איידס - התרופה בדרך - דינה וולודרסקי-באום

תסמונת הכשל החיסוני הנרכש נגרמת מנגיף ה־HIV, המועבר בעיקר ביחסי מין ובמגע עם דם נגוע, ומתבטאת במחלה קשה של מערכת החיסון. מאמצים רבים מושקעים כדי למצוא תרופה או חיסון שימנעו את המחלה. 

חיסון למניעת הדבקה בנגיף ה-HlV, הגורם לתסמונת הכשל החיסוני (AIDS) עוד אינו בנמצא, אך במאי השנה תרופה ששימשה כבר שנים לטיפול בנשאי H1V זכתה בהמלצה על ידי הוועדה המייעצת של מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) לשימוש באנשים בריאים שנמצאים בסיכון גבוה להדבקה בנגיף (וראו "תרופה למניעת איידס: לא ענין רפואי בלבד" - רפאל שלהב - בגיליון זה). המומחים המליצו שהתרופה תאושר כתרופה מניעתית עבור גברים הומוסקסואלים, עבור בני זוג של נשאי הנגיף ועבור אנשים אחרים שהוגדרו כ״נמצאים בסיכון גבוה להדבקה בנגיף כתוצאה מפעילות מינית״. 

התרופה 'טרובדה'
צילום: Jeffrey Beall, Wikimedia commons

התרופה, ״טרובדה״ (Truvada), המשווקת על ידי חברת Gilead Sciences משנת 2004 כטיפול לנשאי הנגיף, היא שילוב של שתי תרופות ישנות יותר: ,Viread ו-Emtriva, שילוב הניתן כחלק מה״קוקטייל” התרופתי לנשאי נגיף ה-HIV. התרופה שייכת למשפחת התרופות nucleoside reverse transcriptase inhibitors (ובקיצור NtRTIs)) המעכבות את שכפול ה-RNA הנגיפי, ולפיכך מעכבות את רביית הנגיף. 

ההמלצות מבוססות על מחקר שפורסם בשנת 2010 בכתב־העת New England Journal Of Medicine. המחקר בוצע ב־ 11 מדינות וכלל כ־2,500 אנשים בריאים בסיכון גבוה להדבקה בנגיף. מסקנות המחקר היו שגברים בריאים ביסקסואלים או הומוסקסואלים שנטלו את התרופה באופן יומיומי וקיבלו הדרכה לגבי קיום יחסי מין בטוחים הפחיתו את סיכויי ההדבקות ב־44%. ממחקר נוסף התברר כי ״טרובדה״ מפחיתה את סיכויי ההדבקות ב־75% בזוגות הטרוסקסואלים שבהם אחד מבני הזוג נשא של הנגיף. אמנם גם כיום נעשה לעתים שימוש בתרופה בקרב בריאים הנמצאים בסיכון גבוה להידבקות, אך אישור ה-FDA יאפשר לחברת Gilead Sciences לשווק באופן רשמי את התרופה גם כתרופה למניעה.

המצדדים בהמלצה טענו שהשימוש בתרופה למניעה יסייע לבלום את מגפת תסמונת הכשל החיסוני הנרכש (AIDS), שכן כל שנה מתגלים בעולם 2.7 מיליון מקרים חדשים של הדבקה בנגיף ה-HIV. מנגד, חלק מהמומחים חוששים כי מתן התרופה כמניעה יגרום לנוטלים את התרופה לקיים יחסי מין שאינם מוגנים. נוסף על כך, ייתכן שאנשים בריאים לא יתמידו בנטילת התרופה מדי יום. זאת ועוד, ל״טרובדה״ תופעות לוואי כגון בחילות והקאות, פגיעה בתפקודי כבד וכליות ופגיעה בצפיפות עצם. חשש נוסף שהעלו המתנגדים הוא התפתחות זני נגיפים עמידים לתרופה, כתוצאה מכך שנשאים ייטלו את התרופה בתור מניעה. אי אפשר להתעלם גס מהמחיר הגבוה של נטילת התרופה באופן יומיומי: כ-11,000 דולר בשנה! למרות חששות אלה, רוב חברי הוועדה המייעצת הצביעו בעד ההתוויה החדשה לתרופה. בדרך כלל ה-FDA מאמץ את המלצות המומחים. החלטה סופית בעניין צפויה להתקבל עוד כשלושה חודשים.

ראיון עם ד״ר דן טורנר, מנהל מרכז האיידס, המרכז הרפואי תל־אביב ע״ש סוראסקי

ד״ר טורנר, בקרוב צפוי להתקבל אישור FDA למתן התרופה "טרובדה" לטיפול באנשים בריאים הנמצאים בסיכון גבוה להידבקות בנגיף ה-HIV. מה דעתך על החלטה זו?

"יש יתרונות לשימוש ב'טרובדה', בהתוויה זו, שכן יחסית לתרופות אחרות, תופעות הלוואי קלות יותר והסיכוי של הנגיף לפתח עמידות לתרופה הוא נמוך - ואת משום ש'טרובדה' עצמה מורכבת משתי תרופות שונות ונדרשות כמה מוטציות בנגיף כדי שיהפוך עמיד. ההחלטה מבוססת על מחקר גדול שבוצע לאחרונה ושהראה כי נטילת התרופה הפחיתה את הסיכויים להדבקה ב־44% בקרב נבדקים בריאים. ואולם, הגם שממצא זה הוא משמעותי מבחינה סטטיסטית, חשוב להדגיש כי גם בקבוצה שקיבלה את הטיפול אחוז ניכר נדבק. נוסף על כך, מכיוון שמדובר בצורך ליטול את התרופה לאורך שנים, עלולות להופיע תופעות לוואי הקשורות לבעיות כליה ובריחת סידן ואוסטאופורוזיס. בשל סיבות אלה, אני עדיין סבור שמתן ׳טרובדה' לאוכלוסייה בריאה אינו פתרון טוב דיו, ודרושים מחקרים נוספים בטרם מיישמים החלטה זו." 

האם לא היית ממליץ על פתוון זה אצל זוגות שבהם בן זוג אחד נשא של הנגיף?
"לגבי בני זוג, מחקרים אחרים מראים שאם בן הזוג הנשא מטופל והעומס הנגיפי שלו נמוך, סיכוייו של בן הזוג הבריא להידבק נמוכים מאוד. לפיכך, עבור זוגות כאלה הטיפול בבן זוג הנשא הוא הפתרון ההגיוני יותר בעיניי."

האם אתה סבור שתהיה דרישה של אוכלוסייה בריאה, אך שרויה בסיכון בארץ לתרופה?

"אני לא מאמין שאנשים רבים ירצו ליטול את התרופה בשל המחיר הגבוה, תופעות הלוואי והעובדה שאפשר להידבק גם אם נוטלים את התרופה. ייתכן שתהיה דרישה מסוימת, בעיקר בקרב הקהילה ההומוסקסואלית." 

האם אישור ה-FDA  ישפיע על הכניסה של התרופה לסל התרופות בישראל עבור אנשים בריאים?

"התרופה בארץ נמצאת בסל התרופות עבור אנשים הנושאים את הנגיף. עבור אנשים בריאים התרופה לא נמצאת בסל, וגם בעקבות אישור ה-FDA היא איננה צפויה להיכנס לסל התרופות כטיפול מונע. רוב הקלינאים עדיין מעוניינים ללמוד את הנושא ולא יטו להמליץ על התרופה לבריאים. כמו כן, עלות התרופה תהיה גבוהה מאד, לפיכך זהו אינו פתרון מעשי למניעת הדבקה."

דינה וולודרסקי־באום היא בעלת תואר מוסמך במדעי החיים ממכון ויצמן למדע, ותואר ראשון במדעי החיים מהאוניברסיטה

העברית.

פורסם ב"גליליאו", 167,  יולי 2012

גֶן המשמש כמתג הדלק-כבה - אורלי שטטינר

אנזימים של נגיפים מאפשרים מיתוג בין מצבי קידוד שונים

לאחר מחקר של שלוש שנים הציגו שלושה חוקרים, ג'רום בונה (Bonnet), פקפום סבסונתורן (Subsoontorn) ודרו אנדי (Endy), מאוניברסיטת סטנפורד את תגליתם: אפשרות לשכתב מקטע DNA בכרומוזום של החיידק E. coli, באופן שמאפשר להם לקבוע איזה צבע (אדום או ירוק) יזהר מקטע מסוים של החיידק כאשר יואר באור אולטרה-סגול. היישום התבצע באמצעות אנזימים שנלקחו מבקטריופאגים (bacteriophages), נגיפים הפוגעים בחיידקים. המחקר פורסם במאי 2012 בשבועון המדע Nature.

צילום מ-1948 במיקרוסקופ אלקטרונים של חיידקי E. coli ונגיפים שלהם
המקור:  Gabor Dennis:   The electron microscope, its development, present performance and future possibilities
Flicker

החוקרים מצאו דרך לשלוט בתהליך השעתוק, שבמהלכו מסונתזת מולקולת RNA חדשה על גבי תבנית של מולקולת DNA, ובהמשך עוברת תרגום לחלבון פעיל. השעתוק אינו מתבצע באופן אקראי לכל אורך הגנום, אלא רק מתחילתם ועד סופם של גנים. תחילתו של גן מזוהה על פי אזור הנמצא לפניו וקרוי מקדם (promoter), המכיל רצפים של נוקליאוטידים שמזוהים על ידי "גורם הסיגמא", יחידה שהיא חלק מהאנזים RNA-פולימראז, שנקשר למולקולת הDNA, ומאתחל את השעתוק בכיוון שמוכתב על ידי המקדם לאורך גדיל מולקולת הDNA.

בכרומוזום של החיידק E.coli נמצאים שני גנים שבהם התמקדו החוקרים: אחד המקודד יצירת חלבון שזוהר באור ירוק, ואחד שמקודד יצירת חלבון שזוהר באור אדום. החוקרים יצרו מקדם, שבאפשרותו לגרום לאתחול תהליך השעתוק בכיוונים שונים לסירוגין, ושתלו אותו בDNA של החיידק. כאשר רצף הנוקליאוטידים של המקדם הוא בכיוון אחד, יישלחו אנזימים לביצוע שעתוק באזור על גבי הכרומוזום שבו שוכן הגן המקודד את יצירת החלבון שזוהר באור פלורוסנטי ירוק. לעומת זאת, כאשר רצף הנוקליאוטידים של המקדם מופיע בכיוון הפוך, מתבצע השעתוק באזור שבו נמצא הגן המקודד את יצירת החלבון, שזוהר באור פלורוסנטי אדום.

חיידקים משוכפלים

תהליכי חיתוך, היפוך הכיוון ושתילתו מחדש של מקטע הDNA, שהוא המקדם, התבצע באמצעות אנזימים של בקטריופאגים, נגיפים שפוגעים בחיידקים. כאשר מוזרק החומר הגנטי שלהם לחיידק, חלק מהבקטריופאגים משכפלים את עצמם באופן מיידי תוך שימוש במנגנוני השעתוק והתרגום של החיידק (מה שקרוי "המסלול הליטי"). אחרים מחדירים את ה-DNA שלהם לתוך הכרומוזום של החיידק. מקְטע זה עובר שכפול יחד עם הכרומוזום של החיידק וכך הוא נמצא בכל תאי הבת שנוצרים ממנו ("המסלול הליזוגני"). שינויים בתנאי הסביבה של החיידק עלולים לעורר את מקטע ה-DNA של הבקטריופאג ולגרום לו לעבור שעתוק וכך להתחיל להתרבות בגוף החיידק. שינויי מצב אלו נגרמים על ידי שני אנזימים עיקריים: האחד, integrase, אחראי לשילוב מקטע הDNA הוויראלי בכרומוזום החיידקי, בעוד השני, excisionase, אחראי להוצאתו משם. ממחקרים קודמים התברר שאפשר באמצעים פשוטים לגרום לאנזים הראשון (integrase) להפוך את כיוון מקְטע הDNA לפני שילובו בתוך הכרומוזום.

הרעיון של שלושת החוקרים היה להשתמש באנזימים אלו בתפקיד של מתג - להחליף באופן מכוון את כיוון מקטע המקדם (promoter) בין מצב סטנדרטי "מיושר" לבין מצב "הפוך", בדומה לאופן שבו מתג חשמלי או בינארי משנה מצב בין "דולק" ל"כבוי", או בין 0 ל-1. דבר זה התבצע דרך שינוי בתנאי הסביבה - הצפת תאי החיידק בפולסים מחזוריים של אנטיביוטיקה או של מולקולות סוכר, שמפעילות גורמי שעתוק שונים. פולס אחד גורם לביטוי מוגבר של האנזים integrase, בעוד שהפולס השני גורם לביטוי מוגבר של שני האנזימים, ומאפשר להפוך את כיוון מקְטע המקדם. החלפת הכיוון גורמת, כאמור, לשינוי כיוון השיעתוק וליצירת של חלבונים שונים. החוקרים הצליחו לחזור על ההיפוך 16 פעמים ברצף ובאופן אמין.

החוקרים רואים בכך עדות ליכולת יצירת זיכרון שאפשרי-לכתיבה-מחדש (rewriteable). ניסוי זה משתלב בניסיונותיהם של מדענים בתחום הביולוגיה הסינתטית לייצר מערכות ביולוגיות לאחסון נתונים, במסגרת הניסיונות ליצירת מחשבים ביולוגיים שמבוססים על מעגלים דיגיטליים בתוך תאים.

לקריאה נוספת:
Hayden, Erica Check. Rewritable memory encoded into DNA. Nature, Vol. 485, No. 7399, 21 May 2012.


Jabr, Ferris. Researchers Engineer Rewriteable Digital Data Storage in the DNA of Living Bacteria. Scientific American. May 21, 2012.

המאמר המקורי:

Bonnet, J., Subsoontorn, P. & Endy, D. Rewritable digital data storage in live cells via engineered control of recombination directionality.  Proc. Natl Acad. Sci. USA (2012).

פורסם ב"גליליאו", 167,  יולי 2012

תרופה למניעת איידס: לא עניין רפואי בלבד - רפאל שלהב

האם שיווק התרופות יכול לפגוע באוכלוסיה הזקוקה להן?

במאי 2012 הוועדה המייעצת בעניין תרופות אנטי־ויראליות של מנהל המזון והתרופות האמריקאי (ה־FDA) המליצה למנהל לאשר לראשונה שימוש בתרופה שנועדה למנוע הדבקה בנגיף ה-HIV. התרופה, טרובדה (Truvada), נמצאת כבר היום בשימוש להאטת התפשטות נגיף ה-HIV בנדבקים, כדי לאפשר להם איכות חיים טובה יותר. השימוש החדש, אם יאושר באופן סופי, יהיה הפעם הראשונה שבו תרופות יינתנו לאנשים בריאים כדי למנוע הדבקה בנגיף ה-HIV רק בגלל סיכון מוגבר ולא עקב הדבקה בפועל. לפי המחקרים המלווים את הליך הבחינה של המנהל, שימוש בתרופה בקרב אנשים בריאים מקטין את הסיכון להדבקה בכ־75%. 

הדבקה בנגיפי HIV
איור: Victor Padilla-Sanchez, PhD - Wikimedia commons

הדעות בקרב המומחים חלוקות בקשר לאישור התרופה טרובדה לשימוש מניעתי. וויליאם מקול (McColl), המנהל הפוליטי של ארגון ה-AIDS United, אמר שאף שהתרופה אינה תרופת פלאים ואיננה מספקת מענה כולל, היא גורם נוסף שמצטרף למכלול הפתרונות המניעתיים למחלת האיידס ול-HIV - הנגיף הגורם לה. ד"ר רוברט גראנט (Grant), ראש הפאנל שהמליץ על האישור, היה אופטימי אפילו יותר, וצוטט כאומר לתקשורת שמדובר באבן דרך משמעותית, ובעידן שבו בפעם הראשונה אפשר לראות את הסוף של מגפת האיידס. עם זאת, ההמלצה נתקלה גם בהתנגדות, בעיקר עקב חשש להסתמכות מוגזמת עליה. כמה מחברי הפאנל הביעו דאגה מפני האפשרות שמי שנוטל את התרופה יקטין את השימוש בקונדומים, שהם אמצעי המניעה המוצלח ביותר מפני הידבקות בנגיף ה-HIV. 

בסופו של דבר, לאחר דיון של 12 שעות, הצביעה הוועדה על שלוש התוויות חדשות לשימוש בתרופה. ההתוויה הראשונה כוללת אישור לשימוש בקרב גברים המקיימים יחסי־מין עם גברים, והיא עברה ברוב של 19 תומכים נגד 3 מתנגדים. ההמלצה השנייה היא לאישור השימוש בקרב בני־זוג בריאים של נשאי H1V, והיא עברה ברוב של 19 תומכים נגד 2 מתנגדים ואחד שנמנע. ההמלצה השלישית היא לאישור השימוש בקרב אחרים בעלי סיכון להדבקה דרך פעילות מינית, והיא עברה ברוב של 12 תומכים מול 8 מתנגדים ו־2 נמנעים.

שימוש מניעתי ־ שכרו בהפסדו?

במקרים רבים שימוש מניעתי בתרופות עלול להגדיל את השתתפותם של בני אדם בפעילויות מסוכנות, מבלי להגן על ביטחונם באופן מלא. בכמה מחקרים נמצא, למשל, מתאם (קורלציה) בין שימוש בקרם הגנה מפני קרינת השמש ובין מלנומה, ואחד ההסברים שהוצעו לכך הוא שאנשים שמשתמשים בקרם הגנה מרגישים בטוחים יותר להיחשף לשמש לפרקי זמן ארוכים, אף שההגנה על עורם אינה מלאה ואף מתפוגגת כליל כעבור זמן מה. מעקב אחרי התנהגותם של המשתמשים בקרם הגנה גילתה שאנשים רבים נוטים לא להשתמש בקרם בהתאם להוראות היצרן, וכן שקיימת נטייה שלא להבין את סוג ההגנה שמעניק הקרם. שתי עובדות אלה מובילות לאי־התאמה בין ציפיות המשתמשים ובין תכונות המוצר, ולכך שההגנה שמעניק קרם ההגנה נמוכה בפועל ממה שמצוין על המוצר עצמו. כאמור, אחד החששות שעלו בדיוני הוועדה שדנה באישור השימוש המניעתי בטרובדה היא כי תופעה דומה תתרחש עם נטילת התרופה, ושהשימוש יוביל לקיומם של יחסי־מין לא מוגנים.

בחינה של שלוש ההתוויות לשימוש שעליהן המליצה הוועדה מעוררת גם היא כמה תהיות. מאז התפרצות מגפת האיידס בשנות השמונים של המאה ה־20, הידבקות בנגיף היתה קשורה בעיני רבים לפגם מוסרי. בזמן שהומוסקסואליות היתה לא מקובלת מבחינה חברתית וחוקית, התפרצות מגפת האיידס בקרב הקהילה ההומוסקסואלית בארצות־הברית הובילה להיווצרות סטיגמה ציבורית, שקישרה בין הידבקות בנגיף להתנהגות לא־ראויה. גם כיום, אחרי מאבקים חברתיים, רבים מאלו שנדבקו בנגיף חוששים להיחשף מחשש לשיפוטיות או מהתרחקות של חברים ומשפחה. 

המרכז האמריקאי למניעת מחלות (ה־CDC) מדווח כי שלוש הסיבות העיקריות להידבקות בנגיף ה־HIV הן קיום יחסי מין בין גברים, קיום יחסי מין הטרוסקסואליים, והזרקת סמים. קבוצה נוספת הידועה כבעלת סיכון גבוה להדבקה הם נשים וגברים העוסקים בזנות. עם זאת, המלצות הוועדה המייעצת לא כוללות התוויה לשימוש בתרופה בקרב משתמשי סמים או בקרב העוסקים בזנות, ואפשר רק לתהות אם אחת הסיבות לכך הוא החשש שהתוויה רשמית תיתפש בחברה כמתן הגנה ממשלתית ורפואית לפעילויות לא־חוקיות או לא־מקובלות. נוסף על כך, גם לשאלות של מוצא וגזע משמעות מבחינת אחוזי ההדבקה בנגיף, ובארצות־הברית אחוז ההדבקה בקרב אפרו־אמריקנים גבוה מזה של לבנים. ההתוויה לשימוש בתרופה לא כללה התייחסות ספציפית לסוגיה זו, והותירה רק התוויה מעורפלת לשימוש בקרב משתמשים בעלי סיכון מוגבר עקב פעילות מינית. 

'טרובדה' נמצאת כבר היום בשימוש להאטת התפשטות נגיף ה-HIV בנדבקים,
כדי לאפשר להם איכות חיים טובה יותר. 
 צילום: Jeffrey Beall, Wikimedia commons

'שאלות אלו יתעוררו גם בישראל, אם וכאשר משרד הבריאות יבחן את אישורה של התרופה לשימוש. האם התרופה תאושר לשימוש בקרב מזריקי סמים כדי להגן עליהם מפני הידבקות? האם ההתוויה תזכיר מפורשות קבוצות אוכלוסיה בעלות סיכון גבוה יותר להידבקות? אין לדעת כיצד בדיוק תתקבל התרופה בארץ, אך אפשר להניח כי ההתוויות האמריקאיות ישמשו כקו מנחה לכל התוויה שתתקבל בישראל. בכל שלב יהיה על הוועדה לזכור נקודה משמעותית אחת: מחירה של התרופה כיום, ללא ביטוח רפואי, הוא כ־1,100 דולר לחודש, ואילו מחירה במסגרת ביטוחית בארצות־הברית הוא כעשרה דולרים בלבד. בישראל, שבה סל שירותי הבריאות קובע אילו תרופות יינתנו למבוטחים בהנחה, מטופל המבקש לקבל הנחה ברכישת תרופה יזכה לה רק אם המרשם הוא לפי התוויה הכלולה בסל. כך, ההבדל בין התוויה רשומה ובין שימוש ללא התוויה עשוי להיות יקר באופן כזה שלא יאפשר לאוכלוסיות מסוימות לזכות להגנה שהתרופה מעניקה.

מניעת איידס ־ מבט גלובלי

ההתוויות לשימוש בטרובדה למניעת הדבקה מעוררות גם שאלות לגבי אופן השימוש הגלובלי בתרופה. דפוסי ההדבקה באיידס במדינות עולם שלישי שונות לחלוטין מדפוסי ההדבקה במדינות מתקדמות. UNA1DS, תכנית האו״ם למאבק במגפה, מציינת כי מרבית הנדבקים בנגיף ה-HIV בעולם הם במדינות העולם השלישי, וכי רובם הן נשים המקיימות יחסי־מין הטרוסקסואלים, בעיקר עקב נטייה של גברים לקיים יחסי־מין לא מוגנים עם יותר מבת־זוג אחת. תופעה מדאיגה נוספת היא הידבקות ילדים דרך אמם. נוסף על כך מרבית הגברים הנדבקים בנגיף אינם מודעים לכך שנדבקו, או להשלכות המעשיות לכך על בריאותם, ולכן רבים מהם אינם מקבלים טיפול כנשאים. הוועדה המייעצת של מנהל התרופות האמריקאי, שמכוונת את המלצותיה לציבור האמריקאי, המליצה על התוויות שאינן מועילות לנשים בסיכון במדינות רבות בעולם, עקב דפוסי ההידבקות השונים. אף שלהתוויות האמריקאיות אין השלכה ישירה על השימוש בתרופה במדינות אחרות, עשויה להיות לכך השלכה על היכולת של ארגוני סיוע בינלאומיים לעשות שימוש בתרופות שייקנו בכספי תרומות. בהיעדר התוויה לשימוש בתרופה באופן שמתאים לדפוסי ההדבקה במדינות מתפתחות, רכישת התרופה לשימוש שלא לפי ההתוויה עשויה להיתקל בקשיים, מאחר שמדובר בשימוש שלא נבדק ואושר.

האופן שבו תרופות משפיעות על גוף האדם הוא העניין מדעי, אך האופן שבו תרופות משווקות ומאושרות לשימוש כולל גם מרכיבים חברתיים ותרבותיים רבים. דבר זה נכון במיוחד בכל הנוגע למחלות שאופן ההידבקות בהן קשור לדפוסי התנהגות שמשתנים ממקום למקום, ושמוביל לשיפוט מוסרי בחברות מסוימות. אם וכאשר ייבחן השימוש בתרופה בישראל, יהיה על הגורמים הרלוונטיים לשקול שאלות אלו בכובד ראש, ולוודא שאופי ההתוויה אינו פוגע ביכולת להשתמש בתרופה באופן המועיל ביותר. ❖

רפאל שלהב הוא עורך דין ודוקטורנט בפקולטה למשפטים באוניברסיטת תל־אביב.

פורסם ב"גליליאו", 167,  יולי 2012

נוגדנים (נגד HIV) מחלב אם - דינה וולודרסקי־באום

נגיף ה-HIV יכול לעבור מאם לתינוק דרך חלב אם, אך רק אחת מעשר אמהות נשאיות אכן מעבירה בהנקה את הנגיף לתינוקה. החוקרים רצו לבדוק מהי התגובה החיסונית שמגנה על רוב התינוקות, כך שאינם נדבקים בהנקה, והאם אפשר ללמוד מהתגובה הזו לגבי עיכוב הנגיף באופן כללי. 

נגיף ה-HIV יכול לעבור מאם לתינוק דרך חלב אם, אך רק אחת מעשר אמהות נשאיות אכן מעבירה בהנקה את הנגיף לתינוקה. חוקרים מאוניברסיטת דיוק שבצפון קרוליינה, ארצות־הברית, בראשות סלי פרמר (Permar), רצו לבדוק מהי התגובה החיסונית שמגנה על רוב התינוקות, כך שאינם נדבקים בהנקה, והאם אפשר ללמוד מהתגובה הזו לגבי עיכוב הנגיף באופן כללי. 

נוגדנים נגד נגיף ה-HIV מיוצרים רק בשלב מאוחר יחסית לאחר ההדבקה הראשונית, ולפיכך אינם יעילים בעיכוב שכפול הנגיף. לעומת זאת, הזרקה של נוגדנים המבודדים מנשאי HIV עשויה להגן מהנגיף. הניסיונות שנעשו עד כה לייצר חיסון כנגד H1V לא צלחו, ולפיכך, כדי לפתח חיסון מוצלח, ישנה חשיבות רבה באפיון הנוגדנים שיכולים לנטרל את הנגיף. על פי מחקרים שונים אפשר לבודד נוגדנים כאלה מרקמות ריריות של אנשים שנחשפו לנגיף אך נותרו בריאים, אלא שיש קושי רב בהשגת דגימות של רקמות ריריות שמהן אפשר להפיק נוגדנים. לעומת זאת, חלב אם עשיר בתאי B המייצרים נוגדנים, ואפשר לאסוף אותו בקלות יחסית, לפיכך הפקה של נוגדנים כאלה מחלב אם עשויה לשפוך אור על האפשרות לנטרל את הנגיף. 

אשה מניקה באפריקה, 1933
צילום: Karl Schwabe, Wikimedia commons

פרמר ועמיתיה אספו דגימות של חלב־אם מנשים נשאיות במלאווי שבאפריקה. הדגימות הוקפאו והועברו למעבדתם של החוקרים.

ממצאי המחקר התפרסמו במאי 2012 בכתב־העת Plos One. החוקרים מצאו כי בחלב אם ישנם תאי B המייצרים נוגדנים הנקשרים לחלבוני המעטפת של הנגיף ומנטרלים אותו. החוקרים אפיינו את שני סוגי הנוגדנים בשיטות ביוכימות וביואינפורמטיות שונות, וכינו אותם CH07 ו-CH08. זהו המחקר הראשון שבו בודדו נוגדנים נגד HIV מחלב אם.

מעניין לציין כי המלצת המרכז לבקרת מחלות בארצות־הברית לאימהות נשאיות HIV היא לא להניק את התינוק מחשש להדבקה, ולבחור באפשרות הבטוחה של תרכובות מזון לתינוקות. עם זאת, באזורים מתפתחים ממליץ ארגון הבריאות העולמי להמשיך בהנקה כדי למנוע מוות של תינוקות כתוצאה ממחלות זיהומיות אחרות או התייבשות.

דינה וולודרסקי־באום היא בעלת תואר מוסמך במדעי החיים ממכון ויצמן למדע, ותואר ראשון במדעי החיים מהאוניברסיטה

העברית.

פורסם ב"גליליאו", 167,  יולי 2012

מלריה: טפיל - יתושה - אדם - תרופות - מחקר - ירון כספי

המאבק במחלת המלריה במדינות העולם השלישי

יתושת אנופלס  (Anopheles albimanus) - בזמן סעודה על עורו של אדם.
צילום: CDC/ James Gathany

בישראל, כמו בשאר העולם המערבי, מלריה היא מחלה נשכחת השייכת בעיקר לדפי ההיסטוריה. בעולם השלישי לעומת זאת זוהי בעיה מדממת. לפי הערכות שונות מדי שנה מתים בין 655,000 ל=1.24 מיליון בני אדם מהמחלה, מרביתם ילדים מתחת לגיל חמש ונשים הרות; כ-90% ממקרי המוות ממלריה הם במדינות מרכז ומערב אפריקה. הגורם למחלה הוא טפיל חד-תאי בעל מחזור חיים מורכב העובר לחלופין בין נקבות של יתושי אנופלס ובני אדם. נקבות אנופלס עוקצות אנשים כדי להשיג מקור חלבוני עשיר שלו הן זקוקות ליצירת ביציהן. כאשר יתושה נגועה במלריה עוקצת, נפלט הטפיל לתוך מחזור הדם האנושי עם חומר נוגד קרישה, שאותו היא מפרישה, ושעושה את דרכו לכבד. שם הוא חודר לאחד התאים ומשתכפל בתוכו. תהליך זה מוביל לפיצוצו של תא הכבד ולשחרורם למחזור הדם של אלפי טפילים חדשים הפונים לתקוף את תאי הדם האדומים. שלב זה הוא הגורם לתסמינים הקליניים של המחלה. בתוך תאי הדם האדומים עובר הטפיל לשלב אחר במחזור חייו, משתכפל שוב בצורתו החדשה, ויוצר טפילים נוספים הממשיכים את התהליך. חלק מהטפילים הופכים לגָמֶטוציטים (תאי רבייה), שעוברים שוב לנקבת אנופלס בעקבות עקיצה נוספת של האדם הנגוע. בתוך היתושה הגמטוציטים עוברים רבייה מינית, וצאצאיהם פולשים לבלוטת הרוק של היתושה, ומוכנים לתקוף אדם נוסף.

במהלך השנים פיתח טפיל המלריה עמידות נגד תרופות רבות כמו הכלורוקין והסולפדוקסין-פירימתמין. כיום, קו ההגנה החשוב ביותר של האנשות לטיפול במלריה הוא קוקטייל של תרופות המבוסס על ארטמיסינין (artemisinin), תרופה שמקורה ברפואה הסינית העתיקה, המופקת מהצמח לענה (Artemisia annua). הארטמיסינין היא אחת התרופות החשובות האחרונות המופקות ישירות מצמח ולא מסונתזות באופן כימי. עובדה זו יצרה תנודות גדולה במחירה. בעשור האחרון נרשמו מחירים שבין 400 דולר ל-1,000 דולר לקילוגרם לתרופה. לחולים בעולם השלישי, שחלקם הגדול עניים, הבדל זה יכול להיות הבדל של חיים ומוות.

בינואר השנה פרסמו פרנסואה לוורקו (Lévesque) ופרופ' פטר סיברגר (Seeberger) ממכון מקס פלנק בפוטסדאם שיטה חדשה לסנתוז ארטמיסינין מחומצה ארטמיסנית דו-מימנית, חומר המשמש שלב ביניים בייצור התרופה בצמח גופו. אחת הבעיות העיקריות בהפקת התרופה ישירות מהצמח היא כמות הארטמיסינין שבלענה, שהוא קטן מאוד, פחות מ-1%, ולעומת זאת כמות החומצה הארטמיסנית דו-מימנית שבצמח גדולה פי למעלה מחמישה. החומצה הארטמיסנית הדו-מימנית נמצאת גם בפסולת הביולוגית הנוצרת בזמן יצור הארטמיסינין.

את הארטמיסינין אפשר להפיק מהחומצה הארטמיסנית הדו-מימנית באמצעות תגובה כימית בת כמה שלבים, שבאחד מהם נעשה שימוש בחמצן פעיל. בדרך כלל משתמשים לשם כך בשיטות כימיות מסורתיות, שבהן המגיבים מעורבבים עם חמצן פעיל במכל גדול. דרך פשוטה וזולה לבצע המרה בעזרת חמצן פעיל היא על-ידי פוטו-כימיה, כלומר בעזרת אור. בפרט, סיברגר השתמש בטטרהפנילפרופירין (Tetraphenylporphyrin), הקולט את האור והופך את החמצן לפעיל. אולם, פוטוכימיה היא שיטה בעייתית שכן, עקב בליעה, כמות האור המגיעה למרכזו של מכל מוקרן קטנה בהרבה מזו הפוגעת בו. באופן ספציפי, שיטה זו היא בעלת נצילות נמוכה במיוחד בייצור תעשייתי, בו נעשה שימוש במיכלים גדולים. סיברגר הציע לעשות שימוש בצינורית שקופה דקה הנכרכת סביב מקור האור, בזמן שהמגיבים מוזרמים בצינורית באופן רציף. כך ניתן להשיג בעת ובעונה אחת גם בליעה נמוכה של האור, ולפיכך נצילות תגובה גבוהה, וגם המרה של מסה גדולה של חומר.

המאבק במלריה

שיטתו של פרופ' סיברגר משתלבת היטב בכיוון הנחשב כיום למבטיח ביותר להפקת ארטמיסינין סינתטי - הפקתו בעזרת שמרים שעברו הנדוס גנטי. טכנולוגיה זו, העושה שימוש בשיטות של ביולוגיה סינתטית, פותחה לפני כעשור על ידי פרופ' ג'י קיסלינג (Keasling) מאוניברסיטת ברקלי. הרעיון העומד מאחוריה הוא שאפשר לגרום לשמר לייצר חומצה ארטמיסנית על ידי העברה של כמה גנים מהצמח לשימור. לאחר שהחומצה הארטמיסנית מופקת מהשמר, אפשר להמירה לארטמיסינין בצורה כימית. אמיריס (Amyris), החברה שהקים קיסלינג כדי לפתח את הטכנולוגיה העניקה לענקית התרופות הצרפתית סנופי (Sanofi) את הזכויות על ייצור התרופה, והמוצר הסינתטי עומדת להגיע למדפים בשנה הבאה. אולם, בסנופי לא מתלהבים מרעיונו של סיברגר, ואינם מתכוונים בשלב זה לשנות את קו הייצור שלהם, שנמצא כבר בשלבי הקמה, ולעבור לשימוש בטכנולוגיה שעדין לא הוכיחה את מסחריותה.

אף כי ייצור זול של ארטימיסין הוא בעל חשיבות עליונה, הוא בהחלט לא הפתרון המושלם למאבק במלריה. בשנים האחרונות אחד החששות הכבדים ביותר היה שהטפיל יפתֵח עמידות גם נגד ארטמיסינין, ויעמיד את האנושות ללא נשק יעיל כנגד המחלה. אכן, בשנה שעברה אושר חשש זה כשעמידות לארטמיסינין התגלתה בדרום מזרח אסיה במדינות כמו קמבודיה ותאילנד. אף כי העמידות לתרופה מוגבלת בינתיים לאזור גאוגרפי יחיד, החשש הברור הוא כי הזן העמיד יתפשט לשאר העולם. מצב זה דורש פיתוח מהיר של תרופות חדשות. כיום, ישנם כמה חומרים הנמצאים בניסויים קליניים, אך אף אחד מהם עדין לא הוכח כיעיל לטיפול באנשים.

בצד העמידות לארטמיסינין, מתפתחת בעולם עמידויות נוספת, שהופכות את המאבק במלריה לקשה במיוחד. החשובה שבהם היא עמידותם של יתושי האנופלס לחומרים הכימיים המשמשים להשמדתם או לציפוי כילות שינה  כדי לדחותם, כמו פירטרואידים (pyrethroids) ו-DTT (בכילות שינה יש חומר הדוחה יתושים); עמידות זו יוצרת בעיה חמורה במניעת המחלה, החשובה לא פחות מריפויה. ב-15 במאי השנה הכריז ארגון הבריאות העולמי על תכנית חדשה למאבק בעמידותם של היתושים. על פי הארגון יתושי אנופלס העמידים לקוטלי חרקים חיים כיום ב-64 מדינות, כולל טורקיה, ערב הסעודית, סודן ואירן. הרחבת תפוצתם של זנים אלה יכולה להוביל לעוד כ-26 מיליון מקרי מלריה בשנה, שעלות הטיפול בהם תהיה כ-60 מיליון דולר. הארגון ממליץ על מעבר לשימוש בסבב של קולטי חרקים שונים כדי להקטין את עמידותם של היתושים, כמו גם פיתוחם של חומרים חדשים להשמדתם. העלות המוערכת ליישום המלצותיו אלה היא כ-200 מיליון דולר, סכום שעדיין לא ברור כיצד יגויס. למעשה, הבעיה חמורה אף יותר. התשתית הארגונית הדרושה כדי ליישם סבב של הדברת יתושים בעזרת חומרים שונים אינה קיימת במדינות רבות בעולם השלישי. דוגמה מקבילה לצורך בתשתית ארגונית כדי להילחם במלריה היא הגעתה של התרופה למשתמשי הקצה. באוגנדה למשל נרשם בשנים האחרונות חוסר באזורים מסוימים של המדינה בארטמיסינין שהובילו למותם של אנשים, בעוד שבאזורים אחרים של המדינה נמצאה התרופה בעודף.

דרך ארוכה עבר העולם בעשור האחרון במאבק במלריה. לפני כעשור עוד התנגדו פקידים אמריקאים לכך שארטמיסינין תימכר למדינות אפריקאיות ודחקו במדינות אפריקאיות להסתפק בתרופות בעלות יעילות נמוכה יותר, מתוך חשש כי שימוש נרחב בתרופה יוביל לעמידות כלפיה. במהלך עשור זה פחת ב-25% מספר האנשים המתים מהמחלה מתוך החולים בה. גם הסכומים המושקעים במאבק במלריה גדלו באופן חד. לפני כעשור היה היחס בין מספר המתים מהמחלה לבין הסכום בדולרים המושקע בה 1 ל-42. היום יחס זה עומד על 1 ל-3,000. שינוי זה התבצע בעיקר הודות לכניסתם למאבק של קרנות כמו קרן ביל ומלינדה גייטס, קרן הנשיא האמריקאי למאבק במלריה והקרן הבינלאומית למאבק בשחפת מלריה ואיידס, קרנות המחלקות כסף ואוספות תרומות. ועדיין, ברוב המדינות הנגועות צריכה לחול ירידה של למעלה מ-90% בהדבקות במחלה כדי שזו תושמד.

לפני שנתיים, בצעד חריג, העמידה חברת התרופות גלקסוסמיט קליין (GlaxoSmith Kline) לרשות כלל האנושות קטלוג של 13,000 חומרים שנבדקו על ידה כחומרים שאולי אפשר לפתח מהם תרופה חדשה למלריה, וזאת בניגוד לכל מדיניות של שמירה על סודות מסחריים. אולי גישה רעננה זו של 'קוד פתוח', כמו גם שימוש בטכנולוגיית כימיות וביולוגיות חדשניות יובילו יום אחד לכך שילדים בעולם השלישי לא ימותו יותר ממלריה. לו יהי.

לקריאה נוספת:

 באתר יוניצ"ף

באתר ארגון הבריאות העולמי 

אוסף סקירות בכתב העת Nature על המאבק במחלה

ידיעה על הפיתוח של פרופ' סיברגר

ידיעה על התכנית של ארגון הבריאות העולמי למאבק ביתושי האנופלס:


פורסם בגליליאו 167, יולי 2012

מזונות מהונדסים גנטית - רפאל שלהב

רגולציה, בחירה, או חשש לא מבוסס?

צילום: Joe Ravi, Wikimedia commons, CC-BY-SA 3.0

בחודש מרץ השנה, פרסמה קבוצת חוקרים ממכון המחקר ג׳ון אינס שבבריטניה (John Innes Centre) הודעה לעיתונות על כמה ניסיונות להנדס גנטית מוצרי מזון, באופן שישפר את התכונות התזונתיות שלהם. למשל, כמה חוקרים במכון גילו, במחקר שתוצאותיו טרם פורסמו, קשר בין אנתוציאנינים (Anthocyanins) - פיגמנטים צמחיים נפוצים, הידועים כנוגדי חמצון, ומעניקים לתפוזים אדומים (המכונים גם "תפוזי־דם") את צבעם - ובין הקטנת היכולת של הגוף לצבור שומן ממזון. מכיוון שתפוזים אדומים נפוצים הרבה פחות מתפוזים רגילים, אותם חוקרים עוסקים בניסיון לשלב את הפיגמנט בתפוזים רגילים מבלי לשנות את טעמם. קבוצה אחרת במכון מתמקדת בניסיון להחדיר גנים של אצות לצמחי לפתית, שמהם מפיקים שמן המכונה קנולה, במטרה לגרום להם לייצר חומצות שומן מסוג אומגה 3. המקור הטבעי העיקרי של שמנים אלה הוא דגים הניזונים מאצות, אך יצירתו ממקור צמחי שהוא נגיש וקל לגידול עשויה להגדיל את הנגישות לשמני אומגה 3, ולהועיל לבריאותם של צמחוניים וכן לסייע במניעת דיג־יתר. 

בראיון שהעניק לעיתון הגרדיאן הבריטי, אמר פרופ׳ דייל סנדרס (Sanders), ראש המכון, שלדעתו הציבור לא יתנגד לצרוך מזון שהונדס גנטית, אם יידע שהשינוי הגנטי נועד לשפר את איכות המזון, ולא להגדיל את רווחי החברות שמייצרות אותו. הקטנת עלות המזון והגדלת התועלת שהגוף האנושי יכול להפיק ממנו עשויה להועיל לצרכנים במדינות מתקדמות, כמו גם במדינת מתפתחות. עם זאת, סנדרס נמצא בעמדת מיעוט באיחוד האירופי, שבו קיימת התנגדות גדולה לשיווק ולשימוש במזון שהונדס גנטית. על פי החוק באיחוד האירופי, חברה המעוניינת לשווק מזון מהונדס גנטי, נדרשת לקבל אישור מראש של הרשות האירופית לבטיחות במזון, לאחר שהוכיחה כי המזון אינו מסוכן לבני־אדם, לבעלי־חיים או לסביבה. גם לאחר קבלת האישור, על החברה לוודא שכל מוצר מזון המכיל יותר מ־0.9% של רכיבים שהונדסו גנטית, יסומן כמכיל מוצרים מהונדסים־גנטית, במטרה ליידע את הצרכנים ולאפשר להם לקנות מזון באופן מושכל. נוסף על כן, כל מי שמעורב בייצור ובמכירת המזון נדרש לשמור על קשר מתמיד עם הגורמים שקרובים לו בשרשרת הייצור, וליידע אותם כי המוצר המדובר עבר תהליכי הנדסה גנטית או מכיל רכיבים שעברו הינדוס גנטי, כך שהידע על תוכן המרכיבים יגיע בסופו של יום לצרכנים.

מאחורי הרגולציה הקפדנית במיוחד של האיחוד האירופי עומד חשש מההשלכות של צריכת מזון שנתפש כלא־טבעי, ושהשפעותיו על גוף האדם לא ידועות. בשנים האחרונות כמה סרטים דוקומנטריים, כגון ״מזון בע״מ״ (Food Inc), העלו לידיעת הציבור את העובדה שרבים מהמזונות שאנו צורכים עוברים הינדוס גנטי במטרה להפוך אותם לעמידים יותר להובלה או לריסוס. עובדה זו עוררה חשש לגבי שינויים אפשריים באופן שבו מזון מהונדס ישפיע על גוף האדם הצורך אותו, על החיות שניזונות ממנו ואז משווקות כבשר למאכל, או על איכות הסביבה והמגוון האקולוגי. על פי הערכות שביצע הדירקטור לבריאות צרכנים של האיחוד האירופי בשנת 2010, קרוב ל־90% מהמספוא שנעשה בו שימוש במדינות האיחוד היה מהונדס גנטית. ההערכה היא כי תהיה לכך השפעה על האפשרות להמשיך לגדל סוגי צמחים מסוימים בלי שתתבצע האבקה והכלאה של זנים מהונדסים וזנים ׳טבעיים׳. עם זאת, הדירקטור דיווח גם כי נכון להיום לא התגלו מקרים של נזקים שנגרמו לצרכנים בעקבות צריכת מזונות מהונדסים, וכי החשש הגדול ממזונות מהונדסים לא התממש.

מדינות שונות - חוקים שוניס

בצד השני של האוקיינוס האטלנטי, בארצות־הברית, המצב המשפטי אחר לגמרי. החוק האמריקאי להגנה על הצומח (The Plant Protection Act) מתיר למזכיר מחלקת החקלאות בממשל הפדרלי למנוע את הפצתם של מזיקים לצמחים בשטחי ארצות־הברית, או להגביל את ההפצה ולפקח עליה. אמנם, תקנות שפרסמה מחלקת החקלאות בהתאם לחוק, קבעו שצמחים שהונדסו גנטית נכנסים לקטגוריה של ׳מזיקים', אלא אם מחלקת החקלאות קבעה אחרת לאחר שנערך תסקיר סביבתי לגבי השפעת הצמח המהונדס על הסביבה - אך בפועל, מחלקת החקלאות נוטה לקבוע באופן נרחב למדי שצמחים מהונדסים גנטית אינם מזיקים לחקלאות, ולכן היא מסירה כל פיקוח מעליהם. נוסף על כך, מחלקת החקלאות ומנהל התרופות והמזון בארצות־הברית (FDA) נוקטים בעמדה הפוכה לחלוטין מזו של האיחוד האירופי ביחס לסימון מזון שמכיל רכיבים שהונדסו גנטית. על פי המדיניות האמריקאית אין לסמן מזונות מהונדסים גנטית ככאלה, כדי לא לעורר חשש לא מבוסס אצל הצרכנים, וכדי לא לעודד באופן עקיף צריכה של מוצר חלופי על פני מוצר שסומן כמהונדס. 

הגישה האמריקאית והגישה האירופית לסימון מוצרים מהונדסים מבטאות שתי גישות מנוגדות ביחס לסימון מוצרים שטבעם הבריאותי אינו ברור. הפיקוח האירופי עושה מאמץ לספק לצרכן את כל המידע על מרכיבי המוצר, כדי לאפשר לו לבחור בין אפשרויות ותחליפים שונים. כך האיחוד מגן על יכולת הבחירה של הצרכן ומאפשר לו לשלוט בסוג המזון שאותו הוא קונה. גישה זו זכתה לביקורת של יצרני וספקי מזון ומספוא לחיות, שטוענים כי ההגבלות על שיווק מזון מהונדס מחמירות מדי ועלולות להוביל מדי פעם למחסור משמעותי במוצרים בשוק האירופי, במיוחד בכל הקשור למזון לבעלי־חיים. לעומת זאת, הפיקוח האמריקאי על מזונות מהונדסים הוא רגולטורי בעיקרו, ועושה שימוש בכוחה של המדינה כדי לדאוג לטובת הצרכנים. מכיוון שהצרכן שקונה מוצרים לא יכול לברר בקלות אם הם מכילים רכיבים שעברו הנדסה גנטית, הוא נאלץ להסתמך על ההנחה שלפני שמוצר כזה או אחר קיבל אישור לשיווק, נערכו כל הבדיקות המתאימות, וכי האמונים על כך מצאו שאין כל סיכון בשיווק המוצר המהונדס. גישה זו זוכה לביקורת רבה בקרב ארגונים ואנשים המעודדים תזונה טבעית, כיוון שהיא מונעת מהם לבחור בעצמם את סוג המזון שאותו הם צורכים. 

האם גישה אחת עדיפה על השנייה? נדמה כי התשובה לשאלה זו אינה חד־משמעית. כיום יש, ובצדק, דגש גדול לזכות הבחירה של כל אדם על חייו ועל גופו. כחלק מעידוד גישה זו, חשוב לאפשר לכל אדם לצרוך מוצרי מזון באופן נבון ומודע לצרכים ולסיכונים בריאותיים. עם זאת, נראה כי מעטים האנשים שיעמדו בחנות או בסופרמרקט מול מוצר המסומן כמהונדס גנטית, וידעו להסביר מה משמעות הסימון, ואם המוצר המהונדס בריא ומתאים להם יותר או פחות ממוצרים אחרים. זאת בגלל שהבחירה בין המוצרים מבוססת על ידע מדעי מורכב, שרובו אינו זמין לאדם הפשוט, וחלקו נמצא במחלוקת גם בין מדענים. במצב כזה קיימת סכנה שהבחירה תתבצע על בסיס חששות לא מבוססים או על בסיס מידע לא רלוונטי, ולכן יכולת הבחירה לא תוביל בהכרח לבחירה הנכונה. עם זאת, קיימת תמיד הסכנה שחברות ייצור ושיווק בעלות יכולת השפעה על הממשל יצליחו להשיג אישורים לשיווק מוצרים מהונדסים גנטית בעזרת קיצורי דרך והשפעה לא־ הוגנת על בעלי־תפקידים ממשלתיים. היעדר שקיפות לגבי הליכי השיווק והסימון של מוצרים מקטין את תחושת האחריות של גופים ממשלתיים כלפי הצרכן, ומונע מעורבות ציבורית בהליכים. 

כיום עיקר ההשקעה בהנדסה גנטית של אורגניזמים המשמשים כמזון נועדה לזרז את זמן הגדילה של הצמח ולפתח בו עמידות בשינוע. זאת ועוד, לרווח הברור לחברות המזון הגדולות, הצלחה בתחום זה יכולה למנוע מחסור במזון עקב אירועי טבע או סכסוכים פוליטיים, וגם לענות על הביקוש הגובר למזון. נוסף על כך, למרות השנים המצטברות של מחקר רפואי לגבי ההשפעה של מזון מהונדס גנטית על גוף האדם, טרם נמצאה הוכחה לכך שמזון מהונדס מסוכן לגוף האדם. מצד אחר, עברה תקופה קצרה יחסית מאז תחילת השימוש הנרחב במוצרים מהונדסים גנטית, וההשפעות ארוכות הטווח של צריכת מוצרים מסוג זה עדיין אינן ידועות.

בישראל שירות המזון של משרד הבריאות מפקח על מתן היתרים לשיווק "מזון חדש" (novel food) - מוצר מזון בעל מבנה ראשוני חדש ברמה המולקולרית שעבר הנדוס גנטי, הליך ייצור חדש ולא מוכר, או מוצרי מזון שאין לגביהם ניסיון רב של צריכה בטוחה לאדם בישראל. כחלק מהליך האישור נדרשים היצרנים לספק למשרד מידע מדעי שיאפשר לו לבצע הערכת סיכונים ולקבוע תנאי שימוש במוצר, אם יש בכך צורך. עם זאת, לא קיימת כיום מדיניות ישראלית מוסדרת של עידוד או התנגדות לשיווק מוצרים מהונדסים או מדיניות סימון למוצרים כאלה. 

בדצמבר 2011 קיימה ועדת המדע והטכנולוגיה של הכנסת דיון בנושא ״שימוש בהנדסה גנטית במחקר החקלאי בישראל״, במטרה להרחיב את הדיון הציבורי בנושאים אלו. בדיון, שנוהל בצורה עניינית ומעניינת, אפשר היה להבחין בנטייה לטובת הרחבת השימוש בהנדסה גנטית במוצרי מזון, אולי משום שהשתתפו בו מדענים ונציגי חקלאים רבים, אך לא נציגי צרכנים או נציגי ארגוני הגנת סביבה. בסופו של הדיון הוחלט כי הוועדה תיזום ניסוח חקיקה ורגולציה לסימון מוצרי מזון שעברו הנדוס גנטי, ותעודד חינוך והסברה של המשמעות של פיתוח מוצרים מהונדסים גנטית וצריכתם כדי להעשיר את הידע של הצרכנים. 

יש לקוות שהמשך הטיפול הרגולטורי בנושא יימשך בשקיפות ובמעורבות ציבורית גדולה ככל האפשר.

לקריאה נוספת:

דוח הדירקטור לבריאות צרכנים של האיחוד האירופי

פרוטוקול הדיון בוועדת המדע והטכנולוגיה של הכנסת (קובץ rtf): 

רפאל שלהב הוא עורך דין ודוקטורנט בפקולטה למשפטים באוניברסיטת תל־אביב.

פורסם ב"גליליאו" 165, מאי 2012

חיסון ממוקד - מיכאל חסין, מרק דיקמן, ברוך מאירסון ומיכל קריגר

מודלים מתמטיים מסייעים בבקרת מחלות מידבקות ובעצירתן

במהלך ההיסטוריה של המדע היתה למודלים מתמטיים תרומה חשובה להבנת התפשטותן של מחלות מידבקות והשפעת מתן חיסון על מהלכן. כבר ב-1760 פרסם המתמטיקאי השוויצי דניאל ברנולי (Bernoulli) מאמר שבו חזה את השפעת שיטת הווריולציה (Variolation) - שנועדה להקנות חיסון נגד נגיף האבעבועות השחורות - על תוחלת חייה של אוכלוסיית המתחסנים. כמעט 150 שנה מאוחר יותר פיתח הרופא והחוקר רונלד רוס (Ross) סדרה של מודלים מתמטיים המתייחסים להתפשטות מחלת המלריה. אלו היו אבני פינה לתיאוריה המודרנית של בקרת מחלות מידבקות. רוס היה הראשון שהבין, באמצעות ניתוח מודלים מתמטיים, שאפשר למנוע את העברת טפיל המלריה על ידי צמצום אוכלוסיית הנשא-המעביר (הווקטור) באוכלוסיית היתושים, ולא רק על ידי הכחדתה המלאה. לתפישה שאפשר לעצור את התפשטותן של מחלות מידבקות בעזרת תוכניות פעולה בעלות כיסוי חלקי, היתה השפעה רבה על תכנון אסטרטגיות חיסון במהלך המאה ה־20.

מתן חיסון יכול לשמש למטרות שונות, ובין היתר למניעת התפשטותה של מחלה מידבקת לממדי מגפה. מפליא מכך הוא כי אפשר באמצעות חיסון להביא להכחדתה של מחלה שכבר התפתחה לממדי מגפה, והתבססה כמחלה אנדמית באוכלוסייה. מטרה אחרונה זו היתה נושאו של מאמר שפרסמנו לאחרונה, ושבו ניסינו למצוא פרוטוקול חיסון שיביא להכחדתה של מחלה מידבקת אנדמית עם כמות מוגבלת של תרכיב חיסון. במחקר השתמשנו במודל מתמטי פשוט שמביא בחשבון את הגורמים הבסיסיים ביותר המשפיעים על התפשטות מחלה.

בין חיסון למחלה: מודל מתמטי

לצורך המחשה נתאר אוכלוסייה הנחלקת לארבע תת־אוכלוסיות: מועדים להידבק (S-susceptible), מחוסנים (V-vaccinated), נגועים (1-infected) ופרטים שהחלימו (R-recovered). נתייחס לאוכלוסייה קטנה, בהיקף של כפר גדול, שבה קיימת מחלה כמחלה אנדמית, כלומר המחלה נמצאת בקביעות בקרב האוכלוסייה. הדבקה במחלה נעשית עקב אינטראקציה של פרט נגוע עם פרט מועד, שתוצאתה שני פרטים נגועים (I+S->2I). החלמה וחיסון מתוארים על ידי המעברים I->R ו-S->V בהתאמה. נניח כי תיתכן כניסה של אנשים בריאים המועדים לחלות לתוך הכפר, אולם אין כניסה של אנשים חדשים הנגועים במחלה. מכאן שלאחר החלמתו, עזיבתו את הכפר או פטירתו של הפרט הנגוע האחרון תיעלם כליל המחלה מהכפר. עוד נניח כי משך החסינות הוא כאורך חיי הפרט, כלומר פרטים שהחלימו או שחוסנו אינם מועדים להידבק במחלה. פרטים מכל תת־הקבוצות יכולים לעזוב את הכפר או למות, וכאמור, פרטים מועדים חדשים יכולים להיכנס אליו. האינטראקציות בין הפרטים מתרחשות באופן אקראי (איור 1). המודל מכונה - על פי תת־האוכלוסיות - מודל SVIR.

בהיעדר חיסון, מודל SVIR מצטמצם למודל SIR (Susceptible-Infected-Recovered) עם תחלופה של האוכלוסייה. במקור שימש מודל זה לתיאור התפשטותן של מחלות מידבקות המקנות חסינות למשך כל החיים, דוגמת מחלות הילדות חזרת, חצבת ואדמת. 

מודל ה-SVIR מראה כי חיסון בקצב גבוה דיו מונע ממחלה להתבסס במצב אנדמי. יתרה מזאת, אם בהיעדר חיסון המחלה התבססה והפכה אנדמית, אפשר להכחידה במהירות בעזרת מתן חיסון בקצב מספק. בעולם אידיאלי זמינות תרכיב החיסון ויעילותו אינן מוגבלות, והוא יכול להינתן בקצב בלתי מוגבל, כך שיש אפשרות להגיע להכחדה מהירה של המחלה. במציאות יעילותו של תרכיב החיסון עלולה להיות לא מלאה, זמינותו מוגבלת, והיענות האוכלוסייה לקבלתו - חלקית. לפיכך אין די בפעולות חיסון כדי למנוע ממחלה להתפשט ולהפוך לאנדמית. תרחיש זה עמד במוקד המאמר אותו פרסמנו לאחרונה.

איור 1: מודל ה-SVIR המציג תת־קבוצות של פרטים: מועדים להידבק (-Suscep tible), מחוסנים (Vaccinated), נגועים (Infected) וכאלו שהחלימו מהמחלה (Recovered). האות N מציינת את גודלה המאפיין של האוכלוסייה הכללית. החצים מסמנים תהליכים המביאים לשינוי בגודלן של תת־הקבוצות. השיעורים המתאימים מצוינים לצד החצים. b הוא מספד האנשים הממוצע שאדם נגוע מדביק בכל יום, בהנחה שהוא פוגש רק אנשים מועדים. m מציין את שיעור התמותה או העזיבה וכן את שיעורי ההגעה של המועדים לחלות. c מציין את שיעור ההחלמה ו־(f(t את שיעור המתחסנים הממוצע ביום. השיעורים תלויים במחלה ובאוכלוסייה הספציפיות ונקבעים לפי משתנים כמו תקופת המידבקות של המחלה.  איור: המחברים

הכחדה ספונטנית של מחלה אנדמית

אופיין האקראי של האינטראקציות בין קבוצות האוכלוסייה השונות מביא לתנודות אקראיות (פלוקטואציות) בגודלן של הקבוצות. בעבור אוכלוסייה גדולה תנודות אלו צפויות, כרגיל, להיות קטנות יחסית. אף על פי כן, מדי פעם תתרחשנה תנודות גדולות. סוג חשוב של תנודה גדולה היא ההכחדה הספונטנית של המחלה המתרחשת כשכל הפרטים הנגועים נעלמים מן האוכלוסייה. תנודה זו תתרחש אם נמתין זמן ארוך דיו, ותביא להיעלמותה הספונטנית של המחלה מן הכפר. ואולם אפילו בעבור אוכלוסיות בסדר גודל בינוני של 100=N פרטים, זמן ההמתנה הממוצע עד להכחדתה הספונטנית של המחלה, Mean Time to Disease) MTDE Extinction) עלול להיות ממושך מאוד (איור 2). הכחדת המחלה היא תוצאה של רצף אינטראקציות עצמאיות רבות, החייבות להתרחש בסדר מסוים שסבירותו נמוכה, ולכן זמן ההמתנה להכחדה, ה-MTDE, עולה בצורה אקספוננציאלית עם N.

 

איור 2: מודל ה־SVIR: מספר הפרטים הנגועים (I) כפונקציה של הזמן (t). זמן ההמתנה עד להכחדה הספונטנית של המחלה ארוך בהרבה ביחס ל־^, שהוא פרק הזמן האופייני, הן להתבססותה של המחלה באוכלוסייה במצב אנדמי והן לתנודות האקראיות הגדולות, כולל זו המובילה לבסוף להכחדה הספונטנית של המחלה. איור: המחברים

איור 3: התנהגות טיפוסית של הפרטים המועדים והנגועים (X₂=I/N-I x₁=S/N בהתאמה) במודל ה-SIR. הקו המקווקו מדגים את המסלול של המגפה אל המצב האנדמי, והקו הרציף מראה את המסלול האופייני להיעלמות המחלה. התרשים מתייחס ל- b/m=80 ו-c/m=50 (ראו איור 1). זמן המחזור של האוסצילציות הנצפות הוא T₀-1.25/m. יש לציין כי במהלן הכחדת המחלה קבוצת המחלימים הולכת ונעלמת מסיבות שונות שאינן תלויות במחלה (כמו עזיבה ותמותה מסיבות אחרות). איור: המחברים

צמצומים

אין די בחיסון בהיקף מצומצם כדי למנוע ממחלה להפוך לאנדמית, או כדי להביא להכחדתה המהירה של מחלה שכבר התבססה באוכלוסייה במצב אנדמי. במצב זה הכחדתה של המחלה עדיין תלויה בהתרחשותה הספונטנית של תנודה גדולה. התכלית של מתן החיסון היא לקצר את ה-MTDE ככל האפשר. המטרה שעמדה לנגד עינינו היתה למצוא את קצב החיסון לאורך זמן, כלומר את פרוטוקול החיסון, שיביא ה-MTDE הקצר ביותר במגבלות נתונות. המגבלות הן: (א) החיסון יינתן באופן מחזורי, עם זמן מחזור T. (ב) קצב החיסון הממוצע, כלומר מספר הפרטים הממוצע שיחוסן במהלך זמן המחזור T, הוא נמוך (כמות המחוסנים בכל מבצע חיסון מוגבלת). בעבור היקף חיסון מצומצם שכזה היינו מצפים כי התפשטותה האופיינית של המחלה באוכלוסייה תופרע רק במידה מועטה והמחלה תלך ותתבסס באוכלוסייה במצב אנדמי, שבו התנודות בגודלן היחסי של קבוצות האוכלוסייה קטנות יחסית. האם פירושו של דבר שלחיסון השפעה זניחה על הכחדת המחלה? באופן מפתיע התשובה לשאלה זו שלילית! ואכן אפשר להראות כי בנוכחות חיסון, ולו בכמות מעטה, סבירות הופעתה של תנודה גדולה שתוביל להכחדת המחלה עולה מאוד. עקב כך ה־MTDE מתקצר בצורה אקספוננציאלית. 

כדי להבין תוצאה מפתיעה זו חשוב להדגיש שהתנודה הגדולה המביאה את המחלה לידי הכחדה, מורכבת מרצף ארוך של שלבים ספונטניים, שסבירות הופעתם נמוכה. מהלך האירועים הסביר ביותר הוא שאינטראקציה ספונטנית נוספת תחזיר את האוכלוסייה לכיוון המצב האנדמי. אם ההפרעה שהחיסון גורם לה תקדם שלב אחד או יותר של התנודה הגדולה, אזי הסבירות להתרחשותה של תנודה זו תעלה מאוד, ה־MTDE יתקצר באופן ניכר.

החיסון המיטבי - מבצעי חיסון קצרים מחזוריים

בטיעון האחרון יש רמיזה לפרוטוקול החיסון היעיל ביותר. כאמור, בהיעדר חיסון, כל שלב במסלול הכחדתה של המחלה הוא אירוע ספונטני בעל סבירות נמוכה. מתן חיסון דוחף את המערכת קדימה, לשלב הבא במסלול זה. מכאן שהשפעתו של החיסון מרבית כאשר הוא ניתן בשלב שלו הסבירות הנמוכה ביותר להתרחש באופן ספונטני. שלב זה הוא צוואר הבקבוק במסלול הכחדתה של המחלה, ויש בו את העיתוי שבו קיימת רגישות מרבית של המערכת להשפעתו של החיסון. מכאן שפרוטוקול החיסון המיטבי צריך להתבסס על מתן חיסון בפולסים קצרים. ואכן, המסקנה היא שכדי להשיג את ה־MTDE הקצר ביותר יש להשתמש ברצף של מבצעי חיסון קצרים. משכו של כל מבצע חיסון צריך להיות קצר בהרבה ממשך הזמן האופייני הנדרש למגפה להתבסס במצב האנדמי, t_f, כמו גם ממשך זמן המחזור T. למשל, אם משך הזמן האופייני להתפתחות המגפה נמדד בכמה חודשים, כמו למשל במקרה של שפעת עונתית, פרוטוקול החיסון המיטבי יכלול מבצעי חיסון קצרים, שמשך כל אחד מהם הוא כמה ימים בלבד.

מהו הקשר בין זמן המחזור T ובין מהירות הכחדת המחלה? מתברר שיש תלות חזקה בין ה-MTDE המתקבל בחיסון לפי הפרוטוקול המיטבי, לבין זמן המחזור שבו ניתן החיסון T (איור 4).

איור 4: משך ה-MTDE בנונחות חיסון קצר בהרבה ממשך ה־MTDE בהעדר חיסון (MTDE₀). איור: המחברים

במקרה שזמן המחזור T קצר בהרבה מ־t_f השפעת החיסון על ה-MTDE אינה תלוית T. זאת מאחר שבמקרה זה, שינוי בזמן המחזור T לא יביא לשינוי במספר המתחסנים הממוצע במהלך המעבר של המערכת מהמצב האנדמי למצב היעלמותה של המחלה. מאידך, אם T גדול בהרבה מ-t_f, יינתן למעשה פולס חיסון יחיד במשך זמן המעבר מהמצב האנדמי למצב היעלמות המחלה. במקרה זה, ועם קצב חיסון ממוצע קבוע, תביא הארכת זמן המחזור T לעלייה במספר המתחסנים במהלך היעלמותה של המחלה. עלייה זו במספר המתחסנים מעצימה את השפעת החיסון על ה-MTDE.

במציאות, זמן המחזור T ועמו מספר המתחסנים הממוצע בכל מבצע חיסון, עלולים להיות מוגבלים. לדוגמה, כדי להגדיל את מספר המתחסנים בכל מבצע חיסון, יש לאגור את תרכיב החיסון לתקופה T ארוכה יותר. תקופת אחסון ארוכה של תרכיב החיסון עשויה להיות בעייתית, למשל אם הפתוגן משתנה עם הזמן באוכלוסייה - מה שהופך את החיסון לבלתי יעיל; או במקרים שבהם אגירת כמויות גדולות של תרכיב חיסון חי גורמת לסיכון.

תקופת החיסון עשויה להיות מושפעת גם מהצורך להפוך את החיסון לזמין עבור כל הפרטים הנענים באוכלוסייה. במקרה זה ייתכן ש-T יבטא פשרה בין השאיפה להגיע למשך MTDE הקצר ביותר האפשרי, ובין הדרישה להפוך את החיסון לזמין בעבור כלל האוכלוסייה, כשפירוש הדבר חיסון בקצב קבוע. עניין חשוב נוסף הוא התזמון המדויק של מבצעי החיסון. התלות החזקה של ה-MTDE בזמן מחזור החיסון מצוינת בקבוצה חשובה של מודלים, דוגמת מודל ה-SVIR, שבהם הדינמיקה של המגפה מציגה התנהגות אוסצילטורית (oscillatory); הן בשלב התבססותה של המגפה באוכלוסייה והפיכתה לאנדמית והן במעבר ממצב אנדמי למצב היעלמותה של המחלה, כפי שמודגם באיור 3. מתברר שהתאמת המועדים של מבצעי החיסון לתדר התנודות מביאה לקיצור אקספוננציאלי של הזמן עד הכחדת המחלה (איור 4). 

כדי להגיע לפרוטוקול החיסון צריך, מלבד הבחירה של זמן המחזור T וקצב החיסון הממוצע, להגדיר את הזמן המדויק שבו ייערך כל מבצע חיסון. בהקשר זה יש להבחין בין שני תרחישים: בראשון, קצב האינטראקציות בין הפרטים באוכלוסייה קבוע בזמן. בשני, קצב האינטראקציות מציג תלות מחזורית (מודולציה) בזמן, מחזוריות הנובעת, לדוגמה, משינויים עונתיים. 

בתרחיש הראשון - מערכות שאינן תלויות בזמן -  התזמון של החיסון המיטבי הוא שרירותי לחלוטין. בהיעדר חיסון תיתכן הכחדה של המחלה בכל זמן שהוא. בנוכחות חיסון, היעלמותה של המחלה תהיה מסונכרנת עם מבצעי החיסון.

בתרחיש השני ־ התנהגות המערכת בהעדר חיסון שונה -  הכחדת המחלה אינה אקראית בזמן, אלא מסונכרנת עם המחזוריות. בהנחה שזמן המחזור של החיסון שווה לזמן המחזור של ההשתנות המחזורית, אפשר להראות שתזמון מועדי החיסון חייב להיות מוכתב על ידי הפאזה של המחזוריות. במקרה זה, תזמון שגוי עלול לגרור אפילו הארכה במשך ה-MTDE.

מודל ומציאות

למודלים המתמטיים מגבלה חשובה על ההשלכות המעשיות: זוהי ההנחה שהאוכלוסייה שבה מדובר היא קטנה, ושכל האינטראקציות בין שני פרטים באוכלוסייה באשר הם, הן שוות סיכוי. בפועל, רוב האוכלוסיות אינן אחידות במה שקשור להתפשטות מחלה. למשל, שיעור ההדבקה בנגיף ה-HlVl גבוה בהרבה בקרב קבוצות סיכון סגורות (למשל, באוכלוסיות מסוימות: הומוסקסואלים או צרכני סמים בהזרקה). הטרוגניות זו אינה ייחודית רק למחלה הספציפית אלא תלויה גם באפידמיולוגיה המקומית של המחלה: לדוגמה, באפריקה דרכי ההעברה העיקריות של HIVI הן באמצעות יחסים הטרוסקסואליים דווקא והעברה אנכית (מאם ליילוד).

במציאות יש להרחיב את המודל המתמטי כך שיתחשב, למשל, בכך שהסיכון של פרט מועד להידבק במחלה שונה בעבור תת־קבוצות שונות. המודל המורחב יפעל על מספר גדול של תת־קבוצות הומוגניות, ותתאפשר נדידה של פרטים נגועים בין תתי־הקבוצות. על אף שמדובר במודלים מורכבים ומסובכים יותר, אנו צופים שהסממן הבולט ביותר של פרוטוקול החיסון המחזורי המיטבי, כלומר מתן חיסון בפולסים, יתמיד גם בהם.

לבסוף, אף שפרוטוקול החיסון במבצעי חיסון קצרים מאיץ את היעלמותה של המחלה, הוא בעל השפעה קטנה בלבד על התחלואה והתמותה הנובעות ממנה בטווח הזמן הקצר. לכן חשוב להדגיש שלחיסון כזה השלכה מעשית רק במצבים כשחיסון אוניברסלי של כלל האוכלוסייה אינו מעשי או אינו רצוי.

לקריאה נוספת:

Anderson, R. M.and May, R., “Infectious Diseases of Humans: Dynamics and Control”, Oxford University Press, Oxford, (1991)

Khasin, M., Dykman, M.l. and Meerson, B., “Speeding Up Disease Extinction with a Limited Amount of Vaccine”, Phys. Rev. E 81, 051925 (2010)

Kamenev, A. and Meerson, B., “Extinction of an Infectious Disease: A Large Fluctuation in a Nonequilibrium System”, Phys. Rev. E 77, 061107 (2008)

Khasin, M. and Dykman,M., “Control of Rare Events in Reaction and Population Systems by Deterministically Imposed Transitions”, Phys. Rev. E 83, 031917 (2011)

במאמר זה נותחה לאחרונה מגבלה אחרת, המתייחסת לכמות החיסון שניתנה בפועל במהלך זמן המחזור, T, ונמצא פרוטוקול חיסון מיטבי דומה.

Dykman, M. I., Schwartz, I. B. and Landsman, A.S., “Disease Extinction in the Presence of Random Vaccination”, Phys. Rev. Lett. 101, 078101 (2008)

ד״ר מיכאל חסין הוא פיזיקאי עיוני שרכש את השכלתו באוניברסיטה העברית בירושלים, וכעת עובד במרכז מחקרי של NASA בארצות־הברית.

פרופ' מרק דיקמן הוא פיזיקאי עיוני שעובד באוניברסיטה של מדינת מישיגן ב-East Lansing שבארצות־הברית. 

פרום' ברוך מאירסון הוא פיזיקאי עיוני שעובד באוניברסיטה העברית בירושלים. בשנים האחרונות חסין, דיקמן ומאירסון משתמשים בשיטות פיזיקליות בחקירת מערכות ביולוגיות.

ד"ר מיכל קריגר היא רופאה מומחית ברפואה פנימית ובמחלות זיהומיות הלומדת לקראת תואר שני באפידמיולוגיה קלינית בבית הספר לבריאות הציבור ולרפואה קהילתית ע״ש בראון באוניברסיטה העברית בירושלים

אנו מודים לליהי קאופמן על עזרתה הרבה בעריכת המאמר.

פורסם ב"גליליאו" 165, מאי 2012