יום שישי, 4 באפריל 2025

מכ"ם כימי בחיידקים מסייע להם לאתר ולהלחם באמבות הטורפות אותם - אסף לוי

 

מאמר מגניב מלפני כמה ימים ב Cell. כשחיידקים מנסים להתיישב באיזו נישה הם נאלצים להתמודד עם מי שנמצא כבר שם. זה יכול להיות חיידקים אחרים, וירוסים שמנסים לתקוף את החיידקים או יצורים שמנסים לטרוף אותם, כמו אמבות. 


במאמר מצאו החוקרים שחיידק מאד נחקר בהקשר של מחלות צמחים בשם Psudomonas syringae מייצר מולקולה מסויימת ומפריש אותה. המולקולה נקלטת על ידי אמבה ועוברת שינוי כימי ומשוגרת חזרה החוצה. כשהיא נקלטת על ידי קולטן אצל החיידק הוא "מבין" שיש בסביבה אמבה שמסכנת אותו והופך את המולקולה לכזו שקוטלת את האמבה.

החוקרים מצאו שהקולטן למולקולה על פני החיידק הוא קריטי להתיישבות על פני צמחים שמודבקים באמבות.

הנושא של חיידקים וטורפיהם הטבעיים (מלבד וירוסים) הוא יחסית לא נחקר היום ויכול להביא לפיתוח דרכים חדשות להתמודדות עם פתוגנים ודרכים חדשות להתמודד עם טפילים כמו אמבות.

המאמר


ד"ר אסף לוי - המחלקה למחלות צמחים ומיקרוביולוגיה, הפקולטה לחקלאות, האוניברסיטה העברית

פורסם בטוויטר (X) של המחבר - יולי 2025


יום רביעי, 19 בפברואר 2025

על הקידה השעירה ויחסי גומלין עם המיקרוביום שלה - איגור ארמיאץ'


הקידה השעירה (Calicotome villosa) היא צמח ממשפחת הפרפרניים. מכך נוכל להסיק נכונה, כי היא נמצאת ביחסי הדדיות עם חיידקים מהסוג Rhizobium, הקושרים בשבילה חנקן - מה שמאפשר לייצר חומצות אמיניות גם כאשר צומחים בקרקע עניית חנקות. 

אבל אלה לא החיידקים היחידים החיים בשורשי הקידה, כפי שהדגים מחקר* שנערך לאחרונה בספרד. 

במחקר נעשתה השוואה של מיקרוביום השורשים בין קידות הגדלות בראש גבעה, לבין אחיותיהן הצומחות בערוץ למרגלותיה. מיני חיידקים רבים נמצאו בשורשי צמחים אלה. באופן לא מפתיע, שורשי אוכלוסיית הפסגה הכילו פחות מינים - וכולם עמידים לעקת מים. מלבד חיידקי הריזוביום, לא הייתה חפיפה במינים של שתי האוכלוסיות - כנראה עקב מגוון חיידקים שונה בבתי-הגידול השונים. 

וכאן בוודאי תשאלו - האם החיידקים מועילים או מזיקים לצמח?

זה מסובך. 

במחקר נמצא כי החיידקים השונים החיים בשורשי הקידה מפרישים מגוון חומרים, שהחשובים ביניהם הם חומצה אינדול-3-אצטית, וסידרופורים. הראשונה היא צורה נפוצה של ההורמון הצמחי אוקסין (auxin) והשניים מהווים קושרי ברזל יעילים, המסייעים לצמח בהפקת ברזל מסביבתו. על-פניו, יש כאן השפעה חיובית. רוב הניסויים בגידול נבטי קידה (ופרפרניים אחרים מאותו בית-גידול) הראו שנוכחות החיידקים משפיעה חיובית על מאסת החלק העל-קרקעי, ולפעמים גם על מאסת השורש. אבל היו גם מקרים בהם מאסת השורש הושפעה שלילית מנוכחות החיידקים. 

קידה שעירה - במדרון האוניברסיטה, תל-אביב, פברואר 2025 

כעת אזכיר כי הסימביוזה ההדדית עליה למדנו בבית-הספר אינה אלא פישוט של תהליך מורכב. כל האורגניזמים נמצאים, בעיקרון, בתחרות זה מול זה. קיום של שיתוף פעולה מועיל לא אומר שבני הברית לא מנסים למקסם את הרווחים שלהם. מבחינתם של החיידקים, הם מגדלים את הקידה לצרכיהם. יכול להיות שהחומרים שהם מפרישים לתוך השורשים עוזרים לצמח במצבים מסויימים ואף עוזרים לו לשרוד בבתי-גידול קשים כמו פסגת הגבעה החמה והיבשה. אבל בסופו של דבר, החיידקים משחקים במשחק משלהם, בו מטרת הצמח היא, קודם כל, לשרתם. 

אולי הם מכריחים את הקידה לגדול כאשר זה לא מועיל לה עוד, ממש כמו שהחיטה התרבותית נראית ענקית לעומת חיטת הבר, אבל בסופו של דבר כל תוספת המאסה הזאת היא למטרותינו, ולא למטרות הצמח. 

גם זה לא הכל, כי נוכל לצפות כי הקידה, מצדה, לא רק מנצלת את החיידקים לעצמה (כמובן), אלא גם מתאימה את עצמה למניפולציות שלהם, ומגיבה להן. בקיצור, אקולוגיה היא משחק מאוד מסובך. המסר איתו נוכל לסיים את הפוסט הזה, הוא שהצמח בשדה אינו רק תוצר של מאמצי אורגניזם אחד לגדול בסביבה האנאורגנית, אלא תוצאה של אינטראקציות רבות, בגלוי ו-"מאחורי הקלעים", עם שותפים שונים, שמניעיהם לא ברורים לנו עד הסוף, ושדרכי הפעולה שלהם מתחילות להתגלות לנו רק עכשיו.

המאמר

* הערה של Yoni Waits

התחלתי לקרוא את הפוסט שלך ואמרתי שבטח יש פה טעות (אך לא היא), כי הסימביונט של קידה שעירה הוא לא Rhizobium, אלא סוג אחר שהוא מאוד ספציפי - Bradyrhizobium. ריצפנו מאות דוגמאות של פקעיות מרחבי הארץ (כולל מגבעות הכורכר של נס ציונה) וגם בודדנו אותו במעבדה. הסוג הזה למעשה די ספציפי לכל השבט של genistae באגן הים התיכון.


ד"ר איגור ארמיאץ', השירותים להגנת הצומח ולביקורת, משרד החקלאות


פורסם בדף הפייסבוק "ארצות החמרה - שמירת טבע במישור החוף" -  בפברואר 2025

 


יום שלישי, 28 בינואר 2025

גילוי תחליפי אנטיביוטיקה בעזרת Explainable artificial intelligence (XAI) - אסף לוי

 

בקרוב ימלאו 100 שנה לגילוי הפניצילין. כידוע העולם במשבר של פיתוח אנטיביוטיקות חדשות משלל סיבות, חלקן כלכליות. אחד התחליפים לאנטיביוטיקה קלאסית הם פפטידים אנטימיקרוביאליים. חלבונים קצרים שנוצרים כחלק ממערכת החיסון המולד של הרבה יצורים כדי לפגוע בחיידקים. בקצרה הם נקראים AMPs. בשנים האחרונות פותחו מספר אלגוריתמים לזיהוי AMPs מתוך דאטא רב של רצפי חלבון (התוצר שמקודד בגנים). 


מאמר חדש מקבוצה מאוניברסיטת שנגחאי מציג התקדמות יפה. ראשית, החוקרים פיתחו אלגוריתם מסווג שיודע להבדיל בין AMPs לבין רצפים שאינם AMPs. לאחר מכן הם פיתחו מודל נוסף שיודע לחזות את עוצמת ה-AMP - הריכוז המינימלי הדרוש של החלבון כדי לעכב גידול חיידק. עכשיו הם פנו לגילוי חלבונים חדשים. 

הם עשו חיפוש בקרב הפפטידים המיוצרים ע"י חיידקי הפה שלנו. הם לקחו את המועמדים הכי מבטיחים ופיתחו מודל נוסף שיסביר את התרומה של כל חומצה אמינית (אות אחת מתוך כ-50 אותיות בפפטיד) לעוצמת הפעולה של ה AMP. כך הם יכלו לערוך ניסוי חישובי שבו הם עשו אבולוציה מכוונת לרצף הפפטיד האידיאלי שאפשר לקבל מפפטיד טבעי כך שיהפוך לתרופה יותר יעילה. 

עכשיו צריך לבדוק את התחזיות! 

הם סינתזו כימית 32 פפטידים ובדקו אותם על חיידקים הידועים בעמידותם לאנטיביוטיקה וגורמים לזיהומים רבים בבתי חולים. אלו נקראים חיידקי ESKAPE - ראשי תיבות של ששת מיני חיידקים. 

כל המועמדים פעלו לפחות כנגד חיידק אחד בניסויי מבחנה. 

אחד ה-AMPs החדשים עבד ביעילות גבוהה כנגד החיידק Acinetobacter baumani. הם ראו שהפפטיד הטבעי ממנו הם בנו את הפפטיד המשופר (לאחר האבולוציה המכוונת שנועדה לשפר את הפעילות ע"י שינוי חומצות אמינו ספיציפיות) חסר כל פעילות אנטיביוטית. כעת הם פנו לכימיה ושיפרו את הפפטיד כדי שיהיה פחות רעיל לתאי אדם אך ישמר את הפעילות האנטימיקרוביאלית שלו. לסיום הם פנו לניסוי בעכברים לבדוק את הפפטיד המבטיח. הם הדביקו פצע ירך של עכברים בחיידק בשם אנטרוקוקוס וראו שהפפטיד המבטיח הוריד את כמות החיידקים בלפחות 95% ולא הראה מדד של רעילות כלפי העכבר. 


עבודה יפה שמראה את כל הדרך ממודל חישובי, שיפור התחזית ועד מולקולה מבטיחה לתרופה אנטיביוטית. כדי להבין את רמת הדיוק בחיזוי חשוב להבין שיש כ 10 בחזקת 65 קומבינציות של חלבונים אפשריים שאפשר לייצר מתוך עד 50 חומצות אמינו. 

חולשות ידועות של קבוצת ה AMPs כתרופות פוטנציאליות: כחלבונים הם חשופים לחלבונים שיכולים לפרקם, עלות היצור והניקוי שלהם לעיתים יקרה. לכן עד כה מעטים נכנסו לטיפול קליני. רוב הפפטידים הללו עובדים דרך מנגנון של פגיעה בממברנה או בדופן התא של החיידקים.


המאמר - מ-Nature Microbiology


ד"ר אסף לוי - המחלקה למחלות צמחים ומיקרוביולוגיה, הפקולטה לחקלאות, האוניברסיטה העברית


פורסם בטוויטר (X) של המחבר - ינואר 2025


יום רביעי, 15 בינואר 2025

שפעת - סתיו כסלו

 

שפעת הוא נגיף אלים וסופר-וריאבילי, והוא מנצל חולשה יסודית של מערכת החיסון בכך שהיא נוטה להתחייב למה שהיא כבר מכירה. אם בשנה א' מערכת החיסון שלנו לומדת אתרים 1,2,3 בנגיף, ובשנה ב' הנגיף משתנה כך שעכשיו הוא מכיל אתרים 3,4,5, מערכת החיסון תתקוף באופן סלקטיבי וממוקד את אתר 3.


אבל מה יקרה בשנה ג', שבה נגיף השפעת יצוץ עם אתרים 5,6,7?

במקרה כזה, אף על פי שכבר חוסנו בעבר, ואף חלינו בעבר, עדיין תהיה מחלה קשה יחסית - שכן הווירוס נתפש כחדש/בלתי מזוהה. התופעה הזו נקראת "החטא האנטיגני" (Original Antigenic Sin), ובגינה כדאי להתחסן כדרך קבע כנגד שפעת.



מיקרואורגניזמים שונים משתנים בקצב שונה, וגם בכל מיקרואורגניזם לא כל האתרים משתנים באותה מהירות. 

מע' החיסון שלנו לומדת ומשתנה, אבל לא כל אויב מקבל את אותו הטיפול, ויש מרכיבים שנלמדים מהר יותר מאחרים. זה הבסיס הרעיוני שבגינו מספיק חיסון בודד לפנאומוקוק, אבל בשפעת צריך יותר.


סתיו כסלו, בוגר תואר ראשון (בהצטיינות יתרה) במדעי הרפואה מאוניברסיטת תל אביב. סטודנט לרפואה בטכניון.


פורסם במקור בטוויטר (X)  של המחבר


יום שלישי, 31 בדצמבר 2024

גישה חדשה לחיסון - אסף לוי


מאמר בנייצ'ר מלפני כמה שבועות מהמעבדה של מייקל פישבאך (Fischbach) גילה ממצא מרשים. הכותרת: Discovery and engineering of the antibody response to a prominent skin commensal. 

על העור שלנו ושל רוב בעלי החיים חיים חיידקים שאינם גורמים למחלות. הקבוצה גילתה שאם רק מורחים עכבר בחיידק שכזה הוא מפתח נוגדנים נגד החיידק למרות: 1. שהחיידק לא הזיק לעור, 2. החיידק ככל הנראה לא חדר מעבר לשכבת העור. החוקרים מצאו שגם הסרום שלנו ושל קופי מקק מכיל נוגדנים כנגד חיידקי עור. מכאן החוקרים ניסו להבין מה יוצר את התגובה החיסונית. כלומר, מהו האנטיגן על החיידק שגורם ליצירת נוגדנים נגדו. באנלוגיה מעולם הקורונה זהו חלבון הספייק של הווירוס. הם מצאו שיש חלבון מסויים שבולט מדופן התא של החיידק שהוא זה שמשמש כאנטיגן וכנגדו מכוונים הנוגדנים. 

ועכשיו החלק המגניב: הם לקחו את החיידק והינדסו את החלבון הזה עם מקטע מהטוקסין של חיידק הטטנוס. זהו החלבון שמשמש לחיסון כנגד הטטנוס. הם מרחו את החיידק  המהונדס על העור של העכבר (כאמור שום הזרקה, רק מריחה עדינה) וקיבלו שהעכברים ייצרו נוגדנים כנגד טטנוס. כלומר הם בפועל חוסנו רק על ידי מריחה על העור של החיידק המהונדס. מפה לפיתוח חיסון המרחק גדול אבל זה ממצא יפה. 




שנים רבות חוקרים את התפקידים של החיידקים שחיים עלינו, מה שנקרא המיקרוביום של האדם הבריא. מנסים להבין את תפקידיהם ואיך מערכת החיסון מבדילה בין חיידק מזיק לחיידק רגיל ("קומנסלי"). בעבודה הזו נוסף נדבך נוסף איך חיידקי העור שלנו עוזרים בהתפתחות מערכת חיסונית מדויקת גם ללא חדירה לגוף.


המאמר: מ-Nature


ד"ר אסף לוי - המחלקה למחלות צמחים ומיקרוביולוגיה, הפקולטה לחקלאות, האוניברסיטה העברית


פורסם בטוויטר (X) של המחבר - דצמבר 2024


יום חמישי, 26 בדצמבר 2024

הקשר בין צריכת קפה וחיידקי המעי - בתיה כהן


למרות שתזונה היא גורם מכריע במגוון מיקרוביום המעי האנושי, יחסי הגומלין בין מזונות ספציפיים למבנה הקהילה המיקרוביאלית עדיין לא מובנים. קפה הוא משקה נפוץ עם יתרונות מטבוליים ובריאותיים מבוססים ולכן השפעתו על  מגוון חיידקי המעי חשובה. נמצא שהמין בעל הקשר החזק ביותר לצריכת קפה היה Lawsonibacter asaccharolyticus. השכיחות והשפע שלו היו גבוהים פי 4.5 עד 8 בשתייני קפה גבוהים בהשוואה לאלו שאינם שותים.

בנוסף, באמצעות ניסויים במבחנה, הראו שקפה יכול לעורר צמיחה של L. asaccharolyticus. המנגנונים המיקרוביאליים העומדים בבסיס חילוף החומרים של קפה הם צעד לקראת מיפוי התפקיד של מזונות ספציפיים במיקרוביום של המעי, מה שמספק מסגרת להבנה של תגובות תזונתיות מיקרוביאליות ברמה הביוכימית.


נראה לי שלא הבהרתי היטב את המחקר, קפה נצרך כמעט בכל העולם וזה מכבר הוכח כבעל השפעות מועילות על בריאות האדם, כולל הפחתת תמותה מכל סיבה ומחלות לב וכלי דם ספציפיות, סיכונים לסוכרת, מחלת כבד שומני  וסרטן. ההרכב הכימי הייחודי שלו, הופך את הקפה למודל מצוין להבנה ופיתוח התהליכים המטבולומיים שבהם מגיב המיקרוביום של המעי למרכיבי התזונה. העובדה שמבודדים מצד אחד חיידק שמושפע מצריכת קפה ומצד שני מבודדים חומרים ספציפיים בקפה, שאפשר שהם אחראים לשינוי מאפשרת לבדוק השפעה של חומרים ספציפיים על המטבולום של המעי.


המאמר ב-Nature


ד"ר (Ph.D.) בתיה כהן, ביולוגית מולקולרית,  חוקרת סרטן וכלי דם. 


פורסם בטוויטר (X) של המחברת, דצמבר 2024


יום שלישי, 10 בדצמבר 2024

פפטידים אנטי-מיקרוביאליים מיצורים נכחדים - אסף לוי

 

כידוע, יש בעיה של פיתוח אנטיביוטיקות חדשות (ובייחוד חומרים כנגד פטריות פתוגניות) משלל סיבות, כולל כדאיות כלכלית לחברות התרופות. אחד הכיוונים האלטרנטיבים הם פפטידים אנטימיקרוביאליים. אלו חלבונים קצרים באורך עד 50 חומצות אמינו שמיוצרים בחלקם באופן טבעי ע"י מערכות חיסון של מגוון יצורים כנגד פתוגנים. הם לרוב תוקפים את הממברנה של חיידקי המטרה. 



במאמר שיצא לפני חצי שנה קבוצה מוכשרת מאוניברסיטת פנסילבניה הלכה למקור מפתיע: הם ניגשו לאורגניזמים שנכחדו עם גנום מרוצף (ממותה למשל) בתקווה למצוא שם גנים לפפטידים אנטימיקרוביאליים מפתיעים. 

הם פיתחו אלגוריתם של למידה עמוקה כדי לאתר פפטידים כאלו מתוך החלבונים המקודדים ביצורים הנכחדים וחזו 37,000 פפטידים אנטימיקרוביאליים, כאשר כשליש לא מצויים ביצורים הקיימים היום. הם בחרו 69 פפטידים כמועמדים לניסוי, סנתזו אותם באופן כימי (הם קצרים אז זה יחסית קל וזול) ובדקו אותם על קבוצת פתוגנים שידועים בעמידותם לאנטיביוטיקות (למשל MRSA). רוב הפפטידים הראו פעילות נגד הפתוגנים והם חישבו את הריכוז המינימלי הדרוש לעיכוב של פתוגנים במבחנה. 


מה שמעניין שחלק ניכר מהפפטידים אינם במקור חלבונים אנטימיקרוביאליים אלא מקטעים מחלבונים שאינם בעלי פעילות כזו ובמקרה הראו פעילות אנטימיקרוביאלית. חלק מהפפטידים הראו גם פעילות אנטימיקרוביאלית מרשימה (כמו של אנטיביוטיקה קיימת, פולימיקסין B) במודל של הדבקת עכברים בפתוגן. מדובר למשל בפפטידים שמקורם בממותה ובעצלן ענק (זוכרים את ice age?).

רעיון מקורי וביצוע יפה!

המאמר:


ד"ר אסף לוי - המחלקה למחלות צמחים ומיקרוביולוגיה, הפקולטה לחקלאות, האוניברסיטה העברית


פורסם בטוויטר (X) של המחבר - דצמבר 2024