשהוא יוצא מהחיידק הוא יכול לקחת אתו חתיכות DNA מהחיידק ולהעביר לחיידק אחר מטען גנטי.

דגם של בקטריופאג' λ

2. היא גילתה את הרעיון שחיידקים מקיימים סוג של סקס שבמהלכו הם מעבירים DNA אחד לשני. היא קראה למנגנון פקטור הפוריות של החיידקים והוא נישא על גבי הפלסמיד הראשון שהתגלה אי פעם (F plasmid). היום התהליך מוכר בתור קוניוגציה.

3. הלדרברגים ביצעו ניסוי בשיטה שהם פיתחו (replica plating) ובו הראו בצורה משכנעת שמוטציות מתרחשות באקראי. זה ניסוי מאד חשוב באבולוציה שנקרא הניסוי של הלדרברגים.

זריעת שכפול - Replica Plating

4. בסוף הקריירה שלה היא ניהלה בשנות ה-80 את מרכז הפלסמידים באוניברסיטת סטנפורד.

הלדרברגים היו נשואים 20 שנה ולאחר שהתגרשו היא נישאה מחדש בגיל 70. אסתר נפטרה בשנת 2006. במהלך הקריירה החשובה שלה מעולם לא הוצעה לה משרה עם קביעות באוניברסיטה, התייחסו אליה כאל האסיסטנטית של בעלה וכל הקרדיט הלך לג'ושוע שכבודו במקומו מונח. 

הציטוט המיוחס לאסתר לדרברג

אסתר לדרברג תרמה רבות להבנת הגנטיקה של חיידקים והיא עוד קורבן של אפקט מתילדה.

אולי מישהו בארץ ירים את הכפפה ויקרא לרחוב, מילגה, או מרכז אוניברסיטאי על שמה של אסתר לדרברג הנשכחת.

אסביר מתישהו בקרוב את הניסוי היפה של הלדרברגים.

ד"ר אסף לוי - המחלקה למחלות צמחים ומיקרוביולוגיה, הפקולטה לחקלאות, האוניברסיטה העברית

פורסם בטוויטר של המחבר - באוגוסט 2024

האם המרכיב התורשתי נישא על ידי חלבונים? - אסף לוי

 

מפתיע לשמוע אבל עד 1952 היה דיון אם מה שנושא את המרכיב התורשתי אלו חלבונים או DNA. כשחושבים על זה באופן פשטני הרי חלבונים אוצרים יותר אינפורמציה בתוכם כי יש להם אלפבית של 20 אותיות (חומצות אמיניות) בעוד DNA מכיל אלפבית הרבה יותר עני של ארבע אותיות בלבד (נוקלאוטידים). 

באו החוקר אלפרד הרשי (Hershey) ועוזרת המחקר שלו מרתה צ'ייס (Chase) וביצעו את הניסוי היפה הבא. 

הם פנו לאחת המערכות הביולוגיות הכי נחקרות: חיידקי Escherichia coli והנגיפים שמדביקים אותם (פאג'ים) ורצו לבדוק איזה חומר הנגיף יעביר לחיידק במהלך ההדבקה.

כלומר האם הנגיף יעביר חלבונים או DNA במהלך ההדבקה של החיידק. החומר המועבר אמור להכיל את כל האינפורמציה לחיידק לשכפל נגיפים חדשים בתוכו. 

אבל לשם כך צריך להבדיל בין שני סוגי החומרים. הרשי וצ'ייס החליטו להשתמש בחומרים רדיואקטיביים. הם השתמשו באיזוטופים רדיואקטיביים של גופרית ושל זרחן שאותם ניתן לזהות בקלות. הגופרית מרכיבה כמה חומצות האמינו ולא נמצאת ב-DNA. הזרחן מרכיב את ה-DNA ולא נמצא בחלבונים. הם סימנו את הנגיפים פעם בגופרית ופעם בזרחן הרדיואקטיביים שנכנסו למולקולות החלבון וה-DNA בהתאמה.

כעת הם נתנו לנגיפים להדביק חיידקים. לאחר מכן הם הפרידו בין החיידקים לנגיפים עם בלנדר מהיר (הפרדה על פי משקל כי הנגיפים קטנים בהרבה מהחיידקים). כעת נותר לראות איזו חומר רדיואקטיבי נותר בחיידק לאחר שהנגיף החדיר לו את החומר התורשתי ליצירת נגיפים.  התוצאה היתה ברורה: DNA הוחדר. ואילו החלבון נותר בחוץ. 

וכך ב 1952 בניסוי אלגנטי פשוט הוכח לראשונה ש-DNA הוא החומר התורשתי. אלפרד הרשי זכה ב-1969 בפרס נובל לרפואה ופיזיולוגיה יחד עם לוריא ודלברוק שעל הניסוי שלהם כתבתי בעבר. צ'ייס לא זכתה לכבוד הזה ולמעשה הפסיקה לעסוק במדע בשנות ה-60. 

כמובן שישנם גם יוצאים מהכלל. נגיף הקורונה למשל משתמש ב-RNA כחומר התורשתי שלו וזה מה שמוזרק לתא שלנו (לנגיף הזה אין DNA). אך לא נמצא עוד יצור שמשתמש בחלבון כאינפורמציה התורשתית הבלעדית שלו.

אפרופו זרחן ב_DNA: לפני 14 שנים עולם המדע סער כשחוקרים מ-NASA פרסמו מאמר מדהים על חיידקים מאגם רעיל בקליפורניה (אגם מונו) שבמקום זרחן בתא משתמשים במתכת הכבדה ארסן. לאחר מספר בדיקות התגלה שזו היתה טעות וה-DNA של החיידק מכיל זרחן ולא ארסן כפי שנטען.

ד"ר אסף לוי - המחלקה למחלות צמחים ומיקרוביולוגיה, הפקולטה לחקלאות, האוניברסיטה העברית

פורסם בטוויטר של המחבר - ביולי 2024

עוד על קריספר - מתן ארבל

מה השיטות הקיימות להנדסה גנטית מדויקת שיש להם סיכוי לשמש תפקיד קליני (או כבר משמשות!) בבני אדם ולמה השיטה החדשה שפורסמה לפני כמה ימים היא באמת רעידת אדמה. השיטה הראשונה, היא הנדסה בעזרת קריספר (Crispr). קריספר זה שם גנרי לכמה וכמה חלבונים שונים שבמקורם הם מערכות הגנה של חיידקים נגד נגיפים של חיידקים (בקטריופאגים). אחרי שחיידקים הודבקו כבר פעם אחת בנגיף, הם שומרים מקטע מה-DNA של הנגיף בגנום שלהם, בצמוד לאזור המקודד לקריספר. אותו מקטע מתורגם ל-RNA ומשמש כ'מדריך' שמכוון את הקריספר ל-DNA של הנגיף וחותך אותו וזה בעצם מקנה הגנה לחיידקים מהנגיפים. 

וזה כל מה שקריספר עושה. שובר את שני הגדילים של ה-DNA. למה זה יכול לייצור מוטציות? כי אחרי השבר הדו-גדילי התא חייב לתקן את ה-DNA. כל פעם שהוא יתקן את ה-DNA למה שהוא היה לפני, הקריספר יזהה שוב את המקטע ויחתוך ויצטרכו לתקן שוב עד שתווצר מוטציה. לא מוטציה שאנחנו שולטים בה, אבל מוטציה. זה טוב אם אני רוצה לגרום להפסיק לעבוד. 

דוגמא טובה זה תרופה שמאושרת על ידי הFDA כבר לטיפול באנמיה חרמשית שבה בעזרת קריספר 'דופקים' גן ש'מכבה' גרסא של תאי דם אדומים שקיימים בעובר אבל לא קיימים באדם בוגר. אבל זה כאמור לא אומר פשוט להכניס קריספר לבנאדם, כי לא תמיד תקרה מוטציה ולא תמיד תקרה המוטציה הנכונה. אז מה עושים? במקרה הספצפי של אנמיה חרמשית, מוציאים תאי גזע מהחולים, עושים את פרוטוקול הקריספר עליו במעבדה ואז בודקים את התאים אחד אחד עד שמוצאים תא שקיבל את המוטציה הנכונה. אז עושים טיפולי כמותרפיה (מאוד לא נעימים, אבל פחות מכמה שאנמיה חרמשית לא נעימה) כדי להרוג את כל תאי הגזע ולאפשר להשתיל את התאי גזע המהונדסים. ברור למה זה לא פתרון אדיאלי. 

האופציה השנייה והמתקדמת יותר, נקראת Prime editing. אפשר לעשות מוטציה לקריספר שהוא לא יעשה שבר דו-גדילי, אלא שבר חד-גדילי. פה לא נגמר התחכום, אפשר לחבר לקריספר, ממש ברמת ה-DNA, עוד חלבון, לדוגמא חלבון שיודע לתרגם RNA ל-DNA. למה זה טוב? כי אז את ה-RNA ששימש כדי להכווין את הקריספר יכול גם לשמש במקור מידע למקטע DNA חדש (אבל יחסית קצר) שאפשר להוסיף לגנום. זה כבר מוטציות מדויקות. נכון להיום, התחילו כבר ניסויים קליניים (ממש ב-2024) עם הטכנולוגיה הזאת. 

זה גם כמובן לא הגבול, אפשר בעזרת אותם עקרונות לחבר עוד חלבונים לקריספר כדי לשפר את היעילות, הדיוק והמסוגלות של ההנדסה. בגדול, השמיים הם הגבול. משתמשים בקריספר כדי להביא את הקומפלקס למקום מסוים ואז אפשר לעשות שלל דברים שונים. כמה אפשר להביא כמה מהם לאותו מקום כדי לבצע משימות מורכבות יותר, נגיד מחיקה או הוספה של מקטע גדול. אבל כמובן שהסבירות שדבר כזה יעבוד הוא מכפלת הסיכויים (בגדול) ומוסיף עוד המון מורכבות. 

טכנולוגיה מעניינת במיוחד בהקשר של עריכה גנטית היא אלמנטים גנטיים אנוכיים ניידים (MGE). אלו מקטעי DNA קצרים יחסים שמקודדים בתוכם את הדרך להעתיק את עצמם למקומות אחרים בגנום. זה יכול להיות copy paste או cut paste והשיטות השונות שהם עושים את הדילוג מאוד מגוונות ומעניינות. אפשר לחשוב עליהם כנגיף, אבל שמקפץ רק בתוך הגנום ולא עוזב את האורגניזם. אנחנו משתמשים באלמנטים ניידים כאלו כבר לא מעט שנים בשביל מחקר. הניידות של אלמנטים כאלו נעה בין ספציפית לרצף מסוים (נגיד cre-loxp), לסמי-רנדומלית. עם מערכת ספציפית ניתן לבצע שינויים די גדולים בגנום, אבל זה מצריך כמה דורות של עבודה עם האורגניזם. קודם להכניס את המקטעי LoxP משני הצדדים של האזור שרוצים להחליף/להוסיך אליו ורק אחרי זה להחליף. 

ככה מכינים היום את רוב העכברים עם מחיקות או מוטציות מסובכות בגנום. זה תהליך ארוך ויקר. המערכות הסמי-רנדומלית יעילות במחקר. כשרוצים להבין מה מקודד תכונה מסוימת. נגיד הצבע של אבטיח. בהנחה וזה גן בודד (וזה בטוח לא בדוגמא) אם נכניס אלמנט רנדומלי כזה, אם נבדוק מספיק אבטיחים, אולי נמצא אחד עם צבע אחר ואז נוכל לרצף ולהבין איפה אותו אלמנט נכנס. אבל במאמר שהתפרסם לפני כמה שבועות אפיינו את הדרך שבה אלמנט גנטי נייד כזה נכנס לגנום בצורה שהיא ספציפית לרצף, והוא עושה את זה באמצעות מולקולת RNA שהוא מייצר בעצמו, כדי להיקשר לאזור מסוים. אותו אלמנט גנטי, שנמצא בסוגים שונים של מיקרואורגניזמים יושב ב-DNA עד שהוא חותך את עצמו החוצה ויוצר מעצמו עיגול קטן. מאותו עיגול קטן מתורגמת מולקולת RNA, שנקשרת למקום ספציפי בגנום (לא באיור) ביחד עם האנזים שמקודד על ידי אותו אלמנט גנטי שמאפשר את ההחדרה למקום החדש וביחד עם המקטע DNA, עד שה-DNA נכנס למקום החדרה. 

מצרף איור של מאמר אחר שניסו לבנות כזו בצורה מלאכותית עם קריספר (12). במאמר המתואר זה לא מערכת מלאכותית ש'הודבקה' אלא המערכת הטבעית של האלמנט הנייד. מה שהופך את הכל ליותר פשוט. החוקרים גם הראו שאפשר לערוך את הקצוות של אותו אלמנט כדי לשלוט לאיפה הוא יקשר ולאין הוא יכנס וגם כמובן לשלוט במקטע DNA באמצע שיכנס בסוף.

בעיני? זה סופר מגניב וקפיצת דרך משמעותית בדרך להנדסה גנטית הרבה יותר יעילה, מהירה וקלה במעבדה. כמה שנים עד שזה יגיע לקליני (אם בכלל)? כנראה לא מעט. 

למאמר

מתן ארבל הוא פוסט-דוקטורנט ב-NIH, חוקר אפיגנטיקה בסרטן הערמונית, ומנגיש מדע בזמנו הפנוי.

פורסם במקור בטוויטר של המחבר, יולי 2024

על הסימביוזה בין צמחים וחיידקים - אסף לוי

 

מיקרואורגניזמים וצמחים מקיימים סימביוזה עתיקה במהלכה הצמחים מעבירים סוכרים מהפוטוסינתזה לחיידקים ופטריות ואלו מספקים כל מיני יתרונות לצמח, למשל מסייעים בהגנה כנגד פתוגנים ומספקים נוטריינטים. ישנם צמחים שמעבירים אף כ-20% מתוצרי הפוטוסינתזה לאדמה שבקרבת השורש כדי "להאכיל" את המיקרובים. 

(Cotswold Seeds, 2018).

אחת הסימביוזות הכי נחקרות היא בין הקטניות לחיידקי השורש מקבעי החנקן (ריזוביה). כאן החיידקים לוקחים חנקן אטמוספרי והופכים אותו לאמוניום שזמין לצמח ליצירת חומצות אמינו לחלבונים. התהליך קורה בפקעיות: גופים עגולים בשורשים שמשמשים בתי גידול לחיידקים. חיידקים אלו יוצרים תחילה תקשורת כימית עם הצמחים שבסופה החיידקים חודרים לשורש דרך שערה ודרכו עוברים אל המקום בו תיווצר הפקעית. פה נוצרת עיסקה: החיידק מוותר על עצמאותו והופך לבקטריואיד: מעין רובוט שרק מקבע חנקן בפקעית בתמורה לאנרגיה והגנה מהצמח. הצמח דואג לסביבה אנאירובית כדי שאנזים של החיידק בשם ניטרוגנאז יוכל לבצע את הפעולה היקרה באנרגיה של פיצוח החנקן האטמוספרי והפיכתו לחנקן זמין לפעילות ביולוגית. 

 Dave Whitinger

סימביוזה זו יקרה לשני הצדדים ופועלת כאשר כל צד מבצע את חלקו. במאמר ב-Nature מהשבוע שעבר בדקו מה קורה לצמח אם מוסיפים לסביבתו אמוניום זמין וכבר אין צורך יותר בחיידקים שבפקעית. החוקרים מצאו שהצמח במקרה זה נעזר בחלבון מסויים שמקבל סיגנל מיוני אבץ וכך עובר שיפעול. אותו החלבון מתחיל במסלול פירוק הפקעית ('בית החיידקים') משום שאין צורך להאכיל חיידקים בסוכר כאשר יש אמוניום חינמי בחוץ.

המקור

הפעילות הזו של החיידקים נקראת גם קיבוע חנקן ביולוגי והיא בעצם מחליפה חלק ניכר מהדשן של צמחים, המספק בעיקר חנקן וזרחן לצמח. שנים רבות מנסים חוקרים ליצור מסלול כזה גם במינים מחוץ למשפחת הקטניות (למשל בחיטה) כדי לחסוך בעלות הדשן ולהוזיל לעצמם כך עלויות משמעותיות.

אגב, אם פותחים פקעית פעילה, בה חיידקים מבצעים קיבוע חנקן ניתן לראות שצבעה ורוד, מזכיר דם ולא בכדי. בפקעית יש חלבון בשם לגהמוגלובין, קרוב של ההמוגלובין שלנו, וכמותו הוא קושר חמצן בעזרת ברזל שמקנה את הצבע האדום לפקעית. הסיבה היא שאותו אנזים חשוב מהחיידקים בשם ניטרוגנאז שמייצר את האמוניום רגיש מאד לחמצן ולכן הלגהמוגלובין מקטין את החמצן בפקעית כדי שהתהליך יתבצע בצורה מיטבית.

אגב, באופן דומה לאופן שבו חיידקים מספקים חנקן לצמחים מסויימים, פטריות המיקוריזה מאריכות את שורשי הצמחים כדי לספק לצמח זרחן שאינו זמין להם מהקרקע בתמורה לסוכרים מהפוטוסינתזה.

כדי שסימביוזה תתקיים צריך שת"פ בין שני המינים. יש מקרים של רמאים: חיידקים שנהנים מהמזון בפקעית אך אינם מקבעים חנקן בתמורה. אוכלי חינם. במקרים כאלה צמחים מזהים פקעית לא פעילה ומפעילים סנקציות על החיידקים על ידי הפסקת האכלתם בנוטריינטים.

Cassandra Tkachuk, Manitoba Pulse & Soybean Growers.

כדי להעשיר את הקרקע בחנקן לקראת עונת הגידול הבא ישנם חקלאים ששותלים גידולי כיסוי ממשפחת הקטניות כגון תלתן, אפונה ואספסת שיוצרים את הסימביוזה המתוארת עם החיידקים וכך מביאים בסוף העונה לאגירת חנקן בשכבה העליונה של הקרקע ובהפחתת הצורך בדישון.

פריץ הבר (Haber) וקרל בוש (Bosch) פיתחו את התהליך הכימי שמחליף את החיידקים ביצירת אמוניה. פריץ הבר היהודי קיבל על כך פרס נובל ב-1918. זהו תהליך מאד יקר באנרגיה משום שיש לשבור את שלושת הקשרים הכימיים בין אטומי החנקן וכ 1-2% מכל צריכת האנרגיה בעולם מושקעת ביצירת אמוניה באופן זה, לצורך דשנים שהולכים להאכלת אחוז ניכר מאוכלוסיית העולם דרך חקלאות תלוית דשנים.

פריץ הבר                             קרל בוש
Wikimedia commons

דבר אחרון בנושא של הלגהמוגלובין, שמוריד את אחוז החמצן בפקעית כדי לקיים את קיבוע החנקן הביולוגי:  מכיוון שהוא מקנה צבע אדום חברת אימפוסיבל פודס מוסיפה אותו להמבורגר הצמחי שלה כדי לתת צבע ומרקם של בשר (תחליף המוגלובין בשרי)

ד"ר אסף לוי - המחלקה למחלות צמחים ומיקרוביולוגיה, הפקולטה לחקלאות, האוניברסיטה העברית

פורסם בטוויטר של המחבר - ביוני 2024