בקצרה - האם יש חיים על המטאוריט ממאדים? - אמיר עדן

באפריל 1997 הודיעו חוקרים של סוכנות החלל האמריקנית NASA כי בעזרת מיקרוסקופ אלקטרוני חדיש זיהו שרידים של יצורים מיקרוסקופיים מאובנים במטאוריט שפגע בכדור הארץ ושמקורו במאדים. 

צוות מומחים נוסף שבדק בעת האחרונה את אותו מטאוריט, אכן מצא חלקיקים דמויי חיידקים, אך פסק כי מדובר במינרלים שמקורם בסלע שעליו היה מונח הטסאוריט, וכי המראה ה״חי" מתקבל בשל השיטה שבה הוכנו דגימות המטאוריט להתבוננות במיקרוסקופ. בבדיקותיהם לא מצאו החוקרים כל סימני חיים בסלע ממאדים.

למעלה: חיידקים מאובנים (לטענת NASA) כפי שצולמו במטאוריט ממאדים. למטה: מינרלים שצולמו באותו מטאוריט.

פורסם ב"גליליאו" 27, מרץ-אפריל 1998

ורוד זה יפה

מה משותף לדג הסלמון, השרימפ וחלמון הביצה?

 חוקרים במכון למדעי החיים ע"ש סילברמן גילה חיידק חדש בעל פוטנציאל ביוטכנולוגי ייחודי. החיידק החדש הוא מהסוג Paracoccus, וייחודו בכך שהוא מייצר את הצבע (הפיגמנט) הטבעי אסטקסנתין (astaxanthin) - חומר בעל שימושים רבים בתעשיות המזון, הקוסמטיקה והתרופות.

האסטקסנתין שייך לקבוצת חומרים הנקראים קרוטנואידים, משפחה של פיגמנטים טבעיים האחראים לגווני הצהוב, הכתום והאדום באורגניזמים רבים. לחומרים אלה יש תכונות של נוגדני חמצון (אנטי-אוקסידנטים) ועל-כן הם נחשבים כתוספי מזון בריאותיים. הידוע מביניהם הוא הבטא-קרוטן, שהוא המקור העיקרי לויטמין A.

האסטקסנתין הוא מרכיב חשוב בתזונה הטבעית של דגים רבים ובהם הסלמון, וכן של סרטני שרימפ ודגי נוי רבים, והוא שמקנה להם את הגוון הוורוד האופייני. בטבע מיוצר האסטקסנתין על ידי מיקרואורגניזמים ימיים שנאכלים על ידי בעלי חיים, ובסופו של דבר הוא מגיע בשרשרת המזון אל הדגים. רוב דגי הסלמון והפורל וסרטני השרימפ שמשווקים כיום בעולם גדלים באקווה קולטורה, שם הם ניזונים ממזון מרוכז. כדי להקנות להם את הצבע הוורוד האופייני יש להוסיף לדיאטה שלהם את האסטקסנתין.

בסקנדינביה, למשל, החלו להשתמש באסטקסנתין גם להזנת תרנגולות כדי לקבל ביצים שצבע חלמוניהן כתום כהה. לאסטקסנתין מייחסים תכונות פרוביוטיות היות ובניסויים נמצא שהוא מפחית את התדירות של התמרה סרטנית. כמו כן נמצא שהוא מגן מפני ניוון של מערכת הראייה בבני אדם.

אסטקסנתין טבעי מופק בכמות מוגבלת מצדפים או מאצות, אולם מחירו יקר ביותר. חברת הופמן לה-רוש משווייץ מייצרת אסטקסנתין סינתטי, שגם הוא יקר ביותר. יצרני הסלמון הנורווגים טוענים שכרבע ממחיר הייצור של הדג נזקף לטיפוח הצבע הוורוד שלו. אולם חסרונו העיקרי של הפיגמנט הסינתטי נובע מהמבנה המולקולרי שלו שאיננו טבעי. רק לאחרונה נאסר בשוודיה להאכיל בעלי חיים בחומרי צבע שאינם טבעיים.

החיידק החדש נתגלה במעבדתו של פרופ' יוסי הירשברג במחלקה לגנטיקה במכון למדעי החיים, והוא זוהה ואופיין בשיתוף עם פרופ' אהרן אורן מהמחלקה לאקולוגיה מיקרוביאלית. התברר שזהו מין חדש שלא היה מוכר לפני כן, והחוקרים קראו לו Paracoccus marcusii על שם פרופ' מנשה מרכוס (1937-1987) שהיה מנהל המחלקה לגנטיקה.

החיידק Paracoccus marcusii 

ד"ר מארק הארקר, מלגאי קרן גולדה מאיר העובד במעבדה של פרופ' הירשברג, חקר את תהליכי ייצור האסטקסנתין בחיידק, ומצא שהוא מצטבר בתגובה לתנאי עקה (Stress) סביבתיים. הגנים האחראים לייצור הפיגמנט שובטו וניתן היה להעביר אותם בשיטות של הנדסה גנטית לחיידק Escherichia coli כך שהאחרון החל לייצר אסטקסנתין.

אולם ההפתעה הגדול ביותר נכונה לחוקרים כאשר התברר שהאסטקסנתין שמיוצר על ידי P. marcusii מצטבר בתוך גופיפים קטנים שמופרשים אל מחוץ לתא של החיידק. זוהי תופעה ייחודית שלא נצפתה בעבר בחיידקים, ויש לה השלכות מרחיקות לכת על יכולת השימוש בחיידק על מנת לייצר אסטקסנתין. ניתן לגדל את החיידק, יצרן הפיגמנט, בתהליכי תסיסה בכמויות תעשייתיות. דרך מיצוי הפיגמנט פשוטה יחסית, שכן החיידק מפריש אותו למצע הגידול בצורת שלפוחיות שקל לאסוף אותן, וכך ניתן למצות את החומר בצורה טבעית וזולה מהחומר המסונתז. הוזלת החומר והפקתו בצורה הטבעית שלו תרחיב את השימוש בו ובעתיד יוכל לשמש גם בתעשיית הקוסמטיקה וכתוסף מזון. עם זאת מציינים החוקרים שתהליך הפיכת הממצא למוצר יישומי מחייבת עוד מחקר ופיתוח.

החוקרים סבורים שחיידק שמפריש חומרים ליפופיליים (שומניים) למצע הגידול בתוך חלקיקים "ארוזים" פותח פתח לשימושים ביוטכנולוגיים נוספים כדי לייצר חומרים יקרי ערך אחרים. מאמר על גילוי החיידק מתפרסם בימים אלה בכתב העת Journal of Bacteriological Systematics המפרסם גילוי חיידקים חדשים.

החיידק נשלח להפקדה באוסף חיידקים רשמי באירופה, על פי אמנת בודפשט המגבילה את השימוש המסחרי בחיידק למפקיד בלבד. חברת "יישום" - החברה לפיתוח המחקר של האוניברסיטה העברית - רשמה פטנט על תהליכי ייצור אסטקסנתין המבוססים על שימוש בחיידק החדש.

פרופ' יוסי הירשברג

פורסם ב"קו פנים" - ידיעון האוניברסיטה העברית בירושלים, אפריל 1998.

דולי שלב ב - צבי עצמון

הכבשה המפורסמת דולי, שעליה דווח בהרחבה (ראו: ״אני והתא נשמההה את העולם׳׳) נבחרה על ידי כתב העת המדעי Science כפריצת הדרך המדעית החשובה בשנת 1997. 

דולי היא המקרה הראשון, והיחיד לפי שעה, שבו הצליחו מדענים לשכפל יונק בוגר. פריצת הדרך במקרה זה הייתה היכולת לבחור כבשה בוגרת, לבודד ממנה תא, ולהשתמש בגרעין התא, המכיל את החומר הגנטי, ליצירת עובר של כבשה נוספת הזהה מבחינה גנטית לכבשה המקורית. דולי היא למעשה מעין תאומה זהה של אמה. 

הפוחלץ של דולי במוזיאון הסקוטי הלאומי באדינבורו
Mike Pennington, Wikimedia commons

בעקבות דולי התעורר דיון ציבורי סוער בנוגע לניסיונות השכפול של בעלי־חיים והשלכותיהם, וכל מיני גופים ברחבי העולם שוקדים על ניסוח חוקים וקווים מנחים לפיקוח על ניסויים מסוג זה.

בינתיים התקדמו החוקרים במכון רוזלין בסקוטלנד בראשותו של יאן וילמוט (Wilmut) צעד נוסף, ויצרו שש כבשים טרנסגניות, כלומר, כבשים המכילות חומר גנטי ממקור זר, במקרה זה ממקור אנושי. הפעם השתמשו החוקרים בתאים ממקור עוברי, שמהם קל יותר לקבל כבשה בוגרת. לתאים אלו הם החדירו מקטע DNA שהכיל גן אנושי. לאחר שווידאו שהגן האנושי עבר איחוי לכרומוזום של תא הכבשה ונותר תקין, השתמשו החוקרים בתאים הטרנסגניים ליצירת כבשים בוגרות בטכניקה זהה לזו שבה יוצרה דולי.

הגן שהוחדר לכבשים לא נבחר באופן מקרי: ברבות מן המחלות הגנטיות אצל בני־אדם סיבת המחלה היא חלבון מסוים שאינו מתפקד או חסר לחלוטין בגוף. יש מקרים שבהם אפשר להתגבר על הבעיה באמצעות הזרקת החלבון התקין לחולים, אך לשם כך יש צורך לייצר כמות מספקת של החלבון המבוקש. 

אחת הדוגמאות למחלה כזו היא המופיליה (דממת), שבה חסר חלבון המכונה ״גורם קרישה IX״ המשתתף בתהליך קרישת הדם. במקרים קשים של המחלה, פציעה קלה ביותר עלולה לגרום לדימום מתמשך ולסכנת מוות. כיום מטופלים החולים בעזרת חלבון המופק בתהליך יקר מתרומות דם, שהן כידוע מצרך יקר ערך. טיפול זה אף חושף אותם לזיהומים שמקורם במנות דם נגועות.

לכבשים הטרנסגניות הוחדר אפוא הגן האנושי המקודד את גורם הקרישה IX. החוקרים ״הנדסו״ את הגן, כך שהחלבון המיוצר יופרש לחלב הכבשים. כל שנותר הוא לטפח עדר של כבשים כאלה, לחלוב אותן ולבודד את החלבון מתוך החלב. באופן זה אפשר לקבל כמות בלתי מוגבלת של חלבון, בעלות נמוכה ובלא סכנת זיהום. 

באופן עקרוני, אפשר ליישם גישה זו לייצור חלבונים אחרים לטיפול במגוון מחלות נוספות. בניסיונות דומים שנערכו בעבר החומר הדרוש התקבל ביעילות נמוכה, ובמקרים רבים פסק הגן המוחדר מלהיות פעיל מסיבות לא ידועות. התהליך החדש יעיל יותר, ומאפשר לוודא את תקינות הגן בתאים עוד לפני ״יצירת״ הכבשה. החוקרים מציעים לברור את הכבשה שבה מתקבלת רמת החלבון המרבית, ולשכפל אותה. כמו כן, בכוונתם לפגוע בגנים המקודדים את חלבוני החלב המקוריים בכבשה, כדי שהחלב שיתקבל יכיל בעיקר את החלבון הזר. בדרך זו יהיה תהליך ניקוי החלבון המבוקש קצר, פשוט וזול.

מחקר זה ממחיש היטב את כוחן של שיטות השכפול וההנדסה הגנטית, שעתידן עומד להיות מוכרע בימים אלו בוועדות מקצועיות ואתיות ברחבי העולם.

פורסם ב"גליליאו" 27, מרץ-אפריל 1998

אימת הכלבת - צבי עצמון

הכלבת, שנים ארוכות היתה בארץ רק בבחינת איום, אך לאחרונה גרמה למותם המיוסר של מספר בני אדם.

נגיף (וירוס) הכלבת מתרבה בתאי מוח של היונקים השונים. זמן הדגירה של הכלבת באדם ארוך - 4 שבועות ועד חצי שנה. הנגיף נחבא בתאי השריר של הנשוך, ואחר נע בתוך סיבי העצב לכיוון המוח. בזמן זה הוא נסתר מפני המערכת החיסונית, כך שזו אינה דואגת להתגונן מפניו.

זמן הדגירה הארוך הוא הבסיס לדרך הטיפול המיוחדת בנשוכים - מתן תרכיב חיסון פעיל, העשוי מנגיף כלבת מומת, לאחר ההדבקה; הכלבת היא המחלה היחידה עד כה בה נעשה חיסון פעיל לאחר ההדבקה! נוסף לתרכיב החיסון הפעיל, חשוב לרחוץ היטב את מקום הנשיכה, ולתת נוגדני־אדם מוכנים כנגד הנגיף (דהיינו - חיסון סביל). חיסון פעיל מונע, עוד בטרם נשיכה, ניתן לאנשים הנמצאים ברמת סיכון גבוהה, כמו למשל לווטרינרים.

אם לא נעשה טיפול יעיל ומהיר עלולה להופיע כלבת: צריבה בגרון, כאב ראש, חום ועווית שרירים הם הסימנים הראשונים. עווית של שרירי הבליעה למראה מים - החולה רוצה לשתות - היקנתה למחלה את שמה הלטיני - הידרופוביה (״אימת המים״). מי שהופיעו אצלו סימני הכלבת הוא למעשה חשוך־מרפא; המוות נגרם מדום לב או הפסקת הנשימה.

מאחר שנגיף הכלבת הוא בעל קשת פונדקאים כה נרחבת - למעשה כל בני מחלקת היונקים — קשה לחשוב על הדברה מוחלטת שלו. הקפדה על חיסון של חיות הבית הוא פתרון טוב אך לא מלא. אחד הפתרונות הבאים בחשבון הוא פיזור נרחב של נגיף מוחלש, במזון, לשם חיסונן הפעיל של חיות הבר.

חיסון נגד כלבת בפתיון - לחיות בר
Izvora, Wikimedia commons

פורסם ב"גליליאו" 27, מרץ-אפריל 1998

בקרת כמוטקסיס בחיידקים - מיכאל אייזנבך

הקדמה 

כמוטקסיס, כלומר התגובה של תאים לגרויים כימיים ע"י תנועה (משיכה או דחייה), הוא אחד מהתהליכים הבסיסיים ביותר בטבע לתקשורת בין תא לתא או בין תא לסביבה. תהליך זה מובן יחסית טוב יותר בחיידקים היכן, שבתנאים רגילים, הוא מקרב אותם לחומרים מועילים (אטרקטנטים) ומרחיק אותם מחומרים מזיקים (רפלנטים) [1], ובתנאי עקה משמש לתקשורת בין-תאית [3,2]. מערכת הכמוטקסיס בחיידקים היא המערכת הנחקרת ביותר ששייכת למשפחה של מערכות בקרה דו-רכיביות (two-component regulatory systems), שהיא משפחה חדשה יחסית של מערכות העברת אותות (signal-transduction systems) הנפוצה מאד בחיידקים, ובשנים האחרונות התגלתה אף בצמחים ושמרים [4]. מערכות אלה מורכבות מחיישן (sensor) שהוא קינאזה העוברת זירחון עצמי על שייר היסטידין (kinase histidine) , ומבקר תגובה (response regulator) אשר, כחלק מהעברת האות, מזדרחן על שייר אספרטט ע"י החיישן. המיוחד בסוג זה של מערכות, שהוא מספק מבחר אדיר של מעגלי העברת אותות, שכולם עשויים מאותם שני אלמנטים (כ50- מעגלים כאלה כבר ידועים). התקדמות ענק נעשתה בעשור האחרון בהבנת המנגנון של כמוטקסיס בחיידקים, החל מתקופה, שבה מנגנון הכמוטקסיס ומנגנון העברת האותות לא היו ידועים, וכלה בתקופה, שבה התהליכים המעורבים בהם ידועים ומוגדרים. במאמר זה אני מסכם, מנקודת מבט סובייקטיבית, את ההתקדמות שנעשתה בהבנת הבקרה של כמוטקסיס בחיידקים. מאחר ובקרת כמוטקסיס מובנת כיום ביותר ב-Escherichia coli ו-Salmonella typhimurium, המאמר יתרכז בסוגים אלה.

Kohidai, Laszlo - Wikimedia Commons

בקרת כמוטקסיס בחיידקים היא בקרת כיוון הסיבוב של השוטונים

חיידקים מסוגם של E. coli ו-S. typhimurium. שוחים ע"י סיבוב השוטונים שלהם. כל שוטון מונע ע"י מנוע, שעד תחילת השנה נחשב כמנוע הקטן ביותר בתבל. (כיום ידוע, שהתואר הזה שייך למנוע ה-F1-ATPase - מקור [5]). מנוע השוטון מסתובב במהירות אדירה (15,000 סיבובים בדקה) והוא מונע ע"י זרם של פרוטונים, 1,000 פרוטונים לסיבוב. יש לו אפילו "תיבת הילוכים", או "מתג", אשר מקבל מידע מהקולטנים של מערכת הכמוטקסיס ומשנה בהתאם את כיוון הסיבוב [6]. פרט לזהות החלבונים, מהם מורכב המתג, מעט מאד ידוע על המבנה או על מנגנון הפעולה שלו. התוצאה של סיבוב השוטונים נגד כיוון השעון (counterclockwise או CCW; הכיוון מוגדר מנקודת מבט חיצונית לתא) היא שחיה בקו ישר, בעוד שהתוצאה של סיבוב עם כיוון השעון (clockwise או CW) או עצירה קצרה היא תנועת סחרור קצרה ומהירה, שבסופה התא שוחה בכיוון חדש [7]. באופן כזה, ע"י מודולציה מתאימה של כיוון סיבוב השוטונים, החיידקים נמשכים לאטרקטנטים ונמנעים מרפלנטים. כך השאלה, כיצד נעשית הבקרה על תהליך הכמוטקסיס בחיידקים שוחים, מצטמצמת לשאלה, כיצד נעשית הבקרה על כיוון הסיבוב של השוטונים.

למנוע השוטון יש כיוון סיבוב מועדף (defauIt)

שתי גישות עיקריות ננקטו כדי לגלות את מנגנון הבקרה של כיוון סיבוב השוטונים: גישת תא שלם וגישת הפחתה. גישת התא השלם התבססה על בידוד מוטנטים בכמוטקסיס ואיפיון ההתנהגות שלהם [8]. גישת ההפחתה התבססה על הכנסת חלבוני כמוטקסיס מנוקים לתוך מעטפות תאי חיידקים, שרוקנו מהציטופלסמה שלהם, ובדיקת השפעת החלבונים על כיוון סיבוב השוטון [9]. שתי הגישות הובילו למסקנה, שלמנוע השוטון יש כיוון מועדף, CCW. כך בגישת התא השלם, השוטונים של מוטנט, שהוצאו ממנו כל הגנים המקדדים לחלק מהקולטנים שבממברנה ולכל חלבוני הכמוטקסיס שבציטופלסמה, הסתובבו אך ורק CCW. כך גם בשיטת ההפחתה, השוטונים של מעטפות "ריקות" של זן הבר הסתובבו אך ורק CCW למרות שמבחינה מכנית יכלו גם להסתובב בכיוון האחר. במילים אחרות, המנוע תמיד מסתובב CCW אלא אם כן הוא מקבל אות לעשות את ההיפך. (לאחרונה נמצא שזה נכון רק בתחום הטמפרטורות 20-37°C. בטמפרטורות נמוכות יותר, בעיקר בטמפרטורות קרובות לאפס, הרמה האנרגטית של מצב CW של המנוע יורדת, וכתוצאה מכך הסיבוב יכול להיות בשני הכיוונים, כאשר המעבר ביניהם הוא ספונטני [10].

האות לשינוי כיוון הסיבוב

בשלב הבא נתגלתה, גם בגישת התא השלם וגם בגישת ההפחתה, זהות האות שגורם לסיבוב CW, כלומר המוליקולה אשר מגיבה עם המתג בבסיסו של המנוע ומביאה לסיבוב CW. זהו חלבון הכמוטקסיס CheY (שמם של כל חלבוני הכמוטקסיס מתחיל בקידומת Che) כך, בגישת התא השלם, שיטות גנטיות (second site suppression analysis) רמזו שקיימת אינטראקציה בין CheY למתג [6, 11 לסקירות], וייצור יתר של CheY בזני חיידקים, החסרים את כל חלבוני הכמוטקסיס הציטופלסמטיים וחלק מהקולטנים, גרם לסיבוב CW, [12, לסקירה ראה 13]. בגישת ההפחתה, CheY מנוקה שהוכנס לתוך מעטפות חיידקים ריקות גרם לסיבוב CW בחלק מהמעטפות [14]. העדרותם של חלבוני הכמוטקסיס בחיידקים קשלמים והעדר הציטופלסמה במעטפות העידו, שהאינטראקציה בין CheY והמתג היא ישירה.

בקרת שינוי כיוון הסיבוב

לאחר זיהוי CheY כאות לסיבוב CCW נשאלה השאלה, כיצד נעשית הבקרה על פעילותו. ממצאים שנתקבלו בשתי קבוצות מחקר באופן בלתי תלוי הראו, ש-in vitro, חלבון CheY מזדרחן ע"י הקינאזה CheA, שהיאhistidine kinase, הקשורה לקולטנים באמצעות חלבון אחר (CheW). חלבון CheY המזורחן (CheYP) מאבד את הזרחן באופן ספונטני או, הרבה יותר מהר, ע"י CheZ שהוא פוספאטאזה ספציפית [16,15] (ציור 1) (המושג פוספאטאזה מובא כאן במובנו הרחב). זה העלה את הסברה, שפעילותו של CheY מבוקרת ע"י זירחונו. ואמנם, זירחונו של CheY ע"י CheA בתוך מעטפות תאים שבמכוון הכילו, בנוסף ל-CheY ו-CheA שיירים של ציטופלסמה נטולת חלבוני כמוטקסיס, גרם להגברת סיבוב ה-CW - מקור [17]. סיבוב CW הוא, קרוב לוודאי, התוצאה הסופית של מספר שלבים ברמת המתג. מי מהם הוא זה, המושפע מהזירחון של CheY? השלב הסביר/הפשוט ביותר הוא הראשון, כלומר הקישור של CheY למתג. שיבוט הגנים, המקודדים לחלבוני המתג (FliG, FliM, ו-FliN), איפשרו לבדוק זאת. ואמנם נמצא, שמתוך שלושת החלבונים שמרכיבים את המתג, רק FIiM קושר את CheY, והקישור גדל פי 20 בתנאים שבהם CheY מזורחן [18]. כל המימצאים האלה יחד הוכיחו ש-CheY נקשר למתג, שאתר הקישור הוא על FliM, שהקישור מבוקר ע"י זירחון CheY, ושהתוצאה של הקישור היא סיבוב CW.

ציור 1: תרשים מפושט של העברת האות הכמוטקטי בחיידקים, המדגיש את התפקיד המרכזי של CheY בבקרת התהליך. לצורך הפשטות, החלבונים CheR ו-CheB, המשתתפים בתהליך ההסתגלות לגרוי, אינם כלולים בתרשים. התרשים אינו לפי קנה מידה.

בקרה גלובלית ע"י זירחון CheY

אם רמת הזירחון של CheY מווסתת את תהליך הכמוטקסיס, הרמה הזו צריכה להיות מושפעת ומבוקרת ע"י גרויים כמוטקטיים. הבקרה יכולה להיעשות על קצב הזירחון, קצב הסרת הזרחן, או שניהם. ואמנם נמצא in vitro, שבנוכחות CheW והקולטן המתאים (ציור 1), הזירחון של CheY ע"י הקינאזה CheA מבוקר ע"י גרויים כמוטקטיים [19], והתוצאה היא התנתקות CheY מ-CheA - מקור [20]. הבקרה של פעילות הפוספאטאזה CheZ נתגלתה רק לאחרונה, כאשר נמצא, שהאינטראקציה בין ,CheY ל-CheZ תלויה ברמת הפוספורילציה של CheY ושמולקולת CheZ נקשרת ל-CheYP בשניים-שלושה סדרי גודל (!) טוב יותר מאשר ל-CheY - מקור [21]. יתר על כן, נמצא ש-CheZ הוא דימר (48kDa) אשר עובר אוליגומריזציה נוספת (יתכן דימריזציה של הדימר) כתוצאה מקישור ל-CheYP - מקור [22], מה שהציע שהאוליגומריזציה מבקרת את פעילות הפוספאטאזה של CheZ. כדי לבדוק אפשרות זו, נבדקו חלבוני CheZ מוטנטיים חסרי פעילות פוספאטאזה, אך בעלי יכולת קשירה נורמלית ל-CheY. חלבונים אלה לא עברו אוליגומריזציה בעקבות קישורם ל-CheYP, מה שהצביע על קשר בין הפעלת הפוספאטזה והאוליגומריזציה [23]. כדי להבחין בין סובב למסובב, כלומר האם האוליגומריזציה מפעילה את הפוספאטאזה או האם היא תוצאה של הפעלת הפוספאטאזה, הושוותה הקינטיקה של הסרת הזרחן מ- CheYP עם הקינטיקה של האוליגומריזציה. מאחר ותהליך העברת האות מסתיים בתוך עשירית השניה, הקינטיקות נבדקו במכשיר stopped flow, כאשר רמת הזרחן על CheY נמדדת באמצעות פלורסצנסיה של שייר טריפטופאן, הקרוב לאתר הזירחון, ודרגת האוליגומרציזציה ע"י סמן פלורסצנטי הקשור ל- CheZ. נמצא, שהיה עיכוב של 100-50 מילישניות בתהליך הסרת הזרחן, אשר במהלכו CheZ עבר אוליגומריזציה [24]. עיכוב כזה לא נמצא ב-CheZ שפעילותו קונסטיטוטיבית. כך שהמסקנה היא שהאוליגומריזציה מפעילה את CheZ (ציור 2). כפי שמראה הציור, יש לנו כאן מערכת מיחזור חסכונית שבה הצורה הפעילה והלא פעילה של CheY (וכן גם הצורה הפעילה והלא-פעילה של CheZ) יכולות להיווצר זו מזו מספר רב של פעמים. נראה, אם כן, ש-CheY הוא מרכז הבקרה של העברת המידע הכמוטקטי: רמת הזירחון של CheY קובעת את מידת הקישור של CheY לקינאזה CheA לפוספאטאזה CheZ, ולחלבון המתג FliM. יתר על כן, היא מכתיבה את מידת האוליגומריזציה של CheZ וכתוצאה מכך את רמת פעילות הפוספאטאזה.

ציור 2: מנגנון סיום העברת האות ע"י CheZ. צורות מליאות וריקות מייצגות מוליקולות פעילות ולא פעילות בהתאמה. לצורך הבהירות, התרשים ניתן בפשטות יתר. הרכב האוליגומר, כפי שהוא מצוייר, אינו משקף בהכרח את המבנה או ההרכב האמיתי של האוליגומר.

סיום התגובה הכמוטקטית

כבר בתחילת שנות השבעים נמצא, שכמו ברובן של מערכות החישה, כך גם בכמוטקסיס של חיידקים, ישנה הסתגלות (adaptation) לגרוי. כך, כמו שאנו מסתגלים לריח מסויים ומפסיקים לחוש בו אחרי זמן מה על אף שהוא ממשיך להיות קיים, כך גם חיידקים מפסיקים לחוש אחרי זמן מה בכימיקל מושך או דוחה, שריכוזו נשאר קבוע. תהליך ההסתגלות הוא הכרחי למערכת, שמגיבה לשינויים בריכוז הכימי, כי הוא מאפשר למערכת לחוש שינויים חדשים המתרחשים על גבי הרמה הקבועה של הגרוי. ישנם שני מנגנוני הסתגלות בכמוטקסיס של חיידקים. אחד מהם נמצא בשלהי שנות השבעים בעקבות אבחנתו של ג'וליוס אדלר, אבי השטח של כמוטקסיס בחיידקים, שחיידקים אוקסוטרופיים למתיונין מפסיקים להיות כמוטקטים בהעדר תוספת חיצונית של מתיונין. ממצא זה הוביל לתגלית, שחלק מקולטני הכמוטקסיס עוברים מתילציה ודמתילציה ע"י אנזימים ספציפיים, CheR ו-CheB בהתאמה, ושעלייה ברמת המתילציה מביאה להסתגלות לאטרקטנטים בעוד שירידה ברמת המתילציה מסגלת את התא לרפלנטים [25]. מנגנון ההסתגלות השני הוא זה המובא בציור 2. לפי מנגנון זה, כל מודולציה, ע"י גרויים כימיים, של רמת הזירחון של CheY מתאזנת ע"י מודולציה מושהית של פעילות הפוספאטאזה CheZ. ההשהיה נגרמת ע"י האוליגומריזציה של CheZ. כך, עליה ברמת הזירחון של CheY (אם כתגובה לעליה בריכוז רפלנט או ירידה בריכוז אטרקטנט (תהליך 1 בציור 2)) מעלה את מידת סיבוב ה-CW ובמקביל גורמת לאוליגומריזציה איטית (תהליך 2 בציור 2) אשר התוצאה שלה היא עליה ברמת פעילות הפוספאטאזה וסיום הסחת הסיבוב לכיוון CW (תהליך 3). ולהיפך, ירידה ברמת הפוספורילציה (בתגובה לעליה בריכוז אטרקטנט או ירידה בריכוז רפלנט) מסיטה את סיבוב השוטונים לכיוון של ירידה ברמת ה-CW ובמקביל גורמת לדיסוציאציה איטית של האוליגומר של CheZ ולהקטנת פעילות הפוספאטאזה. כך שיש כאן מנגנון היזון חוזר (feedback) של הסתגלות אשר מבטיח, שרמת הזירחון של CheY תחזור קרוב לרמת הזירחון שהיתה לפני הגרוי הכמוטקטי, ושבהתאמה אופן השחיה של החיידק יחזור לזה, שהיה לפני הגרוי, למרות המשך נוכחותו של הכימיקל המגרה. נראה, ששני מנגנוני ההסתגלות, זה שעובד דרך שינויים ברמת המתילציה של הקולטן וזה שעובד דרך אוליגומריזציה של CheZ, אינם חופפים אלא משלימים זה את זה, משום שגם מוטנטים ב-CheZ וגם מוטנטים, הפגומים במתילציה של הקולטנים (למשל מוטנטים חסרי CheR ו-CheB) הינם פגועים ביכולת ההסתגלות שלהם.

לא רק תהליך העברת האותות מבוקר ע"י זירחון:שני תהליכי ההסתגלות מבוקרים, אף הם, ע"י זירחון. הסתבר, שיש דמיון רב בין הרצף של CheY כולו לבין הרצף של הקצה האמיני של CheB. אחת התוצאות של דמיון זה היא שהקינאזה CheA מזרחנת לא רק את CheY אלא גם את CheB. כך, זירחון של CheB ע"י CheA מגדיל את פעילות הדמתילציה שלו [26], בעוד שזירחון CheY ע"י CheA גורם לאוליגומריזציה של CheZ ולעליה בפעילות הפוספאטאז שלו [24-22].

סיכום

התמונה המצטיירת מהמחקרים, שנסקרו כאן, היא ש-CheY הוא אתר הבקרה המרכזי בתהליך העברת האותות בכמוטקסיס, וזירחון היא פעילות הבקרה העיקרית. הזירחון העצמי של הקינאזה CheA, בתגובה לגרוי כמוטקטי, פותח מספר סדרות של תהליכים [27]: CheY מזדרחן ע"י CheA וכתוצאה מכך CheY-P ניתק מהקומפלכס הרבעוני receptor:CheW:CheA:CheY (ציור 1). חלבון המתג FliM והפוספאטאזה CheZ מתחרים על CheYP. קישור ל-FliM גורם לסיבוב CW של השוטונים, ואילו קישור ל-CheZ גורם לאוליגומריזציה מושהית של הפוספאטאזה, הפעלתה, הסרת הזרחן מ-CheYP, וסיום התגובה הכמוטקטית. במקביל, הקינאזה מזרחנת לאט גם את CheB, רמת המתילציה של הקולטנים יורדת, והתגובה הכמוטקטית מסתיימת גם ברמת הקולטנים. קרוב לוודאי שישנם אתרים ותהליכים נוספים של בקרה. רבים נמצאו, אך עדיין לא ידוע האם הם מעורבים פיסיולוגית וכיצד [לסקירה - רפרנס 27].

על אף שמערכת העברת האותות בכמוטקסיס של חיידקים היא יחודית במהירות התגובה הגבוהה שלה וברבגוניות של הגרויים, להם היא מגיבה, היא אוניברסלית מבחינת מנגנון העברת האותות שלה. אוניברסליות זו באה לידי ביטוי במיוחד במשפחת מערכות הבקרה הדו-רכיביות. לכן סביר, שהבנת מנגנוני הבקרה בכמוטקסיס של חיידקים ישפכו אור גם על מערכות העברת אותות אחרות. אם לשפוט לפי ההתקדמות הענקית שנעשתה בעשור האחרון בהבנת מנגנון העברת האותות בכמוטקסיס של חיידקים, הרי השנים הבאות צופנות התפתחויות מרגשות רבות בתחום זה.

מקורות

1. Adler, J. (1976). The sensing of chemicals by bacteria. Scient. Amer. 234(4), 40-47.
2. Budrene, E.O. and Berg, H.C. (1991). Complex patterns formed by motile cells of Escherichia coli. Nature 349, 630-633.
3. Blat,Y. and Eisenbach, M. (1995). Tar- dependent and -independent pattern formation by Salmonella typhimurium. J. Bacteriol. 177, 1683-1691.
4. Alex, L.A. and Simon, M.I. (1994). Protein histidine kinases and signal transduction in prokaryotes and eukaryotes. Trends Genet. 10, 133-138.
5. Noji, H., Esuda, R., Yoshida, M. and Kinosita, K. (l997). Direct observation of the rotation of F1-ATPase. Nature 386, 299-302.
6. Macnab, R.M. (1995). Flagellar switch. In: Two-Component Signal Transduction (J.A. Hoch and T.J. Silhavy, eds.), pp.181- 199. American Society for Microbiology, Washington , DC .
7. Eisenbach, M. (1990). Functions of the flagellar modes of rotation in bacterial motility and chemotaxis. Mol. Microbiol. 4, 161-167.
8. Parkinson, J.S. ( 1981). Genetics of bacterial chemotaxis. Soc. Gen. Microbiol. Symp. 31, 265-290.
9. Eisenbach, M. and Matsumura, P. (1988). In vitro approach to bacterial chemotaxis. Botan. Acta 101, 105-110.
10. Turner, L.,Caplan,S.R. and Berg, H.C. (1996). Temperature-induced switching of the bacterial flagellar motor. Biophys. J. 71, 2227-2233.
11. Barak, R. and Eisenbach, M. (1996). Regulation of interaction between signaling protein CheY and flagellar motor during bacterial chemotaxis. Curr. Top. Cell. Reg. 34, 137- 158.
12. Clegg, D.O. and Koshland, D.E. (1984). The role of a signaling protein in bacterial sensing: Behavioral effects of increased gene expression. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 81,5056-5060.
13. Eisenbach. M. (1991). Signal transduction in bacterial chemotaxis. Modern Cell Biol. 10, 137-208.
14. Ravid, S., Matsumura, P. and Eisenbach.M. (l986). Restoration of flagellar clockwise rotation in bacterial envelopes by insertion of the chemotaxis protein CheY. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 83, 7157-7161.
15. Hess, J.F., Oosavva, K., Kaplan, N. and Simon, M.1. (1988). Phosphorylation of three proteins in the signaling pathway of bacterial chemotaxis. Cell 53, 79-87.
16. Wylie, D., Stock, A., Wong, C.-Y. and Stock, J. (1988). Sensory transduction in bacterial chemotaxis involves phosphotransfer between Cheproteins. Biochem. Biophys. Res. Commun. 151, 891- 896.
17. Barak, R. and Eisenbach, M. (1992). Correlation between Phosphorylation of the chemotaxis protein CheY and its activity at the flagellar motor. Biochemistry 31, 1821-1826.
18. Welch, M., Oosawa, K., Aizawa, S.-I. and Eisenbach, M. (1993). Phosphorylation-dependent binding of a signal molecule to the flagellar switch of bacteria. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90, 8787-8791.
19. Borkovich, K.A., Kaplan, N., Hess, J.P. and Simon, M.I. (1989). Transmembrane signal transduction in bacterial chemotaxis involves ligand-dependent activation of phosphate group transfer. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86, 1208-1212.
20. Schuster, S.C., Swanson, R.V., AIex, L.A., Bourret, R.B. and Simon, M.I. (1993). Assembly and function ofa quaternary signal transduction complex monitored by surface plasmon resonance. Nature 365, 343-347.
21. Blat, Y. and Eisenbach, M. (1994). Phosphorylation-dependent binding of the chemotaxis signal molecule CheY to its phosphatase, CheZ. Biochemistry 33, 902-906.
22. Blat,Y. and Eisenbach, M. (1996). Oligomerization of the phosphatase CheZ upon interaction with the phosphorylated form of CheY, the signal protein of bacterial chemotaxis. J. Biol. Chem. 271, 1226-1231.
23. Blat, Y. and Eisenbach, M. ( 1996). Mutants with defective phosphatase activity show no phosphorylation-dependent oligomerization of CheZ, the phosphatase of bacterial chemotaxis. J. Biol. Chem. 271, 1232-1236.
24. Blat, Y., Gillespie, B., Dahlquist, F.W. and Eisenbach, M. (1997). Delayed phosphatase activation: potentially novel adaptation in bacterial chemotaxis. Submitted.
25. Springer, M.S., Goy, M.F. and Adler, J. (1979). Protein methylation in behavioral control mechanisms and in signal transduction. Nature 280. 279-284.
26. Lupas, A. and Stock, J. ( 1989). Phosphorylation of an N terminal regulatory domain activates the CheB methylesterase in bacterial chemotaxis. J. Biol. Chem. 264, 17337-17342.
27. Eisenbach, M. (1996). Control of bacterial chemotaxis. Mol. Microbiol. 20, 903-910.

פרופ' מיכאל אייזנבך, המחלקה לכימיה ביולוגית, מכון ויצמן למדע, רחובות.

פורסם ב"תצפית", 1, מרץ 1998

חיידקי מלחמה - צבי עצמון

הנשק הביולוגי מכונה "פצצת האטום של העניים". האם נעשה בעבר שימוש בנשק כזה? באילו חיידקים ונגיפים מדובר? האם אנו מצוידים להתגוננות? האם יכה טרור ביולוגי בערינו? - שאלות נוקבות, שלא לכולן יש לנו תשובות.

ברגע שנתקבל האות לפתיחת המלחמה, המשיכו חיילי השריון והרגלים לנמנם בשמש הנעימה, שהופיעה במפתיע לאחר ימי סגריר רצופים, ויש מהם שהעבירו את זמנם במשחקי שש-בש או כדורגל. תכונה נמרצת הורגשה רק בין הטייסים ומפעילי הטילים ובין הצוותים הרפואיים. אלה האחרונים החלו מיד במתן זריקות דחף לכל הגייסות. אז כונסו האלונקאים ומפעילי הדחפורים לתדרוך כיצד לפנות גופות מן הערים ולטמנן בבורות ענק.

כל שנותר היה להמתין חמישה ימים ולהתחיל לנוע, תוך כדי רמיסת גדר הגבול, אל תוך הארץ השכנה, "ארץ האויב". בראש מתקדמות חוליות דגלנים. חיילים טירונים שתפקידם סילוק הדגלים התלויים על התרנים והנפת הדגלים החדשים במקומם. איש לא עמד בדרכם, ואף לא ירייה אחת נורתה. רק צחנת הגופות הייתה קשה מנשוא. המבצע הצבאי הסתיים.

כעבור חודשיים - בתום מבצע חיסון אדיר ממדים. החלו שיירות שיירות של אזרחים ליישב את הבתים העומדים שלמים על תילם, להפעיל את בתי החרושת השוממים, ולעבד את השדות. הכיבוש הושלם. האם כך עתידים כותבי ההיסטוריה של המאה ה-21 לתעד את מהלכיה של המלחמה הביולוגית?

תמיהה על הפער הגדול, המוזר (לפחות לכאורה), שבין הפרסום הרב שזוכה לו ההתגוננות מפני נשק כימי לבין השתיקה המוחלטת בכל הנוגע להתגוננות מפני נשק ביולוגי כבר העלינו בעבר, בקיצור נמרץ, כששאלנו "האם ערוכה ישראל להתגוננות מפני נשק ביולוגי? (גליליאו 13). התשובות שקיבלנו אז, לאחר שכמה גורמים נמנעו - או שמנעו מהם - מלהגיב, כלל וכלל לא הרגיעו אותנו. בימים אלו, כשעניין פרויקט הלוחמה הביולוגית העיראקית שב והתחמם, כמעט עד לנקודת רתיחה, ולהבדיל: כשעוד ועוד מערכות כאן בישראל מתגלות כחורקות, בלשון המעטה, כולל מערכות המופקדות על ביטחוננו וקיומנו, אנו שבים להעלות את נושא הלוחמה הביולוגית, לא רק מתוך סקרנות לשמה, אלא גם מתוך תחושת שליחות ושירות. כבר כאן נציין, בפתיחה, כי הנשק הביולוגי כה מאיים בשל יעילותו המדהימה ליחידת משקל; עקב הפשטות הטכנית שבהכנתו, האמצעים - המכשור, החומרים והמבנים ה"תמימים"' - הנדרשים לכך והמחיר הכמעט אפסי של כל "יחידת הרג"; עקב הפשטות הטכנית והארגונית של השימוש בו; ועקב הקושי העצום באיתורו והשמדתו, קושי שהוא פועל יוצא של כל התכונות שמנינו. לשם המחשה של יעילותו: אותו מספר אנשים שאפשר להרוג ב-1000 קילוגרמים של רעל העצבים המפחיד סארין, אפשר להרוג בעקבות פיזור של 10 גרמים בלבד של נבגי הגחלת! חיידקי גחלת (anthrax) בכמות שלא תצליח לכסות אף את הנקודה שבסוף משפט זה יכולים לקטול אדם. בכל מבשלת שיכר, יקב, מחלבה ומפעל לייצור תרופות אפשר, בעזרת הציוד הקיים בהם ממילא, לייצר חומרי לחימה ביולוגיים.

נבגים של חיידקי גחלת

המקור: CDC/ Laura Rose צילום: Janice Haney Carr

נבואות והיסטוריה

את האפשרות כי שדה הקרב העתידי יוכרע, במהלך מלחמת עולם גדולה, לא בכלי נשק קונוונציונליים אלא ביולוגיים - במגפה קשה - כבר ניבא הנביא זכריה. הוא אף טרח לפרט את הסימפטומים "המק בשרו והוא עמד על רגליו ועיניו תמקנה בחריהן ולשונו תמק" (זכריה יד, 12).

אך לא רק כנבואה לעתיד לבוא ולאחרית הימים, גם בעבר הוכרעו מלחמות לא בחרב כי אם במגפה. מגפה היא שהביאה לנסיגתו של סנחריב מן המצור שהטיל על ירושלים, מגפה שפגעה בצבא אשור, ומתוארת כמלאך שבא פתע בלילה "ויך במחנה אשור מאה שמונים וחמשה אלף, וישכימו בבקר והנה כלם פגרים מתים" (מלכים ב' יט, 35).

המקרה הראשון המתועד בהיסטוריה של שימוש מכוון בלוחמה ביולוגית התרחש בשנת 1346, בעת מצור שהטילו הטטרים על עיר הנמל קאפא שלחוף הים השחור. בעזרת מקלעת ירו הצרים מעבר לחומות, אל תוך העיר, פגרים מוכי דבר. ואכן, העיר נכבשה. יתר על כן (אף שהוצעו גם תאוריות אחרות. ראו גליליאו 7, עמ' 8 : "מהו הדבר הזה?"), יש הטוענים כי העיר קאפא מוכת הדבר הייתה המקור להתפרצות המגפה שקטלה באירופה 25 מיליון בני-אדם בשנים 1351-1347, שנות "המוות השחור".

בשנת 1918 הקימו היפנים יחידה ללוחמה ביולוגית, יחידה 731, במהלך מלחמתם בסין, בשנות ה-30 וה-40 של המאה ה-20, פיזרו היפנים פרעושים נושאי דבר בערי סין ומנצ'וריה, ובעקבות זאת פרצו מגפות. בשנות מלחמת העולם השנייה העמידו הבריטים תכנית משלהם ללוחמה ביולוגית. הם ערכו ניסויים בחיידקי גחלת (anthrax) באי גרוינרד, מול חוף סקוטלנד. אלפי כבשים מתו מגחלת במהלך ניסויים אלו, ומאז ועד היום נחשב האי נגוע בנבגי גחלת במידה כזו, עד שהוא סגור בפני כול, יותר מ-55 שנה.

בשנת 1969 הכריז נשיא ארצות-הברית ניקסון על הפסקה חד-צדדית מוחלטת של כל תכניות הלוחמה הביולוגית של ארצו; השמדת כל הציוד הושלמה ב-1972. הכרזה זו המריצה לכינוס של ועידה עולמית לנשק ביולוגי. 118 מדינות התחייבו התחייבות חגיגית "לעולם, ובכל הנסיבות, לא לפתח, לא לייצר, לא לאגור ולא לרכוש נשק ביולוגי כלשהו". למרות ההצהרות החגיגיות, ברור כי לפחות שתיים מן המדינות החותמות - ברית המועצות ועיראק, המשיכו לעסוק בכך בטרם יבש הדיו.

מפיו של עריק הוברר במפורש, כי בשנת 1983 עסקו מדענים עיראקים בפיתוח נשק המבוסס על חיידקי סלמונלה, חיידקי גחלת והרעלן של חיידק הבוטולינום. ב-1989 דיווח ה-CIA על "10 מדינות לפחות" המפתחות נשק ביולוגי, ובשנת 1995 דיווחו האמריקנים לא פחות מ-17 מדינות שלהן יש תכניות לוחמה ביולוגית. ביניהן היו עיראק, איראן, לוב, סוריה ומצרים (אגב, גם ישראל נכללה באותה רשימה).

בקיץ 1990 פלשה עיראק לכווית; באותה עת היה מצוי במאגריה נשק ביולוגי. פקחי האו"ם שנשלחו לעיראק בעקבות המלחמה מצאו בה מתקנים למחקר ולפיתוח של נשק המבוסס על חיידקי גחלת, חיידקי ברוצלוזיס ("קדחת מלטה"), חיידקי טולרמיה ועוד. בצידם נמצאו מתקני תקיפה מתאימים להבאת חיידקי המוות למטרות מרוחקות. אחד החששות הכבדים של האמריקנים במלחמת המפרץ היה כי פגיעה במתקני הפרויקט הביולוגי לשם השמדתם עלולה לגרום להפצתם של מיקרואורגניזמים מחוללי מגפות בעיראק.

תגובת שרשרת זולה

נשק ביולוגי נכלל בין אמצעי הלוחמה הלא קונוונציונליים, לצד נשק גרעיני ונשק כימי, במונח לוחמת אב'"כ (אטומית, ביולוגית, כימית). את הנשק הביולוגי נוהגים להציג כ"הפצצה (הגרעינית) של העניים", ולא בכדי; הן הנשק הגרעיני והן הביולוגי הם אמצעים להשמדה המונית. לנשק הגרעיני ולנשק הביולוגי מאפיין משותף נוסף - תגובת שרשרת. אלא שבפצצת גרעין כל תגובת שרשרת מתרחשת בחלקיקי שנייה - גרעיני אטומים שמתבקעים משחררים חלקיקים המבקעים גרעינים נוספים וחוזר חלילה, ואילו "תגובת השרשרת" של הלוחמה הביולוגית משתרעת על פני לוח זמנים בן שעות וימים. חיידקים או נגיפים מעטים יחדרו לגופו של אדם בריא, למשל בשאיפת אוויר או דרך מי השתייה, מתרבים במהירות בגופו, ויוצאים ממנו כעבור זמן בהמוניהם ומדביקים אנשים בריאים נוספים, וחוזר חלילה - חלילה! מבחינה זו, הנשק הביולוגי הוא "הפצצה של העניים": לא זו בלבד שהחומר המקורי זול מאוד, גם אין צורך לארוז בפצצה אלא מעט מאוד "חומר בקיע" - גופו של האדם הנפגע הוא בבחינת "כור גרעיני" המייצר ביעילות חומר לחימה נוסף בשליחותו של התוקף. על פי חישוב, השמדה של כל בני-האדם הנמצאים בשטח של קמ"ר אחד, עולה 800 דולר בשימוש בנשק גרעיני, ורק דולר אחד(!) אם נעשה שימוש במיקרואורגניזמים כנשק.

כאן אני מבקש להעיר ולהגדיר: ועידת הנשק הביולוגי, שהתקיימה כאמור ב-1972, החליטה לכלול במסגרת המונח "נשק ביולוגי", בנוסף על יצורים חיים מעוררי מחלות (חיידקים, נגיפים, ריקציות) גם רעלנים שמקורם בחיידקים, כגון רעלן הבוטולינום ורעלני הסטפילוקוקים. למרות החלטה-הגדרה זו של הוועידה, למרות רעילותם המדהימה של חומרים אלו (גרם אחד של רעלן הבוטולינום יכול להרוג 10 מיליון בני-אדם!), ועל אף שמקורם ביצורים חיים, לא אתייחס כאן לרעלנים, וזאת מן הטעם שאין הם יוצרים "תגובת שרשרת" - כמות הרעל הגדולה ביותר מתקיימת ברגע השחרור, ומאז היא הולכת ודועכת. לעומת זאת, בלוחמה ביולוגית המצב שונה בתכלית, יומיים, שבוע, ואף יותר, מרגע השחרור - כמות חומר הלחימה אינה קטנה, וקרוב לוודאי שאף גדלה אלפי מונים!

גחלת, דבר ושאר מרעין בישין

בכל מיני מקורות נזכרת שורה ארוכה למדי של טפילים מיקרוסקופיים, מיקרואורגניזמים פתוגניים (מעוררי מחלות) כמועמדים לשמש כנשק ביולוגי. נדמה כי כמה מן המקורות מזכירים יצורים שאינם מהווים לפחות ממש איום אקטואלי, מפני שקשה לגדלם בהיקף גדול, או שקשה לפזרם באורח יעיל, או שתקופת הדגירה של המחלה נראית, לכותב שורות אלו, כארוכה מדי בעיני שליטים שיצר הכיבוש וההשמדה בוער בעצמותיהם. שני מינים של חיידקים חוזרים ומופיעים בכל המקורות, והם כבר הוזכרו בשורות הקודמות; ארשה לעצמי להזכיר גם מין אחד של נגיפים.

חסרונם הגדול של החיידקים מבחינת התוקף הוא רגישותם לתרופות אנטיביוטיות, דבר שמקנה לנתקף אפשרות להתגונן. יתרונותיהם הגדולים של החיידקים הפתוגניים מבחינת התוקף הוא הקלות הרבה להפיק כמויות עצומות של חיידקים, ועמידותם הגבוהה יחסית בתנאי סביבה עוינים, במיוחד אותם מינים היוצרים נבגים (spores). החיידק המדובר ביותר בהקשר של נשק ביולוגי הוא החיידק הגורם למחלת הגחלת (anthrax), זהו מתג (rod) גראם חיובי גדול יחסית, הנמנה עם הסוג בצילוס (Bacillus anthracis). חיידק הגחלת יוצר סביבו קופסית (קפסולה) המגינה עליו מפני בליעה של תאים פאגוציטיים ממערכת החיסון. הוא גם מייצר רעלן מיוחד הגורם לבצקת ולהרס תאים, ופועל כאנטיגן המגן על החיידק. ההגנה הכפולה שיש לחיידק הגחלת, והרעלן שהוא מייצר, אלו שתי תכונות ההופכות אותו לכה פופולרי אצל "הקמים עלינו להורגנו", והן מצטרפות לעוד שלוש תכונות בולטות מאוד: שיעור התמותה הגבוה מאוד מגחלת, במיוחד בעקבות חדירת החיידקים לריאות בשאיפה; זמן דגירה קצר (יום אחד בלבד בעקבות חדירה לריאות); יצירת נבגים (ספורות) עמידים ביותר, שאפשר לפזר באוויר מבלי לחשוש שיושמדו בטרם יבצעו את זממם הנפשע.

חיידק הגחלת העסיק את אבות הבקטריולוגיה, לואי פסטר ורוברט קוך, בעיקר עקב הפגיעות שפגע בעדרים - כבשים, בקר, עזים וכן סוסים, שלקו במחלה בעקבות אכילת עשב נגוע בנבגי הגחלת. רועים היו נדבקים לעתים בעקבות נגיעה בבעל חיים חולה או בהפרשותיו. חדירת הנבגים לעור גורמת לפצע זיהומי קשה, עטור שלפוחיות ודלקת אדומה, ובמרכזו רקמת נמק שצבעה שחור. מכאן שם המחלה (אנטרקס - מלשון פחם, ובעברית - גחל שחור מוקף להבת-דלקת אדומה). לעתים נדבקים במחלה אנשים המטפלים בצמר הגולמי. במקרה זה ההדבקה נגרמת פעמים רבות משאיפת נבגי גחלת אל הריאות, ואז המחלה מכה במהירות רבה, והיא חריפה מאוד וקטלנית ביותר. על פי הערכות, פיזור של נבגי גחלת באוויר שנושמת אוכלוסייה בלתי מוגנת יגרום לתמותה של 100%.

הטיפול במחלת הגחלת הוא אנטיביוטיקה - כמויות גדולות של פניצילין, וכן טטרציקלינים ואריתרומיצין. כיום אפשר לחסן עדרים בתרכיב המכיל חיידקים חיים מוחלשים, ואילו את בני-האדם החשופים לסכנה (כגון גוזזי הכבשים) מעדיפים לחסן בתרכיב נטול חיידקים, המכיל אנטיגן טהור של החיידק. לשאלה "אם קיים חיסון מתאים לצאן ולבקר, מדוע עדיין אי הניסוי גרוינרד סגור ומסוגר?" אנו מודים כי לא מצאנו תשובה חד-משמעית (האם ריכוז הנבגים שם גדול מדי? או שנוסו שם גם חיידקים אחרים?).

מחלת הדבר נגרמת על ידי מתג גראם שלילי קטן המוקף בקופסית ומייצר רעלנים ושמו Yersinia pestis. בהיסטוריה האנושית העקובה ממגפות מוקדשים לדבר דפים עצובים במיוחד. כרגיל עובר החיידק ממכרסמים לאדם באמצעות עקיצות פרעושים; במקרה זה החיידק מתרבה בעור, במקום העקיצה, ומתפשט כרגיל לבלוטות הלימפה. צורה זו של המחלה מכונה "דבר הבלוטות". התפשטות הזיהום לריאות מתבטאת ב"דבר הריאות", מחלה קטלנית במיוחד, המועברת באמצעות טיפות ליחה מאדם לאדם. זמן הדגירה של דבר הריאות הוא יומיים-שלושה, ואז מופיעים חום גבוה, אי-שקט, בלבול והזיות, שיעול ההופך לשיעול דמי, ואיבוד הכרה. דבר הריאות שאינו מטופל מסתיים במוות כמעט בכל המקרים, בתוך יומיים מהופעת הסימנים הראשונים. התרופות היעילות הן סטרפטומיצין וטטרציקלינים, וכן גנטמיצין וכלורמפניקול (סינטומיצין). אדם שהחלים ממחלת הדבר מחוסן מפניה. תרכיב חיסון המבוסס על חיידקי דבר שהומתו בפורמלין מקנה חסינות חלקית למשך חודשים אחדים. אמצעי התגוננות מקובל הוא נטילת טטרציקלינים כתרופה מונעת בכל מהלך החשיפה לחיידק הדבר.

מחלת האבעבועות השחורות (smallpox, variola) היא מחלה נגיפית קשה לה גורם נגיף מקבוצת הפוקסווירוס. המחלה מידבקת במגע ובטיפות ליחה. תרכיב החיסון יעיל ביותר ובאופן רשמי הודברה המחלה כליל, נמחקה מעל פני כדור הארץ, בעקבות מאמץ כלל-עולמי יוצא דופן בנחישותו (ראו "תפילת אשכבה לנגיף", גליליאו 1 עמ' 38). עוד בשנת 1974 נאמד מספר החולים ברחבי העולם ב-218,000, ואילו הדיווח האחרון על חולה נתקבל באוקטובר 1977, בסומליה. ואולם, מבחנות עם נגיף מוקפא בהקפאה עמוקה נשמרו, תחת הגנה קפדנית ביותר, במעבדות אחדות. מבחינה ביולוגית זהו חומר "לוהט" ביותר, שהרי מדובר בנגיף מידבק ביותר הגורם למחלה קשה מאוד, מחלה שאין נגדה תרופה. ואולם, זאת יש לזכור: חלק ניכר מהאוכלוסייה חוסן בעבר מפני המחלה, וצה"ל מחסן - כך נאמר - את מתגייסיו, מה עוד שמי שרוצה לנצל נגיף זה כנשק ביולוגי צריך "להניח יד" על הנגיף השמור ולהרבותו.

בכמה מקורות נזכרים בקשר לנשק ביולוגי גם מיקרואורגניזמים פתוגניים אחרים, ונזכיר כמה מהם בקיצור נמרץ. נגיף האבולה גורם לחום גבוה, כאבים קשים, תמס של רקמות החיבור, שטפי דם מרובים והרס הכבד, והתמותה גבוהה מאוד (ראו: "נגיף זעיר מזאיר" גליליאו 11, עמ' 9) - מחלה מידבקת מאוד שאין לה כל תרופה, גם לא תרכיבי חיסון. נגיפים אחרים הנזכרים בקשר ללוחמה ביולוגית הם נגיפים של דלקת קרום המוח.

מבין החיידקים נזכרים בקשר ללוחמה ביולוגית גם חיידקי מעיים כגון פסיקון הכולירה (Vibrio cholera) וסלמונלה (Salmonella typhy); את חיידקי הברוצלה, החודרים אל תאי הגוף ומתרבים בתוכם וגורמים למחלה המוכרת בשם "קדחת מלטה", כבר הזכרנו בקשר לפרויקט הנשק הביולוגי של עיראק. בקשר לפרויקט העירקי הזכרנו גם את הטולרמיה, מחלה הנגרמת על ידי המתג הגראם שלילי הזעיר Franciscella tularensis.

ריקציות הן חיידקים פשוטים וזעירים במיוחד, המתרבים כטפילים בתוך תאי הגוף. בקשר ללוחמה ביולוגית נזכרת Rickettsia prowazekii, הגורמת לטיפוס מגפתי (epidemic typhus) - מחלה קשה וממושכת המתבטאת בחום גבוה, כאבים עזים, פריחה וטשטוש הכרה, ובאחוז תמותה גבוה אם אין מטפלים בחולה כראוי באנטיביוטיקה ובנוזלים; והריקציה Coxiella burnetti, הגורמת לקדחת קיו (Q fever), המתבטאת בחום גבוה, כאבי ראש והזעה מרובה.

יש להביא בחשבון כי כיום, בשיטות של הנדסה גנטית, אפשר לייצר גורמי מחלות קטלניים יותר מאלה הקיימים בטבע (למשל - בעקבות השתלה של גן האחראי לייצור של רעלן חריף), או עמידים בפני תרופות אנטיביוטיות, או כאלה שאינם רגישים לנוגדנים הקיימים. ובכל זאת, נראה כי קבוצת האורגניזמים הבאים בחשבון לשמש באופן מעשי כנשק ביולוגי היא קבוצה מוגבלת למדי.

במהלך מלחמת המפרץ טענו כי בעצם הימצאות מסכות הגז בידי הציבור הרחב יש משום חשיבות, כגורם הממעיט מן המוטיבציה של סדאם חוסיין לתקוף בחומרי לחימה כימיים. אני תוהה, כלום אין אותו היגיון מצביע על חשיבות החיסון של כלל האוכלוסייה?!

עניבה אלגנטית ומזוודה תמימה

הדרכים האפשריות לפיזור של מיקרואורגניזמים כנשק ביולוגי הן מגוונות מאוד, ויכולות להיות חדישות או גם פשוטות ביותר, למן טילים נושאי ראש ביולוגי, פצצות ופגזים הנושאים חומרי לחימה ביולוגיים, מטוסי ריסוס קלים, מרססי יד, מטעני נפץ קטנים מאולתרים הטעונים במיקרואורגניזמים, ועד בקבוק פשוט שיכול להכיל חיידקים אלימים לזיהום מאגר של מי שתייה. כדי להמחיש את גודל האימה, נזכיר כי שרידי המטען המאולתר שהתפוצץ באולימפיאדה באטלנטה נבדקו בחשש שמא הם נגועים בגז עצבים, או מזוהמים בחיידקים גורמי מגפות. התשובה הייתה שלילית, אך עובדה היא כי האפשרות נתפסה כמציאותית. או תסריט האימים הזה: מטען קטן מתפוצץ וגורם לשרפה קטנה בגורד שחקים; אדם המפעיל מטפה מפזר לעבר ההמונים הנסים לא אבקת כיבוי תמימה אלא חיידקים גורמי מגפות, מספר הנפגעים יכול להגיע לאלפים.

אחד ההסברים שנרמזו לעניין "קשר השתיקה" (אם אמנם יש קשר כזה) ולאי-הכנת הציבור לעניין מלחמה ביולוגית, הוא כי ההגנה במקרה זה איננה התגוננות פסיבית, נוסח מסכת הגז, אלא הרתעה: מי שיעז לתקוף את ישראל בנשק להשמדה המונית צריך לדעת מראש כי הצד שלו יותקף גם הוא בנשק הרסני. מבלי להיכנס לדיון בטענה זו, חשוב לציין כי זוהי טענה חלשה ביותר, לפחות כשמדובר בטרור. במקרה זה, אין בהכרח נמען מוגדר להרתעה, ואף אם יש כזה, הוא אינו בהכרח יהיה שקול דיו כדי להירתע.

איש אחד הנושא מזוודה ובה מכשיר ריסוס ידני - פגיעתו באוכלוסייה של עיר גדולה יכולה להיות קשה אלפי מונים, ואולי עשרות אלפי מונים, מפגיעתו של מתאבד הנושא על גופו כמה קילוגרמים של חומרי נפץ. חוליה קטנה לטרור ביולוגי יכולה, על פי אחד התסריטים, להחזיק עיר שלמה כבת ערובה להבטחת מילוי דרישותיה.

טרור בחזקת אלף

עניין הטרור הביולוגי הוא מורכב ומאיים ביותר. בעת האחרונה היה פרץ של פרסומים אמריקניים בעניין זה. התשובות - אם בכלל - אינן פשוטות, ורחוקות מלהיות זולות. יש צורך ברשת צפופה של מודיעין יעיל לצורך זיהוי מוקדם של הסכנות; יש צורך בתיאום יעיל בין רשויות רפואה, הצלה וחוק, ובין רשויות צבאיות ואזרחיות. חשיבות מיוחדת יש לפיתוח מערכות ניטור יעילות שיכולות לזהות, ובמהירות, מגוון רחב ככל האפשר של מיקרואורגניזמים פתוגניים. מערכות הניטור הטובות ביותר כיום מבוססות על תגובת נוגדנים ספציפיים לחיידקי הגחלת ולחיידקי הדבר. בנוסף על כן, יש להכין את המערכת הרפואית - בהדרכה אינטנסיבית (מדובר במחלות נדירות במקומותינו, שכמעט אינן מוכרות לרופאים), בציוד ובתרופות - צריך לדאוג למלאי עצום של תרופות, וכן לנוהלי בדיקה, בידוד וטיפול בנפגעים בהיקף שטרם ידענו כמוהו. יש לחסן את האוכלוסייה מפני אותם גורמי לחימה ביולוגיים שבעבורם יש חיסון יעיל ויש סיכוי או רמז כי מישהו אכן חורש בעניינם מזימות קטלניות, יש להתאמץ ולפתח תרכיבי חיסון יעילים יותר, המיועדים נגד מגוון רחב יותר של מיקרואורגניזמים שיש מידע, ולו קלוש, כי הם נמצאים במעבדות ובבתי החרושת ה"תמימים" של שליט חורש מזימות, או של קבוצת טרור שמוכנה "ללכת עד הסוף". ובקשר לשאלת הטרור הביולוגי, כדאי גם לזכור כי כמה מן המדינות שיש להן פרויקטים ללוחמה ביולוגית הן מדינות הנכללות ברשימת "המדינות התומכות בטרור".

על פי מחקר שעיקרו מודל מתמטי, טוענים קאופמן, מלצר ושמיד מן המרכז לבקרת מחלות ומניעתן באטלנטה, ג'ורג'יה, כי ההשקעות הגדולות הנדרשות להתגוננות מפני טרור ביולוגי מצדיקות את עצמן אפילו כשבוחנים אותן "מבעד לחור שבגרוש", דהיינו - מן ההיבט הכלכלי הטהור, זאת משום שתקיפת טרור ביולוגי יחידה עלולה לגרום לנזק כספי (הוצאות רפואיות, פגיעה בייצור) הנאמד במיליארדי דולרים. עוד עולה ממחקרם כי הגורם המשמעותי ביותר בהקטנת הנזק עד למינימום הוא תגובה נאותה ומידית של המערכות לאחר תקיפת הטרור. ממצא זה מדגיש את חשיבותה של ההתארגנות מראש - הדרכה ואימון של צוותים מיומנים, נוהלי עבודה, מלאי מספיק של תרופות ותרכיבים, ואמצעי ניטור יעילים. אין לדחות דבר מכל אלה לאלתור שלאחר ההתקפה.

טרם ידענו מלחמה ביולוגית וטרור ביולוגי. ואולם, מחירו של ניסיון ראשון עלול להיות גבוה במידה בלתי נסבלת, במיוחד אם לא נהיה ערוכים ככל האפשר. תקיפה ביולוגית היא תקיפה שפלה ואכזרית, אך צמד המילים "לוחמה ביולוגית"' צריך שיהיה צמוד ללוח סדר היום שלנו; כך נוכל, אולי, להקטין במידת מה את חומרת הפגיעה, ואולי גם להקטין את המוטיבציה לשימוש ביצורים זעירים חיים כדי לזרוע ה בנו מוות. המחשבה כי אנו עלולים להיות מותקפים בנשק ביולוגי, במלחמה או כפעולת טרור, בהחלט יכולה לגרום כאב ראש, אך אין לטמון את הראש בחול, שהרי החול עצמו עלול בהחלט לשרוץ נבגי חיידקים פתוגניים.

לקריאה נוספת:

• L. A. Cole: The Specter of Biological Weapons. Scientific American 275:6 p. 30
• T N. Mayer: Thc Biological Weapon: A Poor nation's weapon of mass destruction

פורסם ב"גליליאו" גיליון 26, עמ' 71-67, ינואר/פברואר 1998.

הפריונים המתעתעים - מרית סלוין

פרס נובל בפיזיולוגיה ורפואה -1998

כאשר פרסם סטנלי פרוסינר (Prusiner) כי גורמי מחלה מסתוריים הגורמים למחלות מוח קטלניות הם בעצם חלקיקים חלבוניים, רבים הטילו ספק בתגליתו.

השנה מוענק לו פרס נובל לפיזיולוגיה ולרפואה על עבודתו החלוצית בגילוי גורמי מחלה אלו, המכונים בפיו פריונים, ובהבהרת עקרונות פעולתם. הפריונים התווספו לרשימת גורמי המחלה המוכרים עד כה: החיידקים, הנגיפים, הפטריות והטפילים. הם גורמים למחלות המופיעות בצורה אקראית, זיהומית ותורשתית כאחת, רובן ככולן מחלות מוח קטלניות, ביניהן מחלת הפרה המשוגעת (ראו: "חידת הפריונים", גליליאו 15 עמ' 17).

פרוסינר החל את מחקריו ב-1972, לאחר שאחד מחוליו נפטר ממחלת קרויצפלד-יעקב - מחלת מוח ניוונית, שבה רקמת המוח נהרסת והופכת לרקמה ספוגית. תמונת מוח דומה מתקבלת גם במחלת סקרפי שתוקפת כבשים, ובמחלת קורו, מחלה שתקפה בעבר את ילידי גינאה החדשה. שתי המחלות האחרונות הועברו על ידי אכילת מוח נגוע, ובאופן ניסויי במעבדה היה אפשר להעבירן מבעל-חיים לבעל-חיים באמצעות הזרקת תמצית של מוחות נגועים. גורם המחלה נותר מסתורי.

פרוסינר החליט למצוא את גורם המחלה. ב-1982 הוא הצליח, עם צוות המחקר שלו, להכין ממוחות של אוגרים תכשיר שהכיל את הגורם מעביר המחלה. בדיקות התכשיר הצביעו על כך שגורם המחלה מורכב מחלבון יחיד, חלבון שהצוות העניק לו את השם פריון. הקהילה המדעית התייחסה לגילוי הפריונים בספקנות. הייתה זו הפעם הראשונה שבה הוגדר גורם מחלה נטול חומר תורשתי.

חומר תורשתי נמצא בכל יצור חי, והוא מכיל את ההוראות הנחוצות לקיומו ולהתרבותו. מהיכן, אם כך, מקבלים הפריונים את ההוראות האלה? אם הם חסרי חומר תורשתי, איפה נמצאים הגנים האחראים לייצורם? כיצד הם מתרבים בלא חומר תורשתי? ואיך הם עוברים בהדבקה מאדם לאדם? אלה רק מקצת השאלות שגרמו למדענים להרים גבה לנוכח ממצאיו של פרוסינר.

ב-1984 הצליחו פרוסינר וצוות המחקר שלו להראות כי הגן האחראי לייצור הפריונים נמצא בתאיהם של כל בעלי-החיים, ובכללם האדם. הממצא העלה שאלות חדשות: כיצד יכולים הפריונים להיות הגורם הסיבתי למחלות מוח ניווניות מסוימות על אף שהגן האחראי לייצורם נמצא בתוך תאי הגוף? פרוסינר שגה, כך טען חלק נכבד מהקהילה המדעית. התשובה לא איחרה לבוא: תאי הגוף אמנם מייצרים את הפריונים, אך אלה מופיעים בשתי גרסאות: בצורה נורמלית ובצורה פגומה (פתולוגית). שתי הצורות נבדלות זו מזו באופן הקיפול המרחבי של המולקולה: פריון מקופל בצורה אחת גורם למחלה, ובצורה אחרת - הוא פריון נורמלי לכל דבר.

סטנלי פרוסינר

בהמשך פרסם פרוסינר את התאוריה שלו על אופן התרבותם של הפריונים. לפי התאוריה הזאת, מולקולת פריון פתולוגי מתקשרת לפריון נורמלי, וגורמת לו להתקפל למבנה המרחבי של הפריון הפתולוגי. הפריונים הפתולוגיים מתקיפים פריונים נורמלים נוספים, וכך נוצרת תגובת שרשרת שבסופה מגיעים הפריונים הפתולוגים לרמות מסוכנות. זמן הדגירה יכול לנוע מחודשים ועד שנים. במשך זמן זה הפריון הפתולוגי מצטבר במוח, והורס את רקמותיו.

בשיתוף פעולה עם מדענים נוספים הצליח פרוסינר לזהות ולבודד את הגן האחראי לייצור הפריון. בהמשך התברר כי חלבון הפריון הנורמלי הוא אחד המרכיבים של תאי הדם הלבנים (הלימפוציטים). הוא מצוי גם ברקמות גוף אחרות, ונפוץ במיוחד על שטח הפנים של תאי העצב במוח. פרוסינר מצא כי מחלת קרויצפלד-יעקב, וכן מחלות מוח אחרות, קורות בשל מוטציה בגן האחראי לייצור הפריון. ההוכחה לכך התקבלה כאשר העבירו את הגן הפגום לביציות מופרות של עכברים. העכברים שהתפתחו היו חולים במחלת מוח ניוונית, ובמוחם נמצאו פריונים שיכולים להדביק עכברים בריאים.

ב-1992 הציגו חוקרי הפריונים הוכחה ניצחת לתפקידם של הפריונים במחלות המוח הניווניות. הם פיתחו זן של עכברים שבו הוצא הגן שאחראי לייצור הפריון. עכברים אלו היו עמידים לחלוטין בפני הדבקה כאשר נחשפו לפריונים גורמי מחלה. אך כאשר החדירו את הגנים מחדש, הם נעשו שוב רגישים למחלה. הואיל ועכברים שחסרים את גן הפריון בריאים לחלוטין, נראה כי הפריונים הנורמלים (שנמצאו כאמור אצל כל בעלי-החיים) אינם חיוניים אצל עכברים, ותפקידם במערכת העצבים עדיין נותר מסתורי.

היום ידוע כי מוטציות בגן הפריון גורמות ליצירת פריונים גורמי מחלה השונים זה מזה במבנם, ומצטברים באזורים שונים במוח. סוג המחלה שמתפתח תלוי באזור המוח שבו מצטברים הפריונים. כשההצטברות נוצרת במוח הקטן, נפגעת יכולת תיאום התנועות; הזיכרון והפעילות המנטלית נפגעים כאשר הפריונים מצטברים בקליפת המוח; כשהפריונים מצטברים בתלמוס (שנמצא בבסיס המוח), נפגעת השינה ופריונים שמצטברים בגזע המוח משבשים את תנועות הגוף.

עבודתו החלוצית של פרוסינר פתחה אפיקים חדשים להבנת מהלכן של מחלות מוח ניווניות אחרות. לדוגמה, ממצאים שונים מעידים על כך שמחלת אלצהיימר נגרמת כאשר חלבונים מסוימים עוברים, בדומה לפריונים, שינויי מבנה, ויוצרים רבדים (פלאקים) מזיקים במוח. רבדים אלו, המכונים עמילואידים, הם בעלי תכונות כימיות המזכירות באופן מפתיע את התנהגות הפריונים.

הידע שהקנה פרוסינר מספק את הבסיס התאורטי לטיפול במחלות הפריונים. על סמך ידע זה אפשר לפתח חומרים שימנעו את המרת הפריון מהצורה הנורמלית לצורה הפתולוגית גורמת המחלה. כיום אין בידי הרפואה תרופות לטיפול במחלות הפריונים. עם זאת, יש כמה קבוצות של חומרים אשר מאטים את קצב יצירת הפריונים הפגומים בתרביות תאים, ומאריכים את זמן הדגירה של המחלה אצל עכברים ואוגרים. בין החומרים אלה מצויות תרופות הקושרות עמילואידים.

הפריונים קטנים בהרבה מהנגיפים. מערכת החיסון אינה מגיבה נגדם, הואיל והם מהווים חלק אינטגרלי ממרכיבי הגוף. הם אינם רעילים, אך הם נעשים הרסניים כאשר הם עוברים המרה למבנה הפתולוגי. במצב החדש הם מתקשרים זה עם זה, ומייצרים מבנים דמויי חוטים שמצטברים במוח והורסים את תאי העצב. הבסיס המכני להתקשרות זו והשפעתם המצטברת בהרס המוח עדיין אינם מובנים. לא ברור גם עד כמה יכולים הפריונים לעבור בהדבקה ממין למין.

חידת הפריונים היא אחת התעלומות הרפואיות המעניינות ביותר. היא עלתה על המפה המדעית בזכות חשיבתו היצירתית של פרוסינר. מושג הפריון, אשר נתקל בעוינות כה רבה לפני יותר מעשר שנים, מקובל היום על רוב המדענים. אפשר לראות את הפריונים כטפילים מושלמים, שאפילו את מרכיבם היחיד - החלבון - הם נוטלים מהתא המותקף. רבים חושבים היום כי ההסבר להתרבות הפריונים בדרך ר "כפיית" שינויים בקיפול המרחבי של חלבונים נורמלים אינו מוגבל, ככל הנראה, לחלבון הפריון בלבד, ותהליכים דמויי פריונים יתגלו במערכות אחרות בביולוגיה וברפואה.

פורסם ב"גליליאו" גיליון 26, עמ' 66-65, ינואר-פברואר 1998.