עמידות פרהיסטורית - גל חיימוביץ

גנים המקנים עמידות לאנטיביוטיקה התגלו בחיידקים שחיו לפני עשרות אלפי שנים

מאז שהתגלתה יעילות האנטיביוטיקה במלחמה נגד חיידקים בשנת 1928, עלתה שכיחות החיידקים הפתוגניים שפיתחו עמידויות כלפי האנטיביוטיקות שבשימוש הקליני והווטרינרי. התפתחות הזנים העמידים נובעת עקב לחץ אבולוציוני שמופעל על החיידקים בשל שימוש ושימוש יתר בתרופות האנטיביוטיות (למן שנות השלושים של המאה ה-20) ועל כך אין עוררין. אם כן, נהוג לחשוב שעמידות לאנטיביוטיקה היא תופעה מודרנית בחיידקים. מחשבה זו אף נסמכת על כך שזני חיידקים שנשמרו באוספים מיקרוביולוגיים בעולם מהתקופה שלפני השימוש הנרחב באנטיביוטיקה הם רגישים לתרופות הללו.

ואולם מחשבה זו היא נאיבית, שכן רבות מהתרופות האנטיביוטיות פותחו מחומרים המופרשים על ידי אורגניזמים שונים כקוטלי חיידקים (כגון פניצילין) ואלו התפתחו, לפי הערכות שונות, לפני שני מיליארד עד 40 מיליון שנים. אם כן הגיוני שבד בבד עם התפתחות החומרים האנטיביוטיים בטבע, התפתחו מנגנוני נגד אצל החיידקים. בעבודה משותפת של קבוצות המחקר של ג'ררד רייט (Wright) והנדריק פוינאר (Poinar) מאוניברסיטת מקמאסטר באונטריו, קנדה, שפורסם בשבועון Nature (ב-22 בספטמבר 2011), אכן נמצא שגֶנים המקנים עמידות לסוגי אנטיביוטיקה שונים קיימים ב-DNA שהופק מחיידקים פרהיסטוריים.

מרבד של חיידקים עמידים
מקור: Microrao, wikimedia commons

דגימות DNA נאספו בקידוחים של קרח-עד, באתר בֶּר קְריק שביוּקוֹן, קנדה, שתוארך – בעזרת תיארוך פחמן 14 – לתקופה שלפני כ-30,000 שנים. כדי לוודא שדגימות הקרח אינן מכילות DNA מודרני ערכו החוקרים כמה ביקורות. ראשית, הם זיהמו בכוונה תחילה את ציוד הקידוח בחיידקי מעבדה המבטאים את הגן GFP (המקודד יצירת חלבון זורח בירוק, שמקורו במדוזה אקוואריה ויקטוריה). בבדיקה שנערכה לדגימות נמצא שהצד החיצוני של הדגימות זוהם בחיידקים אלה, אך מרכז הדגימה זוהם ברמה נמוכה פי 1,000 פחות. נוסף על כך וידאו החוקרים שבדגימות ה-DNA שהופקו יש DNA של חיות וצמחים מאותה תקופה (כגון ממותה) אך אין בהן DNA של חיות וצמחים מהתקופה המודרנית (למשל אייל קורא). לבסוף בדקו החוקרים רצף של DNA המקודד יצירת תת-יחידה של הריבוזום ומצאו שרצפים התואמים לגנים של חיידקים בני ימינו מהווים רק חלק אחד לאלף עד אחד ל-30,000 מסך ה-DNA שבדגימה.

לאחר שהוכח שה-DNA הוא אכן פרהיסטורי ולא מזוהם ב-DNA מודרני, שאלו החוקרים אם הוא מכיל גנים שמקודדים עמידות לסוגי אנטיביוטיקה שונים, כגון בטא-לקטמז (המקנה עמידות לפניצילין); הגן TetM, המקנה עמידות לטטרציקלין; הגן VanX המקנה עמידות לוונקומיצין; הגן AAC שמקנה עמידות בפני אנטיביוטיקות אמינוגליקוזידיות; והגן Erm, שחוסם פעילות של מאקרולידים וסטרפטוגרמינים. מבין אלו, הגנים לבטא-לקטמז, TetM ו-VanX נמצאו ב-DNA הפרה-היסטורי.

VanX הוא חלק מאוֹפֶּרוֹן הנקרא VanHAX המכיל שלושה גנים, שלושתם דרושים להקניית העמידות לוונקומיצין. החוקרים גילו שכל האופרון נמצא ב-DNA הפרהיסטורי, וששני האופרונים, הפרהיסטורי והמודרני, דומים במידה מספיקה כדי לקבוע שאכן מדובר באותו אופרון. החוקרים אף הגדילו לעשות, והצליחו לשבט את הגנים הפרהיסטוריים בחיידקי מעבדה, להפיק מהם את החלבונים שאותם מקודד האופרון ולקבוע בניסויים ביוכימיים שחלבונים אלו מפרקים את האנטיביוטיקה באופן דומה לחלבונים המודרניים, זאת אף שהמבנה המרחבי של VanA הפרהיסטורי שונה במקצת מהמבנה של החלבון המודרני.

לסיכום, עבודה זו מראה לראשונה שעמידות לאנטיביוטיקה אינה תוצר של העידן המודרני אלא קיימת עשרות אלפי שנים (לפחות!) על כן, בבואנו לפתח אנטיביוטיקה חדשה (ובייחוד כזו שהתגלתה ביצורים חיים), עלינו להניח שהגנים המקודדים עמידות לאותה אנטיביוטיקה כבר קיימים בעולם המיקרוביאלי הטבעי, ועל כן יכולים לעבור בקלות יחסית לחיידקים הפתוגניים שאותם אנו מבקשים להשמיד. ממצא זה רק מדגיש את הצורך בשמירה על כללי היגיינה בבתי חולים ומרפאות (ובכלל) כדי לצמצם את החשיפה של זני חיידקים בבתי החולים לחיידקים מן החוץ (גם כאלה שאינם פתוגניים), שכן אלה עשויים להעביר גנים המקנים עמידות לאנטיביוטיקה לחיידקי בתי החולים. ייתכן שיש אף טעם להחמיר את כללי ההיגיינה (למשל ניקיון סוליות הנעליים בכניסה לבתי החולים). כמו כן, רצוי למזער את השימוש באנטיביוטיקה כדי להקטין את הלחץ האבולוציוני שמניע את מַעבר הגֶנים לעמידות בין זני החיידקים שונים.

פורסם בגליליאו 159, נובמבר 2011