איבוד לדעת של מיטוכונדריונים זכריים - אורן שולדינר

בכל תא בגופנו מצויים אברונים הנקראים מיטוכונדריונים. אברונים אלו משמשים כ"תחנות כוח" לייצור אנרגיה בתא. המיטוכונדריונים מתאפיינים בתכונה ייחודית: הם מכילים DNA משלהם, DNA מיטוכונדרי (וראו: "DNA ודיני נפשות", גליליאו 26 עמ' 32), וזאת בנוסף ל-DNA שארוז בגרעין התא. בכל תא יש, אם-כך, עותק אחד של ה-DNA הגרעיני ועותקים רבים, עד כדי אלפים, של ה-DNA המיטוכונדרי. אם מתרחשת מוטציה (שינוי מבנה) ב-DNA המיטוכונדרי, עלולה להיפגע יכולת ייצור האנרגיה של התא, ובעקבות כך מתפתחות מחלות מסוימות.

תמונת מיקרוסקופ אלקטרונים ותרשים של מיטוכונדריון
מקור - openstax

כבר זמן רב ידוע כי מחלות הנובעות ממוטציה ב-DNA המיטוכונדרי עוברות בתורשה אך ורק מאם לילדיה ולא מאב לילדיו. עובדה זו יכולה להיות מוסברת אם כל המיטוכונדריונים שבעובר המתפתח מקורם בביצית, כלומר - באם. ואכן, בתהליך הפריית הביצית, תא הזרע חודר מבעד לקרום העוטף את הביצית, הגרעין המכיל את ה-DNA הגרעיני הזכרי נכנס פנימה לתוך הביצית, בעוד הציטופלסמה שלו, בה שוכנים המיטוכונדריונים, נשארת בחוץ. ובכל זאת, מיטוכונדריונים זכריים מעטים יחסית (עשרות) חודרים לתוך הביצית. מדוע אם כך לא ניתן לראות לפעמים גם הורשה אבהית של מחלות שמקורן במיטוכונדריה? האם ה-DNA המיטוכונדרי האבהי פשוט נמהל בין אלפי העותקים האמהיים, או שהוא עובר טיפול מיוחד?

קבוצה בראשותו של ג'רלד שאטן (Schatten) מאוניברסיטת אורגון פירסמה לאחרונה מאמר קצר בכתב העת Nature  השופך אור חדש על שאלות אלו. החוקרים יצאו מנקודת הנחה כי המיטוכונדריונים הזכריים עוברים פירוק, ולכן אינם מעבירים מידע גנטי לצאצא. הנחה נוספת היתה כי אם הם אכן מפורקים, יהיה זה על ידי תהליך המhחזור הכללי בתא הנקרא "מסלול הפירוק תלוי האוביקוויטין" (וראו מאמרם של גונן וצ'חנובר - חלבונים ומפרקים בגיליון זה). כאשר חלבון מסיים את תפקידו, מוצמדת לו מולקולת אוביקוויטין המסמנת אותו לפירוק על ידי אנזים ענק שנקרא פרוטאזום. השלב הראשון בפירוק הוא, אם כן, הסימון במולקולת אוביקוויטין. כדי לבדוק האם השערתם נכונה, החוקרים צבעו זיגוטה (ביצית שזה עתה הופרתה על ידי תא זרע) בצבע המסמן את מולקולת האוביקוויטין באדום. הם נוכחו כי הזנב של תא הזרע שבו נמצאים המיטוכונדריונים נצבע כולו באדום.

נראה, אם כן, שהמיטוכונדריונים מסומנים באוביקוויטין עוד בתא המין הזכרי. לאחר שהם מספקים את הכוח המניע את תא הזרע במרוץ הארוך אל עבר הביצית, הם מסיימים את תפקידם ומושמדים על ידי הפרוטאזום שנמצא בביצית. מסתבר כנראה כי תאי הזרע עצמם חורצים את גורל המיטוכונדריונים שלהם למוות וזו, ככל הנראה, הסיבה שאנו לא מקבלים אפילו מיטוכונדריון אחד מאבינו.

המאמר מ-Nature - נובמבר 1999

פורסם ב"גליליאו" גיליון 38, ינואר-פברואר 2000.

מתאן - זרז אבולוציוני? / מקור אנרגיה חדש - יהודית הרלבן

שתי ידיעות במדור זה מתייחסות לקיומם של משקעים ימיים העשירים בהידרטים של הגז מתאן (CH₄). מתאן הידרט הוא תערובת של מתאן ומים הנוצרים בהתפרקות של חומר אורגני, בטמפרטורות נמוכות, השוררות בין היתר בקרקעית האוקיינוסים, קופאת תערובת זו בנקבוביות הבוץ. שכבות של משקעים ימיים עשירים במתאן הידרטי מצויות כנראה בכל האוקיינוסים בשולי היבשות (מדפי היבשות), האזורים בהם משתפלת היבשה במדרון מתון אל קרקעית האוקיינום, באזור זה ישנן גלישות רבות של חומר המצטבר על הקרקעית. ההתעניינות בסלעי משקע אלה נובעת משתי סיבות; האחת — לשם ניצול כלכלי, והשניה — לפענוח אירועים הקשורים להתפתחות עולם החי בכדור הארץ.

הידרטים של מתאן בוערים

צילום: J. Pinkston & L. Stern/USGS

זרז אבולוציוני?

בשנת 1991 פרסמו ג׳יימס קנט (Kennett) מאוניברסיטת קליפורניה בסנטה ברברה ולוול סטוט (Stott) מאוניברסיטת דרום קליפורניה עדויות המצביעות על כך שלפני כ־55 מיליון שנה התרחש אירוע התחממות בו עלתה טמפרטורת מי העומק באוקיינוסים מ־10 מעלות ל־18, וזאת במהלך מספר אלפי שנים בלבד. בפרק זמן זה נכחדו כ־40% ממיני החוריריות (פורמיניפרה, בעלי־חיים חד־תאיים) החיים בקרקעית הים והמותאמים למים קרים יותר. העדות מבוססת על שינוי ביחס האיזוטופים של החמצן, יחס המהווה מדד לטמפרטורת המים. מאוחר יותר התברר כי תהליך ההתחממות נמשך זמן רב יותר (בין 10 ל־20 אלף שנה) מכפי שהעריכו קנט וסטוט, וכי ייתכן שעליית הטמפרטורה היתה מתונה יותר. מכל מקום, הדבר עורר את התעניינותם של רבים מבין הפליאונטולוגים, המחפשים הסבר לפריחה הפתאומית של יונקים, במיוחד בצפון אמריקה: ביניהם האבות הקדמונים של הסוסים, הפרות, האיילים והקופים. 

פריחה זו של היונקים חלה באותה תקופה בה חלה התחממות האוקיינוסים. מן התקופה שהיא קדומה יותר מ־55 מיליון שנה נמצאו אך מעט מאובנים של יונקים קדמונים,  ולא עוד אלא שמאותם יונקים קדומים לא התפתחו במישרין היונקים המוכרים כיום. את ה״אשם׳׳ נטו להטיל על שינויים אקלימיים. ואכן, כאשר בוחנים את העדויות הגיאולוגיות הנוגעות ל־60 מיליון השנים האחרונות מצטיירת התחממות הדרגתית ששיאה התרחש לפני כ־53 מיליון שנה, ומאז החלה התקררות הדרגתית עד לתקופות הקרח המאפיינות את מיליון השנים האחרונות. על פי ממצאיהם של קנט וסטוט, במהלך ההתחממות ההדרגתית היה גם פרק זמן של התחממות מהירה יותר. השינויים ביחס האיזוטופים של החמצן לוו גם בשינוי ביחס האיזוטופים של היסוד פחמן, ושינוי יחס זה מייחסים ליצרנות החיים במים. עדויות האיזוטופים לא פתרו שתי שאלות: מה היתה עוצמת התחממות היבשה, ומה הקשר בין פריחת היונקים להתחממות.

על קשר זה הצביעו הגיאוכימאי פול קוך (Koch) והאוקיינוגרף ג׳יימס זכוס (Zachos). לדבריהם, מאחר שמתקיימים יחסי גומלין בין תרכובות הפחמן המומסות באוקיינוס לבין הפחמן הדו־חמצני שבאטמוספרה, הרי ששינוי ביחס האיזוטופים של הפחמן בים גורר בהכרח שינוי גם ביחס איזוטופי הפחמן באטמוספרה. הקשר שבין הפחמן שנמצא באטמוספרה כפחמן דו־חמצני לבין היצורים החיים ביבשה עובר דרך צמחי היבשה, המהווים - במישרין (צמחונים) או בעקיפין (טורפים, טפילים, אוכלי פגרים) — את מזונם של בעלי החיים היבשתיים. קוך וזכוס מדדו את יחס איזוטופי הפחמן בשיניהם של מאובני יונקים שחיו במהלך ארבעה מיליוני שנה סביב אירוע ההתחממות (55 מיליון שנה). התברר שיש שינוי בהרכב הפחמן בשיני מאובנים אלה ובעצמותיהם, כך שניתן ליחס את פריחת היונקים להתחממות. האם מדובר בהתפתחות מהירה של המינים הביולוגיים הקדומים לאבות המינים הנוכחיים, או שמדובר בכיבוש צפון אמריקה על ידי מיני יונקים חדשים, שצלחו את היבשת הצפונית ארקטיקה באמצעות הגשר היבשתי שנוצר עקב ההתחממות? זו עדיין שאלה פתוחה; ואולם נדמה שלשאלה מה גרם להתחממות המהירה נדמה שנמצאה התשובה: הגז מתאן!

לפני כחמש שנים הוצע לראשונה שהופעתם של מיני היונקים השונים לפני כ־55 מיליון שנה היא תוצאה של ״אירוע מתאן״ גדול: מתאן קפוא, שמקורו בשכבות המרכיבות את חלקה העליון של קרקעית האוקיינוסים, השתחרר, הגיב עם חמצן מומס במים ליצירת פחמן דו־חמצני שהשתחרר לאטמוספרה וגרם להתחממות גלובלית. שכבה עשירה במתאן רגישה מאד לשינוי בטמפרטורת המים שמעליה. באחד מגיליונות כתב־העת Science של נובמבר 1999 הציגה מרים כץ (Katz) מאוניברסיטת רטגרס שבניו־ג׳רסי ועמיתיה עדויות שניתן לפרשן כאירוע מתאן שהתרחש לפני כ־55 מיליון שנה. העדויות הן מ׳׳גלעין״ (מדגם סלע) שהוצא מקרקעית הים כ־350 ק״מ ממזרח לחופי פלורידה. התברר שכמחצית החוריריות שחיו בקרקעית הים מתו בפתאומיות, כנראה עקב ההתחממות. מאחר שבמתאן יחס איזוטופי הפחמן שונה מזה של הפחמן המקורי בסלע המשקע, יחס האיזוטופים של הפחמן בגלעין מצביע על נוכחות מתאן. ולבסוף, קיימות עדויות המצביעות על המסה חלקית של סלע המשקע על ידי חומצה פחמתית, הנוצרת בעקבות התמוססות של פחמן דו־חמצני במים. עדויות דומות התקבלו על ידי מספר מדענים, ואולם המיוחד בגלעין שעליו דווח לאחרונה הוא הימצאותה של שכבת בוץ דקה, שעובייה כ־20 ס״מ, הכוללת גושים ושברים, שכבה הנוצרת בתחתית מדרון עליו מתרחשת גלישת קרקע. מה לגלישות קרקע ולשחרור מתאן? מתברר שכשמתאן־הידרטי מתחמם הוא הופך לגז ולמים ואז נגרמת עליה בלחץ בשכבה. עליית הלחץ גורמת לגלישה של השכבה. ואכן שכבת הבוץ הנושאת עדויות לגלישת קרקע נמצאת מעל השכבות בהן ״גוועו״ החוריריות ומתחת לשכבה בה זוהה שינוי ביחס האיזוטופים של הפחמן. מכאן שסדר הארועים כפי שנרשם בגלעין הסלע הוא: התחממות (מות החוריריות), גלישת השכבה(עדויות בבוץ) ולבסוף שינוי ביחס איזוטופי הפחמן (נוכחות מתאן). בנוסף, עדויות סייסמיות שנאספו כ־15 ק״מ במעלה המדרון מנקודת הקידוח הצביעו על נוכחות שכבה בה השיכוב מאד לא מסודר, עדות נוספת לגלישת חומר במדרון.

מקור אנרגיה חדש

בסוף ינואר השנה החל קידוח ראשוני לבדיקת האפשרות לניצול מתאן קפוא כמשאב כלכלי. הקידוח הוא יוזמה יפנית הנשענת על ההערכה שהאנרגיה הגלומה במשקעים המכילים מתאן קפוא גדולה מכל עתודות הנפט, גז ופחם הקיימות כיום!

הקידוח מתבצע באוקיינוס השקט כ־60 ק״מ מחופי יפן, במצרי ננקאי. את המידע הנוגע למבנה של קרקעית הים ולהרכבה אנו שואבים בדרך כלל מנתונים סיסמיים. ואכן מנתונים אלה ניתן ללמוד על נוכחות שכבה עשירה במתאן מתחת למשקעים

הבונים את מדרונות היבשת במקומות רבים.

ואולם כדי לבדוק את כדאיות המתאן כמקור אנרגיה יש לקדוח בשכבה עצמה. אין זה הניסיון הראשון; הידוע מכל הניסיונות

הקודמים הוא קידוח שנערך בשנת 1995 כ־320 ק״מ מחופי דרום קרוליינה. הבעיה mבקידוח זה, כמו בקודמיו, היתה שהמתאן, בהיותו גז בטמפרטורות הקידוח, פשוט נגוז, ברח מדוגמת הסלע עוד לפני שזו הגיע לפני השטח. לפיכך לא התאפשר לדעת כמה מתאן מכילה השכבה.

לביצוע הקידוח הנוכחי חברו מספר גופים יפנים, ביניהם חברת הנפט הלאומית, והוא נתמך גם על ידי משרד המסחר והתעשיה היפני. בקידוח ייעשה שימוש באמצעים טכנולוגיים חדשניים, שיאפשרו לשמר את הדוגמה במצבה המקורי, בעיקר בנוגע למתאן, וכן למדוד את נקבוביות השכבה. לכמות ולאופי החללים בשכבה חשיבות רבה, מאחר שגורמים אלה קובעים האם ניתן יהיה בעתיד לגרום לגז המתאן לזרום אל באר הקידוח, בדומה לנפט וגז. המכשור הטכנולוגי החדיש נוסה לראשונה בקידוח שעומקו 1150 מטר בצפון מערב קנדה ובשיתוף המכונים הגיאולוגיים של קנדה וארצות הברית.

מהניסוי עלה שבשכבה הנידונה יש פוטנציאל הנאמד בטריליונh ליטרים של גז מתאן, אך הוטל ספק באפשרות ניצולו ובכדאיות הכלכלית של ניצול כזה. ואולם תוצאות הקידוח בקנדה מהוות בסיס לפיתוח מודל שיאפשר לאמוד את עתודות המתאן באלסקה. הקידוח הנוכחי יערך כשנה ועיבוד הנתונים ימשך מספר חודשים נוספים. הניסיון היפני אינו בודד ומדינות כמו ארצות הברית, רוסיה, הודו, נורווגיה וקנדה עוסקות אף הן בהערכת עתודות המתאן שלהן ואפשרות ניצולו כמקור אנרגיה.

פורסם בגליליאו 38, ינואר-פברואר 2000. 

חלבונים ומפרקים - חדווה גונן ואהרן צ'חנובר

לפני עשרים שנה גילו שני חוקרים ישראלים מערכת אנזימים מיוחדת המופקדת על פירוק חלבונים בתא. היום ידוע כי מדובר במערכת גדולה הכוללת עשרות אנזימים, והיא אחת המערכות המרכזיות המעורבות בחיי התא החי. פגיעות במרכיבי המערכת יכולות לגרום מחלות קשות ואף למוות.

אדם קם בבוקר ומסתכל על עצמו בראי. לכאורה הוא רואה אותה דמות שראה אתמול ויראה מחר. אבל למעשה, זה אינו בדיוק אותו אדם, שכן המרכיבים של גופו התחלפו - מולקולות גופו היום אינן זהות לאלו של אתמול וגם לא לאלו של מחר.

אף כי על פניו נראה כי גופנו וגופם של כל היצורים החיים - צמחים ובעלי חיים כאחד, יציב ושומר על צורה ומשקל קבועים פחות-או-יותר, לפחות בטווח זמן של ימים וחודשים, למעשה אין הדבר כך. מרכיביו הכימיים של הגוף נמצאים במצב תחלופה קבועה, יצירה ופירוק, תהליך המתרחש ללא הרף ובמהירות רבה. יש מרכיבים בגוף המתחלפים מדי מספר דקות, אחרים כל כמה שעות ויש המתחלפים אחת למספר ימים. תהליך התחלופה חשוב מאין כמוהו, ואנו נתרכז כאן בתהליך תחלופת החלבונים, מן המרכזיים שבמרכיבי הגוף החי. נשאלת השאלה: למה אדם, מגיל הבגרות ועד יום מותו, לא נשאר עם אותן מולקולות חלבונים בגופו? מדוע מתחלפים החלבונים בגוף ללא הרף?

מות החלבונים ככורח חיים

אלפי חלבונים שונים מצויים בכל תא, והם ממלאים תפקידי מפתח. והנה, למרות שחלבונים נחשבים לאבני הבניין של התא, אין הם יציבים כפי שניתן היה לצפות. לכל אחד מן החלבונים בתא תוחלת חיים משלו, מספר שעות או אף דקות אחדות בלבד. תחלופת החלבונים בגוף היא צורך חיוני ממדרגה ראשונה. חלבונים פגומים נוצרים בגוף ללא הרף. קרינת השמש ובעיקר הקרינה העל-סגולה, זיהום האוויר ומרכיבים שונים במזון - כל אלה עלולים לפגוע בחומר הגנטי של התאים ולגרום למוטציות המביאות ליצירת חלבונים פגומים. פגיעה בחלבונים עלולה לגרום להפרעה בתפקודם ולעתים אף להוציא את התא מכלל פעולה. חייבת, אם כך, להיות בתא, מערכת המסוגלת לזהות את החלבונים הפגומים ולסלקם ביעילות. יש מצבים נוספים המחייבים פירוק חלבונים. למשל, במצב של רעב לאחר שהגוף ניצל את כל מלאי הסוכר הזמין, או במחלת הסוכרת, כשהסוכר אינו זמין לתאים בגלל מחסור באינסולין. במצבים כאלה הגוף נאלץ לפרק חלבונים כדי לספק לעצמו את האנרגיה הדרושה. פירוק חלבונים נדרש גם בכדי לאפשר התרחשות תהליכים חיוניים. למשל, בתהליכי התמיינות תאים הקורים בשלבים שונים של התפתחות העובר, תאים על חלבוניהם מושמדים כתנאי להיווצרות איברים מסוימים.

ישנם מצבים שברגע מסוים יש צורך בסילוק חלבונים מסוימים, למשל, סילוק של חלבונים המעכבים חלוקות תאים. תאי גוף רבים מתחלקים מעת לעת באורח קבוע - תאי העור, התאים היוצרים שערות, התאים המרפדים את צינור העיכול, ותאי מח העצם. אך לא כל התאים מתחלקים בקצב שווה. תאי מערכת העיכול, למשל, מתחלקים אחת ליומיים, תאי דם לבנים חיים בממוצע יומיים-שלושה, ותאי העור מתחלקים אחת לחמישה עד שבעה ימים. לעומתם יש תאים, כמו תאי השריר ותאי המוח במבוגר, שאינם מתחלקים כלל. בכדי שתהליך החלוקה יצא לפועל בזמן ובמקום הנכונים, יש צורך בסילוק חלבונים מיוחדים מעכבי חלוקה הקרויים ציקלינים, וזאת בנקודת זמן מדויקת ומתוזמנת עם תהליך החלוקה של כל קבוצת תאים.

חלבונים אחרים הנועדים לפירוק הם אותם חלבונים המשמשים מתגי הפעלה של הגנים - כשהם "כבויים", הגנים אינם באים לידי ביטוי, וכשהם "דלוקים", מתבטאים הגנים. גורמים אלה פועלים על הגנים בתהליך השעתוק מדנ"א לחלבון, ולכן הם נקראים "גורמי שעתוק". אלה הם חלבונים האחראים על הביטוי הייחודי של חלק מרפרטואר ה-דנ"א בתאים, כך שכל רקמה תבטא רק את החלבונים הדרושים לתפקודה. למרות שכל תאי הגוף מכילים את מלוא המידע הגנטי, רובו אינו בא לידי ביטוי בכל תא ותא. הכבד, למשל, מבטא רק את החלבונים הדרושים לתפקודו, רקמת המוח - את אלו הדרושים לתפקודה, וכך שאר רקמות הגוף. מתגי ההפעלה הם המקנים לתאים השונים את אופיים הייחודי בהתאם לגנים שאותם הם מפעילים. גם מתגי ההפעלה מצטברים או מתפרקים בעקבות אותות סגוליים (ספציפיים). חלק מרקמות הגוף מבטאות מידע ייחודי רק בהתעורר צורך לכך. למשל, מערכת החיסון מפעילה נוגדנים או גורמים אחרים המסייעים לה במלחמתה בפולשים זרים (חיידקים, נגיפים), רק כאשר אלה פולשים לגוף. הפעלה זו דורשת שפעול או הרס של החלבונים המשמשים מתגי הפעלה של הגנים הקשורים במערכת החיסון.

אחד המנגנונים החשובים בגוף להגנה מפני סרטן מורכב מקבוצה של חלבונים הקרויים "דכאני סרטן". חלבונים אלה מוציאים להורג את התא הסרטני. במקרה והנזק שנגרם לתא ניתן לתיקון, הם עוצרים את חלוקתו עד להשלמת התיקון. תהליכים אלה דורשים זירוז או עיכוב בררני של מערכת פירוק החלבונים: כאשר נוצר נזק, עולה רמתו של החלבון מדכא הסרטן ופירוקו מתעכב, וכך הוא יכול לתפקד ולסייע בתיקון הנזק. עם תיקון הנזק בתא פירוקו של החלבון מזורז ורמתו בתא יורדת במהירות.

אנזימים המשתתפים בתהליכים חיוניים בתא גם הם חייבים לעבור פירוק מיידי ברגע מסוים ובכך לווסת את הנתיב לו הם אחראים. כך למשל האנזים אורניתין-דקרבוקסילז, ODC, המעורב ביצירה של חומצות גרעין. רמתו מווסתת את קצב יצירת ה-דנ"א בתא: כאשר מתעורר צורך בסינתזת דנ"א, רמת האנזים עולה, וכאשר הוא מסיים את תפקידו הוא מתפרק במהירות. היכולת המופלאה לייצר בתנאים מסוימים אנזימים או חלבונים שונים, וברגע מסוים לפרקם, היא המאפשרת לגופנו להסתגל למצבים משתנים.

חלבון קטן חורץ גורלות

פירוק החלבונים הוא תהליך סגולי ובררני. החלבונים המיועדים לסילוק נבחרים בקפידה ועוברים תהליך פירוק זהיר ומתואר היטב עם שאר פעילויות התא. מיהו המוציא להורג הנאור שיודע להבחין בתא בין חלבון שדינו להתפרק בזמן מסוים ובין חלבון שמועמד להתפרק בזמן אחר, ולהבדיל ביניהם ובין חלבון שאינו נידון למות?

מערכת כזו, המבצעת "הוצאה להורג" של חלבוני התא, התגלתה לראשונה לפני כעשרים שנה על-ידי אברהם הרשקו ותלמידו דאז, אהרון צ'חנובר, מהפקולטה לרפואה של הטכניון בחיפה. הרשקו וצ'חנובר גילו חלבון קטן בשם אוביקוויטין (Ubiquitin), הממלא את התפקיד המרכזי בתהליך חיסול החלבונים - זהו "סמן המוות" של החלבונים ש"גורלם נחרץ". זוהי מערכת פירוק יעילה ומדויקת ובה משתתפים אנזימים רבים המתואמים בפעולתם ומתוזמנים היטב. אנזימי המערכת מסמנים את החלבון הנידון למוות בכך שהם מדביקים אליו את מולקולת האוביקוויטין. לאחר הדבקת "סמן המוות" מפורק החלבון המוצמד לאוביקוויטין על ידי אנזים המזהה רק חלבונים אליהם מוצמד "סמן המוות". הצמדת האוביקוויטין לחלבון מתרחשת בתהליך תלת-שלבי (ראו איור): תחילה מתרחש שפעול של אוביקוויטין על ידי "האנזים משפעל האוביקוויטין", ששמו E1. אנזים זה מייצר, יחד עם מולקולת האוביקוויטין, תוצר ביניים עתיר אנרגיה. לאחר השפעול, נכנס אנזים נוסף לתמונה - "אנזים-מצמד-האוביקוויטין", E2 - המעביר מולקולת אוביקוויטין מ-E1 לאנזים שלישי, E3. E3 מחבר את האוביקוויטין לחלבון המיועד לפירוק.

מהו המנגנון הקובע את הסגוליות והבררנות של המערכת? מדוע חלבונים מסוימים יציבים מאוד בעוד שאחרים הם קצרי חיים? מדוע חלבונים מסוימים מתפרקים בנקודת זמן מסוימת במהלך מחזור התא ואחרים רק בעקבות גירוי חוץ-תאי ייחודי? לא על כל השאלות נמצא עד היום מענה. החלבונים מוכרים על ידי אנזימי ה-E3 השונים - חלקם מוכרים באמצעות אותות ראשוניים, למשל זהותה של חומצת האמינו הממוקמת בקצה החלבון, ומשמשת סימן לקשירה ישירה של החלבון ל-E3. חלבונים רבים אחרים חייבים לעבור שינוי אחר, למשל, להתקשר לקבוצות זרחניות, או להתחבר לחלבונים אחרים (חלבוני עזר) הדואגים לשמור את החלבון המיועד לפירוק במבנה המאפשר את היכרותו על ידי האנזים המתאים.

בתהליך הצימוד נצמדת, כאמור, מולקולת אוביקוויטין לחלבון היעד. מיד לאחר מכן נצמדת מולקולת אוביקוויטין שנייה לקודמתה, והתהליך נמשך עד שנוצרת שרשרת רבת-אוביקוויטין הקשורה לחלבון היעד דרך מולקולת האוביקוויטין הראשונה. שרשרת זו היא "סמן המוות" המסמן ל"אנזימי החיסול" להתחיל במלאכה. תהליך החיסול מתבצע באמצעות אנזים ענק הנקרא פרוטאזום, ש"מומחיותו" בפירוק תצמידי אוביקוויטין. תוך כדי התהליך משתחררות מולקולות האוביקוויטין והן נכנסות למאגר התאי לשימוש חוזר. פענוח המבנה הגבישי של הפרוטאזום בשמרים הביא לפריצת דרך בהבנת מנגנון פעולתו של אנזים ענק זה. הוא בנוי ממספר רב של תת-יחידות המקנות לו מבנה דמוי גליל שבליבתו נמצא החלק המפרק ומשני קצותיו נמצאות תת-יחידות הבקרה, האחראיות להכרת השרשרת רבת-האוביקוויטין. כיצד נכנס החלבון המיועד לחיסול אל תוך המבנה הגלילי וכיצד יוצאים משם תוצרי הפירוק? על כך אין עדיין תשובה ברורה, אך חוקרים מניחים כי בתוך גליל הפרוטאזום מתרחשת תזוזה של תת- היחידות וכך נוצרים פתחים המובילים לאתרי הפירוק.

בסופו של התהליך משתחררות, כאמור, מולקולות האוביקוויטין למאגר התאי. שלב זה חשוב למחזור מולקולות האוביקוויטין וסימון חלבונים נוספים המיועדים לפירוק, וכן לתיקון ולהסרת שרשרות אלו מחלבונים שסומנו בטעות ואינם מיועדים להשמדה.

מערכת הפירוק תלויית האוביקוויטין:
(א) צימוד האוביקוויטין לחלבון המטרה. (ב) פירוק החלבון המצומד על ידי הפרוטאזום.
(1) שפעול אוביקוויטין על-ידי  E1
 (2) העברת אוביקוויטין משופעל מ-E1 ל-E2.
 (3) העברת אוביקוויטין משופעל מ-E2 ל-E3 סגולי לחלבון המיועד לפירוק.
(4) היווצרות המכלול חלבון-E3 ויצירת שרשרת רבת-אוביקוויטין.
(5) קשירת התצמיד אוביקוויטין-חלבון לפרוטאזום ופירוק החלבון לפפטידים (מקטעי חלבון) קצרים.
(6) מיחזור האוביקוויטין. 

אוביקוויטין במצבי מחלה

מעורבות מערכת האוביקוויטין בבקרת הכמות ובפירוק מגוון רחב כל-כך של חלבונים, והשתתפותה בתהליכים בסיסיים רבים בתא, מסבירה מדוע לכל סטייה ותקלה בה עלולה להיות השלכה על פעילות התא, לא מפתיע לכן כי הפרעות אלו מתבטאות לעתים במחלות - תורשתיות ונרכשות כאחד. יש להניח כי חלק מן ההפרעות אינו מגיע אף לידי ביטוי במחלות, שכן הן מסתיימות במות העובר. המצבים הפתולוגיים יכולים להתאפיין באובדן פעילות באנזים או בחלבון עליו הוא פועל כתוצאה ממוטציות. למשל, מוטציה בחלבון המיועד לפירוק באזור הנקשר באופן נורמלי ל-E3 מונעת את הצמדת "סמן המוות" לאותו חלבון, וכך נמנע פירוקו על ידי הפרוטאזום. חלבון זה מצטבר והולך; אם למשל פירוקו מהווה אות לחלוקת התא, הרי שחלוקת התא מופרעת ויכולות להיות לכך השלכות קשות ביותר. מצבים פתולוגיים יכולים להתאפיין גם בפעילות יתר, הגורמת לעלייה בקצב הפירוק. שינוי במבנה חלבון, כמו למשל קישורו לחלבון נגיפי בעקבות הדבקה בנגיף, עלול לגרום למערכת המפרקת להכיר חלבון זה בטעות כחלבון המיועד לפירוק ורמתו בתא יורדת כתוצאה מפירוקו המואץ.

במצבים ממאירים

אחד המנגנונים החשובים המשרתים את הגוף בהגנה מפני מחלת הסרטן הם קבוצה של חלבונים הקרויים "דכאני סרטן". חלבונים אלה רגישים לשינוי שחל בחומר הגנטי של התא, שינוי ההופך את התא לסרטני (התמרה סרטנית), וגורמים למות התא - וכך נמנעת התפתחות סרטן. אם נפגעים חלבונים אלה, נפגעת הרגישות להתמרה הסרטנית, התאים הפגועים לא מחוסלים ועלול להתפתח גידול סרטני.

אחד החלבונים הממלא תפקיד מפתח בהתמרה הסרטנית הוא החלבון p53. יותר מ-50 אחוזים מן הגידולים הממאירים בבני האדם מתפתחים כתוצאה משינויים שחלים בגן האחראי על ייצור החלבון p53, שינויים המובילים לאיבוד פעילותו. בתאים נורמליים כמות חלבון זה קטנה מאוד, אך ברגע שהתא נחשף לתהליך שעלול לגרום להתמרה סרטנית, חלה עלייה מהירה בכמות p53 ובפעילותו. כתוצאה מכך התא חדל להתחלק עד שהנזק מתוקן. במקרים שבהם אין הנזק ניתן לתיקון, החלבון p53 גורם לתאים הפגועים להתאבד (וראו: כרוניקה של מוות מתוכנן מראש, גליליאו 28). בשני המקרים מונע החלבון את התפתחות התהליך הסרטני.

מי שקוצב את כמות החלבון p53 בתאים הנורמליים היא מערכת האוביקוויטין האחראית על פירוקו המהיר. כאשר התא נחשף למצבים שפעילותו ההגנתית של p53 נחוצה בהם, החלבון הופך יציב ומצטבר במהירות. המפתח לייצובו הדרמטי הוא חסימתו בפני מערכת האוביקוויטין.

דוגמה לאחד התהליכים הממאירים הקשורים במערכת האוביקוויטין הוא התפתחות סרטן צוואר הרחם הנגרם על ידי נגיף הפפילומה. הנגיף, שמתרבה ברקמת רירית צוואר הרחם, מייצר חלבון שנקשר לחלבון p53. קישור זה גורם לכך שהחלבון p53 מזוהה על ידי מערכת הפירוק, שמצמידה אליו את "סמן המוות" - האוביקוויטין. בעקבות ההצמדה מפורק p53 במהירות. סילוקו מונע מתאים פגועים למות, והתאים הממאירים מצטברים ברקמה וגורמים להתהוות סרטן צוואר הרחם. ואכן, אפשר לראות מתאם (קורלציה) ברור בין פירוקו של p53 (הקשור לחלבון שמייצר הנגיף), לבין התפתחות סרטן צוואר הרחם.

מחקרים ראשונים מראים כי p53 יכול להופיע במספר צורות. נשים הנושאות את הצורה היותר רגישה שלו, זו המתקשרת ביתר קלות לחלבון הנגיף, עשויות לפתח סרטן בצוואר הרחם ביתר קלות. נציין כי מדובר בממצאים ראשוניים בלבד.

דוגמה אחרת של התפתחות תהליך סרטני שבו מעורבת מערכת האוביקוויטין היא סרטן המעי הגס. בסרטן זה ממלא החלבון ביתא-קטנין תפקיד חשוב בהעברת אותות להתמיינות רקמת החיפוי (האפיתל) של המעי הגס. ביתא-קטנין יוצר תצמיד גדול עם שלושה חלבונים הממוקמים ברקמת המעי הגס, שאחד מהם מצמיד לו מולקולות זרחן. בצורתו המזורחנת מכירים אותו חלבוני מערכת האוביקוויטין שמצמידים אליו את "סמן המוות" ומביאים לחיסולו - זהו המצב התקין בו נשמר ביתא-קטנין כל הזמן ברמה נמוכה המספיקה לפעילות תקינה של המערכת. בעקבות מוטציות באתרי הזרחון, מערכת האוביקוויטין שוב אינה מכירה את הביתא-קטנין, זרחונו נמנע והוא מצטבר בתאי המעי הגס. החלבון המצטבר נקשר לגורמי שעתוק שהופכים פעילים כתוצאה מהקישור. הם נודדים לגרעין וגורמים לשעתוק של גנים החיוניים כנראה להתמרה הסרטנית של תאי המעי הגס.

ובמחלות גנטיות

המחלה סיסטיק פיברוזיס (CF) נגרמת על ידי מוטציה בגן המקודד יצירת חלבון הממוקם בקרומית התא, שם הוא מתפקד כתעלית המאפשרת מעבר יונים. גם החלבון שעבר מוטציה יכול היה לתפקד כתעלית אילו ניתנה לו ההזדמנות להגיע לייעודו - לקרומית התא. אלא שמערכת האוביקוויטין מזהה את החלבון בעל המוטציה כחלבון לא תקין ומפרקת אותו במהירות וביעילות עוד טרם הגיעו ליעדו. לפיכך תאי החולים בסיסטיק פיברוזיס נעדרי תעליות מתפקדות. כתוצאה מכך חלות הפרעות קשות במאזן היונים של הגוף, מצטברים נוזלים בריאות ובבלוטות מערכת העיכול ונוצרים קשיים בתפקודי הריאות והלב המביאים בסופו של דבר למות החולה.

תסמונת אנגלמן (Angelman syndrome): מחלה תורשתית המאופיינת בפיגור שכלי, צחוק בלתי נשלט וצורת הילוך חריגה. בחולים נמצאה מוטציה באנזים מצמד אוביקוויטין, אולם חלבוני המטרה המצומדים על ידו לא זוהו עדיין. הצטברותם של חלבונים מסתוריים אלה כנראה רעילה לתאי המוח המתפתחים של העובר, והנזק הנגרם להם מביא לפיגור בהתפתחות השכלית והתנועתית.

תסמונת לידל (Liddle syndrom): מחלה תורשתית המאופיינת בלחץ דם גבוה. המחלה נגרמת עקב מוטציה בחלבון המשמש בתאי הכליות כתעלית דרכה עוברים יוני נתרן. מדי יום מסננות שתי כליותיו של אדם עשרות ליטרים של תסנין - תמיסה מימית המכילה מלחים רבים, אך בסופו של דבר כמות השתן המוטלת ביממה על ידי אדם ממוצע נעה בין ליטר אחד לשניים. סינון נפח גדול כל כך נדרש על מנת לסלק מן הגוף חומרים רעילים רבים שהצטברו במהלך חילוף החומרים. לאחר הסינון שואבת הכליה בחזרה את מרבית המלחים והמומסים האחרים, והמים חוזרים בעקבותיהם, ואילו בתסנין נותרים החומרים הרעילים והמיותרים. תסמונת לידל נובעת ממוטציה בגן המקודד את חלבון התעלית, כך שמערכת האוביקוויטין שוב אינה מזהה את חלבון התעלית. התוצאה היא שמצטברות תעליות רבות שאינן מתפרקות, ויש שאיבת יתר של יונים והחזרה עודפת של מים. עליית נפח המים במחזור הדם היא היא הסיבה לעליית לחץ הדם.

תיווך חיוני בבעלי החיים

מעבר למחלות מעורבת מערכת האוביקוויטין גם בתהליכים התפתחותיים. אחת הדוגמאות המעניינות היא הגלגול זחל, גולם, פרפר. הזחל מצויד בשרירים מפותחים בגבו המאפשרים לו זחילה יעילה על העלים מהם הוא ניזון. לעומתו, לפרפר הבוגר יש שרירי כנפיים מפותחים המאפשרים את תעופתו. כיצד עובר התפקיד ממערכת שרירים אחת לשנייה בהתאם לתפקיד שעליהם למלא? מסתבר כי על "חלוקת התפקידים" הזאת אחראית מערכת האוביקוויטין. במהלך ההתפתחות, בתיווכה של מערכת האוביקוויטין, מתפרקים חלבוני שריר הגב של הזחל, ואבני הבניין - חומצות האמינו - משמשות עתה ליצירת שרירי הכנף בפרפר הבוגר.דוגמה אחרת קשורה בהתפתחות הלובסטר. סרטן הגדל במימיו הקרים של צפון האוקיינוס האטלנטי. במהלך התפתחותו עובר סרטן זה מספר מחזורים בהם הוא משיל את מעטה גופו, ומפריש מעטה חדש המתאים למידותיו שגדלו.בתהליך הנשל בו "מטייל" הסרטן החוצה מביתו הקשיח, הוא נתקל בבעיה: הוא אינו מסוגל להוציא את שרירי הלסתות העבים שלו דרך המפרקים הדקים המחברים אותם לגופו. על מנת להתגבר על בעיה זו, ובעזרתה של מערכת האוביקוויטין, מתפרקים חלבוני שרירי הלסת, השרירים נעשים דקים יותר וכך מתאפשר מעברם דרך הפרק. בתום התהליך מיוצרים מחדש חלבוני השריר, השריר מתעבה וחוזר לתפקודו הקודם. בתקופה בין הנשלים, כאשר שריריו של הסרטן מנוונים, הוא מוצא לעצמו מחבוא מתחת לחול שבמימי האוקיינוס.

התגובה החיסונית-דלקתית

שתי דוגמאות מעניינות מצביעות על קשר בין מערכת האוביקוויטין לבין נגיפים. נגיף אפשטיין-בר (EBV) מקודד יצירת חלבונים רבים, ביניהם חלבון המכונה EBNA-1. בניגוד לחלבונים אחרים של הנגיף, חלבון זה אינו מוכר לתאי מערכת החיסון, הלימפוציטים. כדי שיוכר כחלבון זר צריך לבקע אותו על ידי מערכת האוביקוויטין. מסתבר שלחלבון הנגיפי יש אתר בקצהו המקנה לו עמידות בפני המערכת המפרקת. הוא אינו מוכר על ידי האנזימים המצמדים, לא עובר את הביקוע ונשאר יציב. עמידות זו של החלבון הנגיפי, הממלא תפקיד מפתח בהתרבות הנגיף, תורמת ככל הנראה לתופעות הפתולוגיות של המחלה. נגיף הציטומגלו, CMV, מקודד יצירת שני חלבונים נגיפיים המונעים מתאי מערכת החיסון לתקוף את הנגיף, בשל פירוק אחד ממרכיביה על ידי מערכת האוביקוויטין. פירוק זה מונע מן המערכת החיסונית לפעול כנגד הנגיף.

מחלות ניווניות של עצבים ושרירים

בחולים במחלות ניווניות של מערכת העצבים המרכזית, כמו אלצהיימר, פרקינסון, קרויצפלד-יעקב ועוד, מתגלית הצטברות של תצמידי אוביקוויטין באזורים שונים של התאים. אף שבשלב זה הממצאים ראשוניים, ייתכן שיש בהם כדי לרמוז על פגם אפשרי באחד מאנזימי המערכת, או על שינוי שמתרחש בחלבונים שעליהם פועלת מערכת האוביקוויטין, שינוי שעושה אותם עמידים בפני פירוק. אובדן ניכר של מסת שרירים מתרחש במצבים פתולוגיים שונים כמו למשל ברעב, בסוכרת, במחלות זיהומיות, בהלם (למשל לאחר תאונה) ועוד. איבוד מסת השרירים נגרמת כתוצאה מפירוק מואץ של חלבונים באמצעות מערכת האוביקוויטין. ברור היום כי אנזימי ההצמדה וגם הפרוטאזום מעורבים בתהליך. מהות האות החוץ-תאי והמסלולים המשפעלים את מערכת האוביקוויטין כתגובה למצבים הפתולוגים האלה עדיין לא ברורים.

*  *  *

בשנים האחרונות הושגה התקדמות משמעותית בהבנת מעורבות מערכת פירוק החלבונים התלויה באוביקוויטין בבקרת תהליכי התא. נראה שמערכת זו חיונית להבטחת ההתקדמות והזרימה החד-כיוונית של התהליכים הקשורים במחזור חיי התא ובהתפתחות. היום חוקרים את המערכת הזאת מאות מדענים ברחבי העולם, קרוב ל-10,000 מאמרים מדעיים התפרסמו בנושא, ספרים רבים נכתבו עליו וכשבעה כינוסים מדעיים מוקדשים לו מדי שנה. בשנת 1994 קיבל אברהם הרשקו את פרס ישראל על הגילוי החשוב.

ד"ר חדווה גונן, חוקרת במעבדתו של פרופ' צ'חנובר במחלקה לביוכימיה בפקולטה לרפואה של הטכניון, בחיפה.

פרופ' אהרן צ'חנובר, חבר סגל בפקולטה לרפואה של הטכניון בחיפה. עוסק בחקר מערכת האוביקוויטין מאז גילויה על ידו ועל ידי פרופ' אברהם הרשקו בסוף שנות השבעים.

פורסם ב"גליליאו" 38,  ינואר-פברואר 2000

הקשר בין תחלואה דנטלית, הרכב החיידקים בפה ואלכסנדר מוקדון - ישראל הרשקוביץ

פרספקטיבה ביוהיסטורית

בבני אדם, כמו בבעלי חיים אחרים שנילמדו עד היום, יחסי הגומלין בין המאחסן (host) והמיקרואורגניזמים המתארחים אצלו, משחקים תפקיד חשוב בבריאות וחולי, המורכבות של יחסי גומלין כאלה מקבלת את הביטוי הברור ביותר שלה בחלל הפה, המארח למעלה מ-500 מינים שונים של חיידקים. אף על פי שמרבית החיידקים אינם גורמים נזק (ואחרים אף מונעים התנחלות והתרבות של פיטריות שונות) כמה מהבקטריות של חלל הפה מעורבות בשתי המחלות השכיחות ביותר אצל בני האדם: עששת ומחלות חניכיים. אף על פי שקיומם של שתי מחלות אלו הודגמו כבר בהומינידים הקדומים, התאוריה הרווחת היא, שעד שהאדם לא ביית את הדגניים ולא אימץ לעצמו אורח חיים של עובד אדמה הייתה שכיחותם של שתי מחלות אלו נמוכה יחסית (בערך 4% - 8% מכלל הפרטים הבוגרים).

בעבודה זו החלטנו לבדוק את ההשערה הזו ולנסות ולברר מה חלקם של החיידקים בתמונה. בשלב ראשון בדקנו את שכיחות העששת ומחלות פרידנטליות בשתי אוכלוסיות של ארץ ישראל: האוכלוסיה הנטופית (8300-10,500 לפנה"ס) - אחרוני הציידים-לקטים של אזורינו כ-800 שיניים), והאוכלוסיה הניאוליתית הקדם-קראמית (6500-8300 לפנה"ס) - ראשוני החקלאים של ארץ ישראל (528 שיניים). התוצאות היו מפתיעות : שכיחות העששת בשתי האוכלוסיות נמצאה דומה (12% - 8%). לעומת זאת, שכיחות המחלות הפרידנטליות הייתה גבוהה באופן מובהק באוכלוסיה הניאוליתית. עתה, כשהיה ברור שהעליה בשכיחות מחלת עששת אינת קשורה עם ראשית הופעת החקלאות החלטנו לבדוק, באיזה שלב בהיסטוריה האנושית של האזור הזה הופכת מחלת העששת לשכיחה (למעלה משליש האוכלוסיה הבוגרת ניפגע)?

בדקנו מספר גדול של אוכלוסיות מהתקופות: הכלכוליתית, הברונזה, הברזל, ההלניסטית, הרומית-ביזנטית וערבית מאוחרת. מצאנו, שרק בתקופה הרומית, ורק אצל האוכלוסיה העירונית ישנה עליה דרמטית בשכיחות העששת. אצל האוכלוסיה הערבית המאוחרת (המאות 19,17), המורכבת בעיקרה מבדואים, שכיחות העששת דומה לזו שניצפתה באוכלוסיות הנטופיות והניאוליתיות כ-7%). מאחר וארץ ישראל אינה אלא פרבר של התרבויות העתיקות הגדולות ניבאנו, שהמגמה הניצפית הזו תופיע גם באוכלוסיות של הארצות השכנות. ואכן, ניתוח המימצאים ממצרים, סודן, סוריה ותורכיה מראה שרק בתקופה הרומית ישנה קפיצת מדרגה בשכיחות מחלת העששת. במרכז אירופה ובמערבה הקפיצה הזו נעשית כ-1,000 שנים מאוחר יותר, בתקופת ימי הביניים. כיצד נסביר אם כן שרק 6,000 שנה לאחר הופעת החקלאות הופכת מחלת העששת שכיחה? ישנן שתי אפשרויות שאינן בהכרח מנוגדות זו לזו. האחת, שאיבדנו בהדרגה את היכולת החיסונית שלנו ו/או לחילופין שהופיע חיידק חדש ואלים (או מוטציה של חיידק קיים), והשניה, שהופיע גורם חדש בסל המזון שלא הורגלנו בו קודם שאיפשר את פריחת החיידקים הפתוגנים.

כדי לבדוק את ההשערה הראשונה, הסרנו אבן שן (שן טוחנת שניה תחתונה, פן בוקלי) ממספר גדול של פרטים, מתקופות היסטוריות שונות, החל בתקופה הנטופית וכלה באוכלוסיות בנות זמננו. אבני השן נחתכו והוכנו (ציפוי בזהב וכסף) לצפיה במיקרוסקופ סורק אלטרוני (השיטה מתוארת בפרוטרוט אצל: Hershkovitz et al. 1977). זיהוי החיידקים (במיגבלות הקיימות) התבצע בכמה מישורים כפי שהוגדרו ע"י הכותב (Hershkovitz - 1998). דגש מיוחד הושם על מבנה אבן השן, אופן התארגנות החיידקים בתוכה, והרכב המושבה (תמונות 4-1). ניתוח השוואתי הראה שינויים בהרכב המושבות על רצף הזמן כשהאלמנט הדומיננטי הוא ריבוי חוטיים (filaments) על חשבון מתגים (rods). מאחר ולא ניתן לזהות חידקים מאובנים לרמת המין או המשפחה, המשמעות של המימצא הזה איננה ברורה. מה שמסתבר הוא, שהתנהגות אוכלוסית החיידקים בפה והרכבה הינו דינמי, ומשתנה על פני רצף הזמן בצורה ניכרת. סביר להניח שאבני שן השונים בצורה ניכרת בהרכב החיידקים שלהם שונים גם ביכולת לגרום להופעת מחלת שיניים.

תמונה מס' 1: אבן שן מהתקופה הרומית ביזנטית. החוטיים (filaments) שולטים במושבות (אתר עין-גדי)

תמונה מס' 2: אבן שן מהתקופה הרומית ביזנטית. המטריצה הבונה את אבן השן אינה הומוגנית. חוטיים ומתגים שולטים במושבה

תמונה מס' 3: אבן שן מהתקופה הנטופית (עינן) "כוורת" של מתגים.

תמונה מס' 4: אבן שן מהתקופה הנטופית (נחל אורן) מטריצה הומוגנית. מתגים שולטים במושבה.

באשר להשערה השניה, חקרנו ומצאנו שהעליה הדרמטית בשכיחות הופעת העששת סמוכה מאד לפעילותו של אלכסנדר השלישי (הגדול) מלך מקדוניה. בשנת 327 הוא פולש להודו, והוא וחייליו נחשפים לראשונה לקנה הסוכר. הוא מביא אתו חזרה את הצמח החדש ומצריים הופכת תוך זמן קצר לארץ מטעי הסוכר ויצור הסוכר. מאחר ודיאטה הכוללת סוכר היא הקריוגנית ביותר, ניתן אולי לשייך את העליה המהירה בשכיחות העששת באיזורינו (בעיקר באוכלוסיות העירוניות שיכולות לרכוש אותו) לעליה בצריכת סוכר מזוקק. כשפולשים הצלבנים לארך ישראל ומקימים בה את ממלכתם (1095-1291 לספירה) הם נחשפים לקני הסוכר ומביאים אותו לאירופה, שאינה מתאימה לגידולו. לכן, רק אחרי גילוי האמריקות (1492 לספירה) ויסוד מטעי הסוכר שם, הופך הסוכר למוצר נפוץ באירופה, מה שעשוי להסביר את העליה המאוחרת שם בשכיחות העששת (תמונה מס' 5).

תמונה מס' 5: תרשים המתאר את הקשר בין ארועים היסטוריים שונים והעלייה בשכיחות מחלת העששת בדרום הלבנט ובאירופה.

יחסי הגומלין בי הרכב מושבות החיידקים בפה וצריכת סוכר דורש ברור ומחקר נוספים. יחד עם זאת, הניסיון שנעשה במחקר זה לספר את סיפור מחלת העששת (על כל הרלוונטיות שלה לאוכלוסיות בנות ימינו) מדגים את הצורך בגישה אינטרדיסציפלינרית כשבאים לדון בבעיות הקשורות בחברה האנושית. הכלים שמעמידים המדעים לרשות הארכאולוגים ולהפך הם רבים ומגוונים וביכולתם לסייע זה לזה בהעמקת ההבנה של התהליכים, חברתיים וביולוגים, שעמדו ברקע התהוותה של החברה האנושית.

תודות
המחקר בוצע בעזרת הסיוע הכספי של המרכז הלאומי לשיתוף פעולה בין מדעי הטבע וארכאולוגיה.

I. Hershkovitz (1998), The evolution of oral microbiota and the spread of dental diseases. In Digging for pathogens (CL. Greenblatt) Rehovot: Balaban Publishers, pp. 363-383.

I. Hershkovitz, Kelley, J., Latimer, B., Rothschild, B.M., Simpson S., Polak J., and Rosenberg M. (1997), Oral bacteria in Miocene Sivapitecus. Journal of Human Evolution 33: 507-512.

המחלקה לאנטומיה ואנתרופולוגיה, ביה"ס לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל אביב.


פורסם ב"ארכיאולוגיה ומדעי הטבע" 7, עמ' 16-11 (1999)

שתו מים לחיים - אורי אלוני

 

ראיון עם מנהל המחלקה לאיכות מים ושפכים בחברת "מקורות"

"התחושה שרווחת אצל חלק מהאזרחים במדינת ישראל, לפיה מי הברז אינם ראויים לשתייה - אין לה על מה להסתמך", אומר יעקב זק, מנהל המחלקה לאיכות מים ושפכים במקורות, ומציג קבלות

לאנשי מקורות ישנן כל הסיבות להיות שבעי-רצון. החריגות מהתקן הנדרש על-ידי משרד הבריאות בתוצאות הבדיקות הבקטריולוגיות של המים שהיא מספקת לצרכניה, ירדו מכ-5% מכלל הדגימות בתחילת העשור - עד לפחות מ-1% במחצית הראשונה של השנה. התוצאה בשטח: ירידה לאפס בהתפרצות מחלות מעיים, כמו דיזנטריה וטיפוס, שגורמיהן מועברים במי השתייה.

בשנים האחרונות השקיעה מקורות כספים רבים בשיפור איכות המים, כדי לעמוד בשני יעדים: האחד, עמידה בתקנות משרד הבריאות, שיצאו בין השנים 1995-1988, לגבי איכותם התברואתית של מי השתייה. השני, עידכון שמשרד הבריאות עומד לפרסם לתקנות אלה, ואשר כבר היום ידוע שהן תהיינה מחמירות יותר במספר מדדים. מקורות, המעוניינת לשפר את איכות המים לצרכניה, מתכוונת להיות מוכנה מבעוד מועד לקראת התקנות המחמירות.

כבר נכתב רבות על כך שאיכות המים בישראל היא תולדה של תנאים אקלימיים, טופוגרפיים והידרולוגיים מצד אחד, ושל כמויות המזהמים (תוצר-לוואי חמור של הפיתוח והצמיחה הכלכלית בארץ) המגיעים למאגרים, מצד שני.

ארבעת גורמים הזיהום העיקריים הם:

• המלחת מי התהום, בעיקר לאורך אקוויפר החוף, הנובעת משאיבת-יתר ומשפכים ביתיים ותעשייתיים, בעיקר של מפעלי המזון (השפכים הביתיים מכילים תמיד יותר מלחים מאשר המים השפירים).
• זיהום אורגני-מיקרוביאלי שמקורו בשפכים גולמיים.
• זיהום במתכות כבדות ויסודות קורט רעילים, המצויים בעיקר בשפכים תעשייתיים ובמזבלות.
• חנקות, שמקורן בעיקר בשטיפת דשן חנקני מהשדות.

"מקורות מודעת היטב לתפקידה המרכזי בשמירה על איכות המים. שכן, היא הגוף העיקרי העוסק באספקת המים במדינה, והיא זו המפיקה כשני-שלישים מכלל המים המופקים בארץ, כולל קידוחים, מים עיליים ומי קולחים", אומר יעקב זק, האחראי על איכות המים במקורות. ההשקעה של החברה לשיפור איכות המים נעשתה במספר מישורים:

• שינויים בצורת החיטוי של מי המוביל הארצי והרחבת מספר מתקני החיטוי. בשנות ה-90 פעלו פחות מ-100 מתקנים לחיטוי, כיום מספרם עולה על 700.
• שיפורים משמעותיים במערך שנועד לסלק מזהמים מהמים, כגון מערך שיקוע והפתתה, טיפול שעוברים כל מי המוביל.
• מתקנים מיוחדים שנבנו נועדו לשפר את הטיפול בתהליך הוצאת הבוצה מאגן השיקוע באתר אשכול, ומתן טיפול נאות לבוצה זו.
• השקעה גדולה מאוד במתקני התפלת המים באילת ובערבה. מתקנים אלה מאפשרים שימוש במים מליחים שמצויים באזור, אך אינם ניתנים לשימוש בשל רמת המליחות הגבוהה בהם.

בדיקות מעבדה יעילות הטיפולים השונים במים מחייבת ניטור מדוקדק גם במקורות השונים של המים, גם בפתח המוביל הארצי וגם סמוך לצינורות העירוניים. לשם כך הקימה מקורות מערבים מורכבים של לקיחת דגימות מאתרים רבים, במערך המים ברחבי הארץ. כל דגימה עוברת מספר רב של בדיקות.

בתפקיד זה נושאת בעיקר המעבדה המרכזית, הממוקמת בסמיכות למאגרי אשכול בעמק נטופה. במעבדה נבדקים כ-200 מדדים שונים, המניבים מידע כמותי על נוכחות היסודות הכימיים המשמעותיים, כולל מתכות רעילות ויסודות קורט, על המצב הפיזיקלי של המים מבחינת משקעים ומרחפים שונים, על נוכחות מגוון רחב של חיידקים גורמי מחלות (כמו חיידקי טיפוס ודיזנטריה), או כאלה המהווים סמנים לנוכחות זיהום צואתי (כמו קוליפורמים).

למעלה: מאגרי אשכול בעמק נטופה. כאן ממוקמת המעבדה המרכזית של "מקורות". למטה: מראה כללי של מתקן ההתפלה ליד אילת, פרוייקט משותף ל"מקורות" ולנסיכות עומאן.

מאמץ מושקע גם באיתור ובזיהוי טפילי מעיים חד-תאיים, כמו ג'יארדיה או קריפטוספורידיום, שעלולים לגרום למחלות מעיים. כל הבדיקות הללו נעשות בעזרת מיכשור חדשני וטכנולוגיות מתקדמות. המידע הנאסף במעבדה המרכזית, מוזן לתוכנת מימד לניהול הבדיקות. תוכנה זו מאפשרת ליווי צמוד לכל דגימה, מרגע הילקחה ועד לקבלת תוצאות הבדיקות השונות שנעשו בה. התוכנה גם מבצעת בדיקת 'אמינות' של התוצאות, פעולה חיונית ביותר במערכות מתוחכמות וממוחשבות. איסוף כל המידע במערך מרכזי, מאפשר הסקת מסקנות ותגובה מהירה לחריגות בכמויות המזהמים.

מערכות הטיפול באיכות המים, הנתמכות על-ידי מערך ניטור ובדיקות אכן הניבו תוצאות, כפי שניתן ללמוד ממספר החריגות מרמות התקנים שנמדדו בשנים 1987-98.

באשר לבדיקות חיידקים בדגימות שנלקחו מכל חלקי הארץ, מספר הדגימות עלה ב-12 השנים האחרונות פי 2.4, מספר החריגות מרמות התקן, ירד מ-4% ל-1% בלבד (ראה טבלה), ואף לכדי פחות מ-1% במחצית הראשונה של 1999.

ירידה בחריגות מהתקן בבדיקות בקטריאליות במי השתייה, 1999-1987
שנה	מספר הבדיקות	מספר החריגות	אחוז החריגות
1987	5105	207	4.0
1988	5604	212	3.8
1989	7534	398	5.3
1990	8981	466	5.2
1991	10355	568	5.5
1992	11628	463	4.0
1993	12579	431	3.4
1994	13104	444	3.3
1995	13487	289	2.1
1996	14299	277	1.9
1997	13160	280	1.6
1998	12344	137	1.1

שיפור משמעותי לירידה בחריגות מהתקן ביטוי משמעותי בבריאות הציבור מבחינת שכיחות מקרי מחלות המעיים, הנגרמות על-ידי חיידקים המצויים במי השתייה. לפי דיווחי משרד הבריאות, בשנים 1981-85 נרשמו כ-20 אלף מקרים של דיזנטריה או טיפוס, ואילו בשנים 1996-97 לא דווח על אף מקרה של מחלות מעיים אלה.

ממצאים אלה תואמים את העובדה שמשנת 1991 החלה מקורות להפעיל את החיטוי המשולב: חיטוי ראשוני בכלור-דיאוקסיד, ומשני בכלור-אמינים.

גם הבדיקות הכימיות מצביעות על שיפור באיכות המים. בשנת 1998, רק 0.74% מכלל 15,630 הבדיקות שנעשו, הצביעו על חריגה מהרמות המותרות. עיקר החריגות הינן במידת עכירות המים, הנובע בחלקו מקידוחים המספקים מדי פעם מים עכורים, ובחלקו, מכך שעדיין אין סינון של מי המוביל. מחקר שנערך בתקופה זו במשרד הבריאות מורה על כך, שיתכן ולעכירות זו אין משמעות תברואתית, וניתן לשנות בהתאם את הערכים בתקנות.

השפעת השיפור במדדים הכימיים על בריאות הציבור קשה יותר להערכה, אך היא ללא ספק משמעותית.

התיפעול והאחזקה של מערכות הטיהור, החיטוי והסינון וכן מערכי הניטור והבדיקות, כרוכים בהשקעות כספיות כבדות, ומגיעים לכדי 3%-5% מהתקציב הכולל.

"מקורות רואה חשיבות עליונה בפעילות למען שמירת איכות המים בישראל", אומר יעקב זק. "הטיפול הניתן למים הפך את המים המסופקים לציבור לבריאים, ובוודאי לבלתי-מזיקים. התחושה שרווחת אצל חלק מן האזרחים, כאילו מי הברז אינם טובים לשתייה - אין לה על מה להסתמך. חבל רק שאותם אנשים מכניסים עצמם להוצאות מיותרות לרכישת מים מינרליים, או מתקנים לסינון מי הברז".

יעקב זק הוא מנהל המחלקה לאיכות מים ושפכים בחברת "מקורות".

פורסם ב"ירוק כחול לבן" 28, נובמבר-דצמבר 1999, עמודים 41-40.

מרשם הרופא: כפית לכלוך, פעמיים ביום - צבי עצמון

King County, WA

בארצות המפותחות מסתמנת עלייה מדאיגה - ואולי מדויק יותר: מבהילה - במספר הסובלים מאלרגיות, עד לכדי מגיפה ממש; האחוז באוכלוסייה הוכפל במשך עשור השנים האחרון. גם מספר החולים במחלות אוטואימוניות (הנובעות מהתקפה של המערכת החיסונית על מרכיבי הגוף עצמו), ובמיוחד סוכרת-נעורים, טרשת נפוצה ודלקת פרקים, גדל במידה ניכרת. באירופה, נטייה זו בולטת במיוחד במדינות היותר צפוניות, שהן גם עשירות יותר. גם מחלת המעי הדלקתי הופכת יותר ויותר נפוצה. לא ברור אם מדובר במחלה אוטואימונית, בזיהום או בתגובה חריגה של מערכת החיסון לתכולת המעי, ומכל מקום היא נעשית יותר שכיחה.

כל התופעות הללו מצביעות לעבר השפעה חזקה של שינויים סביבתיים על תפקודה של מערכת החיסון באוכלוסייה. נוח, אופנתי, ואולי ממש מתבקש, להאשים את זיהום הסביבה הגובר. אך הנה ממצא מוזר: מקרי האלרגיה נפוצים יותר בערים אירופאיות נקיות יחסית מאשר בערי הגוש המזרחי לשעבר, שרמת הזיהום בהן מזעזעת במקרים רבים. וביפן: אלרגיה עונתית לאבקת הארז האדום מהווה ממש בעיה בארץ השמש העולה (והין בעקבותיה), אך מתברר כי התופעה מכבידה יותר על דיירי הערים מאשר על תושבי האזורים הכפריים, שפיסית הם קרובים יותר לארזים. ובאופן כללי בעולם: כפריים חשופים הרבה יותר מתושבי הערים לגרגרי אבקה ולשיער בעלי חיים, ובכל זאת אחוז הלוקים באלרגיות בקרבם נמוך יותר מאשר בקרב העירוניים. וממצא נוסף: בבתיהם של תושבי אסטוניה, הקרדיות הזעירות נפוצות יותר מאשר בבתיהם המצוחצחים של השוודים; ובכל זאת, אחוז הסובלים מאלרגיה ל"אבק בית" בשוודיה גבוה מזה שבאסטוניה. כל הפרדוקסים הללו מחזקים בגרהם רוק (Rook), פרופסור למיקרוביולוגיה רפואית מלונדון, את התפישה שהבעיה של המערכת החיסונית במדינות המפותחות היא עודף ב... היגיינה, ניקיון ובריאות; החיים על מרצפות מקורצפות פחות בריאים, מבחינת אלרגיות ומחלות אוטואימוניות, מהחיים עלי אדמה שורצת חיידקים.

למערכת החיסון, טוען רוק, יש מספר תכונות מהותיות דומות לאלו של המוח. בשני המקרים מדובר במערכת מורכבת ביותר, שהגנים מעצבים רק את יסודות תכונותיה, בעוד שאינטראקציה עם הסביבה מעצבת אותה לקראת תפקוד הולם ויעיל, וזאת בתנאי שהאינטראקציה נעשית בפרק זמן מתאים במהלך ההתפתחות, ב"חלון זמן" קריטי. חשך בגירויי ראיה, מזכיר רוק עובדה ידועה, מונע יצירת קשרי עין-מוח מתאימים. כך, טוען רוק, "חשך חיידקי" בתקופת הילדות מונע התפתחות תקינה של מערכת החיסון, וגורר את רכיבי מערכת החיסון להתנהגות חריגה, כמו למשל לתגובת יתר לגרגרי אבקה "תמימים", כלומר - לאלרגיה (Science and Medicine, יולי-אוגוסט 1999). כדוגמה למנגנון ספציפי שעלול להשתבש עקב עודף ניקיון - כלומר, עקב אי-חשיפה לגורמים סביבתיים שהמערכת החיסונית מתוכנתת להיחשף אליהם בגיל צעיר ולהגיב עימם - מציין רוק תאי T סייעים (TH). תאי T סייעים "בתולים", שטרם נחשפו לאנטיגן, מפרישים קשת רחבה מאוד של ציטוקינים, חלבונים המווסתים תגובות שונות של מערכת החיסון. לאחר חשיפה לאנטיגן הופך התא TH לתא ספציפי יותר, המשרה פעילות חיסונית מוגדרת. לפיכך, מניעת חשיפה לגורמים שמערכת החיסון מצפה לקיומם בסביבה עלולה לגרום לעיוות בתפקוד העתידי של מערכת החיסון. בעניין מערכת החיסון של ילדים רכים נדרשת, אם כן, שיטת "הפוך על הפוך", או, אם תרצו, כעין "חוסך לכלוכו - שונא בנו". ואכן, גורמים הקשורים סטטיסטית להקטנת הסיכון להופעת תופעות אלרגיות בילד הם: רמה סוציאלית נמוכה(!) של ההורים; אחים גדולים (המביאים לכלוך הביתה; וראו: "השומר אפצ'י אנוכי? - על אחים ואלרגיה", מדע ל"ד, 1990, עמ' 107); אח-זכר גדול (מן הסתם ילד מביא כרגיל הביתה יותר לכלוך מילדה); גדילה בכפר ולא בעיר. אני מרשה לעצמי להעלות כאן השערה שאינה נזכרת במאמר של רוק: גם שניים-שלושה כלבים ולפחות חתול אחד בבית יעילים, יש להניח, גם הם בתהליך עיצובה של מערכת החיסון (ואולי גם של המערכת המקבילה - המוחית-התנהגותית) של הילד.

פורסם ב"גליליאו" גיליון 37, עמ' 9, נובמבר 1999.

מסע קפוא בזמן - אמיר עדן

באמצע ספטמבר התכנסו בקיימברידג', אנגליה, כשבעים מדענים מרחבי העולם בכדי לדון בעתידה של אחת הפינות היותר נידחות בעולמנו. מדובר באגם ווסטוק, אגם מים מתוקים המצוי בעומק של כארבעה קילומטרים מתחת לקרחון הנצחי של אנטארקטיקה. האגם אינו קופא למרות הקרחון שמעליו בזכות נביעות גאותרמיות המחממות את הקרחון מלמטה ויוצרות מעין כיס של מים. האגם התגלה עוד בבדיקות ראדאר שנערכו לפני כשלושים שנה אך רק ב-1966 התבררו גודלו וגילו. על-פי הערכות המומחים גילו של האגם עשוי להגיע לכמה מיליוני שנים, שטחו 14,000 קמ"ר ועומקו מגיע עד 500 מטר.

זיהוי האגם עורר התעניינות והתלהבות רבה בשל הסיכוי לקיום חיים באגם. כיוון שידועים מינים רבים של חיידקים המתקיימים ללא חמצן וכאלה הגדלים בנביעות חמות בקרקעית האוקיינוס, אין לפסול את האפשרות שלמרות התנאים הקיצוניים קיימים באגם יצורים חיים. מעבר לסקרנות הכללית ולמשמעות של ממצא כזה לשאלת קיומם של חיים על כוכבים אחרים, מרתקת את החוקרים האפשרות שהחיים באגם התפתחו במנותק משאר עולם החי במשך מיליוני שנים בזכות מעטה הקרח העבה.

העלות האדירה של קידוח בעומק כזה בתנאים הקשים של אנטארקטיקה, העלתה את הנושא בכינוס שעסק בשאלת הצידוק המדעי לפרוייקט כזה. הטיעונים שנמנו הובילו להחלטה לבצע קידוח כזה למטרות מחקר. בימים אלו הסתיים השלב הראשון בפרוייקט, בסיוע של מאמצים והשקעות בינלאומיים.

הקידוח נעצר כ-120 מטר מעל לאגם, לאחר שנתקל בגוש קרח שנוצר ממי האגם שקפאו חזרה. דגימת קרח נלקחה לבדיקה ובכינוס האחרון הוצגו ממצאי בדיקות שנערכו במספר מכונים ברחבי העולם לזיהוי חיים בקרח. חוקרים מאוניברסיטת מינסוטה הציגו תמונות מיקרוסקופ אלקטרוני של חיידקים מליבת הקרח. תמונות דומות התקבלו באופן בלתי תלוי גם במוסקבה ובמתקני NASA באלבמה. חוקרים מהוואי דיווחו על עדויות לקיום מולקולות ביולוגיות ופעילות ביוכימית. בכוונת החוקרים לנסות להפיק DNA מגוש הקרח ולנסות לאפיין מבחינה גנטית את החיידקים שקפאו.

לא במקרה נעצר הקידוח מעל האגם. הוועדה המדעית לחקר אנטארקטיקה מבקשת לפתח הליך שיבטיח שמי האגם לא יזדהמו מנוזלי הקידוח או מיצורים שמקורם בפני השטח. בכינוס גובשו הצעדים להשגת מטרה זו. בשלב ראשון ייערך סקר גאופיסי שימפה בצורה יסודית את האגם. בשלב שני תוחדר מעין קופסית שתכיל מכשירי מדידה, מצלמה ואולי גם צוללת רובוטית. כדי להבטיח שלא ייגרם זיהום, תפלס הקופסית את דרכה לאגם על-ידי המסת הקרח. הקרח ישוב ויקפא אחרי מעבר הקופסית ויאטום את הפירצה. רק בשלב השלישי ייעשה ניסיון לשאוב מים מן האגם. לפי שעה לא ברור איך ניתן לבצע זאת ללא זיהום האגם והאם יימצא תקציב לכך. נראה שלמרות להיטותם ייאלצו החוקרים להמתין עוד שנים עד שיוכלו לבחון את החיים בפינה נידחת זו.

פורסם ב"גליליאו"  37, עמ' 4-3, נובמבר-דצמבר  1999