הקשר בין צריכת קפה וחיידקי המעי - בתיה כהן

למרות שתזונה היא גורם מכריע במגוון מיקרוביום המעי האנושי, יחסי הגומלין בין מזונות ספציפיים למבנה הקהילה המיקרוביאלית עדיין לא מובנים. קפה הוא משקה נפוץ עם יתרונות מטבוליים ובריאותיים מבוססים ולכן השפעתו על  מגוון חיידקי המעי חשובה. נמצא שהמין בעל הקשר החזק ביותר לצריכת קפה היה Lawsonibacter asaccharolyticus. השכיחות והשפע שלו היו גבוהים פי 4.5 עד 8 בשתייני קפה גבוהים בהשוואה לאלו שאינם שותים.

בנוסף, באמצעות ניסויים במבחנה, הראו שקפה יכול לעורר צמיחה של L. asaccharolyticus. המנגנונים המיקרוביאליים העומדים בבסיס חילוף החומרים של קפה הם צעד לקראת מיפוי התפקיד של מזונות ספציפיים במיקרוביום של המעי, מה שמספק מסגרת להבנה של תגובות תזונתיות מיקרוביאליות ברמה הביוכימית.

נראה לי שלא הבהרתי היטב את המחקר, קפה נצרך כמעט בכל העולם וזה מכבר הוכח כבעל השפעות מועילות על בריאות האדם, כולל הפחתת תמותה מכל סיבה ומחלות לב וכלי דם ספציפיות, סיכונים לסוכרת, מחלת כבד שומני  וסרטן. ההרכב הכימי הייחודי שלו, הופך את הקפה למודל מצוין להבנה ופיתוח התהליכים המטבולומיים שבהם מגיב המיקרוביום של המעי למרכיבי התזונה. העובדה שמבודדים מצד אחד חיידק שמושפע מצריכת קפה ומצד שני מבודדים חומרים ספציפיים בקפה, שאפשר שהם אחראים לשינוי מאפשרת לבדוק השפעה של חומרים ספציפיים על המטבולום של המעי.

המאמר ב-Nature

ד"ר (Ph.D.) בתיה כהן, ביולוגית מולקולרית,  חוקרת סרטן וכלי דם. 

פורסם בטוויטר (X) של המחברת, דצמבר 2024. 

פפטידים אנטי-מיקרוביאליים מיצורים נכחדים - אסף לוי

 

כידוע, יש בעיה של פיתוח אנטיביוטיקות חדשות (ובייחוד חומרים כנגד פטריות פתוגניות) משלל סיבות, כולל כדאיות כלכלית לחברות התרופות. אחד הכיוונים האלטרנטיבים הם פפטידים אנטימיקרוביאליים. אלו חלבונים קצרים באורך עד 50 חומצות אמינו שמיוצרים בחלקם באופן טבעי ע"י מערכות חיסון של מגוון יצורים כנגד פתוגנים. הם לרוב תוקפים את הממברנה של חיידקי המטרה. 

במאמר שיצא לפני חצי שנה קבוצה מוכשרת מאוניברסיטת פנסילבניה הלכה למקור מפתיע: הם ניגשו לאורגניזמים שנכחדו עם גנום מרוצף (ממותה למשל) בתקווה למצוא שם גנים לפפטידים אנטימיקרוביאליים מפתיעים. 

הם פיתחו אלגוריתם של למידה עמוקה כדי לאתר פפטידים כאלו מתוך החלבונים המקודדים ביצורים הנכחדים וחזו 37,000 פפטידים אנטימיקרוביאליים, כאשר כשליש לא מצויים ביצורים הקיימים היום. הם בחרו 69 פפטידים כמועמדים לניסוי, סנתזו אותם באופן כימי (הם קצרים אז זה יחסית קל וזול) ובדקו אותם על קבוצת פתוגנים שידועים בעמידותם לאנטיביוטיקות (למשל MRSA). רוב הפפטידים הראו פעילות נגד הפתוגנים והם חישבו את הריכוז המינימלי הדרוש לעיכוב של פתוגנים במבחנה. 

מה שמעניין שחלק ניכר מהפפטידים אינם במקור חלבונים אנטימיקרוביאליים אלא מקטעים מחלבונים שאינם בעלי פעילות כזו ובמקרה הראו פעילות אנטימיקרוביאלית. חלק מהפפטידים הראו גם פעילות אנטימיקרוביאלית מרשימה (כמו של אנטיביוטיקה קיימת, פולימיקסין B) במודל של הדבקת עכברים בפתוגן. מדובר למשל בפפטידים שמקורם בממותה ובעצלן ענק (זוכרים את ice age?).

רעיון מקורי וביצוע יפה!

המאמר:

ד"ר אסף לוי - המחלקה למחלות צמחים ומיקרוביולוגיה, הפקולטה לחקלאות, האוניברסיטה העברית

פורסם בטוויטר (X) של המחבר - דצמבר 2024

על אסתר לדרברג ואפקט מתילדה - אסף לוי

 

אסתר לדרברג

אפקט מתילדה הוא ההטיה הנפוצה בהכרה בתרומתו של מחקר הנעשה על ידי מדעניות כאשר עבודתן לרוב מיוחסת לעמיתיהן הגברים. דוגמא קלאסית היא רוזלינד פרנקלין (Franklin - בתמונה) שהקרדיט שלה נגזל בפענוח מבנה ה-DNA ע"י ווטסון, קריק ווילקינס. 

רוזלינד פרנקלין

אספר כאן על מישהי פחות מוכרת עם תרומה עצומה.

אסתר מרים זימר לדרברג (Zimmer Lederberg) נולדה ב-1922 למשפחה יהודית אורתודוקסית בברונקס. היא למדה בצעירותה עברית כדי להרשים את בני משפחתה בקריאת ההגדה בפסח. בקריירה האקדמית שלה היא התמחתה בגנטיקה של חיידקים וקיבלה דוקטורט ב-1950. 

היא התחתנה עם ג'ושוע לדרברג (Lederberg) שגם היה מדען מוכשר מאד והם חקרו יחד במעבדה שלו באוניברסיטת וויסקונסין ואח"כ בסטנפורד. ג'ושוע היה מדען מבריק וזכה בפרס נובל כבר בגיל 33 על גילוי דרכים בהם חיידקים מעבירים DNA אחד לשני. ההצלחה שלו והצניעות של אסתר שהיתה גם מיקרוביולוגית מבריקה האפילו על הקרדיט שהגיע גם לה על מספר גילויים חשובים: 

אסתר וג'ושוע לדרברג

1. אסתר גילתה את אחד הנגיפים הכי חשובים במדע: בקטריופאג' למבדה (Lambda - λ) שמדביק את החיידק Escherichia coli, חודר לתוך הגנום שלו ויוצא ממנו כשהחיידק בסטרס. כשהוא יוצא מהחיידק הוא יכול לקחת אתו חתיכות DNA מהחיידק ולהעביר לחיידק אחר מטען גנטי.

דגם של בקטריופאג' λ

2. היא גילתה את הרעיון שחיידקים מקיימים סוג של סקס שבמהלכו הם מעבירים DNA אחד לשני. היא קראה למנגנון פקטור הפוריות של החיידקים והוא נישא על גבי הפלסמיד הראשון שהתגלה אי פעם (F plasmid). היום התהליך מוכר בתור קוניוגציה.

3. הלדרברגים ביצעו ניסוי בשיטה שהם פיתחו (replica plating) ובו הראו בצורה משכנעת שמוטציות מתרחשות באקראי. זה ניסוי מאד חשוב באבולוציה שנקרא הניסוי של הלדרברגים.

זריעת שכפול - Replica Plating

4. בסוף הקריירה שלה היא ניהלה בשנות ה-80 את מרכז הפלסמידים באוניברסיטת סטנפורד.

הלדרברגים היו נשואים 20 שנה ולאחר שהתגרשו היא נישאה מחדש בגיל 70. אסתר נפטרה בשנת 2006. במהלך הקריירה החשובה שלה מעולם לא הוצעה לה משרה עם קביעות באוניברסיטה, התייחסו אליה כאל האסיסטנטית של בעלה וכל הקרדיט הלך לג'ושוע שכבודו במקומו מונח. 

הציטוט המיוחס לאסתר לדרברג

אסתר לדרברג תרמה רבות להבנת הגנטיקה של חיידקים והיא עוד קורבן של אפקט מתילדה.

אולי מישהו בארץ ירים את הכפפה ויקרא לרחוב, מילגה, או מרכז אוניברסיטאי על שמה של אסתר לדרברג הנשכחת.

אסביר מתישהו בקרוב את הניסוי היפה של הלדרברגים.

ד"ר אסף לוי - המחלקה למחלות צמחים ומיקרוביולוגיה, הפקולטה לחקלאות, האוניברסיטה העברית

פורסם בטוויטר של המחבר - באוגוסט 2024

האם המרכיב התורשתי נישא על ידי חלבונים? - אסף לוי

 

מפתיע לשמוע אבל עד 1952 היה דיון אם מה שנושא את המרכיב התורשתי אלו חלבונים או DNA. כשחושבים על זה באופן פשטני הרי חלבונים אוצרים יותר אינפורמציה בתוכם כי יש להם אלפבית של 20 אותיות (חומצות אמיניות) בעוד DNA מכיל אלפבית הרבה יותר עני של ארבע אותיות בלבד (נוקלאוטידים). 

באו החוקר אלפרד הרשי (Hershey) ועוזרת המחקר שלו מרתה צ'ייס (Chase) וביצעו את הניסוי היפה הבא. 

הם פנו לאחת המערכות הביולוגיות הכי נחקרות: חיידקי Escherichia coli והנגיפים שמדביקים אותם (פאג'ים) ורצו לבדוק איזה חומר הנגיף יעביר לחיידק במהלך ההדבקה.

כלומר האם הנגיף יעביר חלבונים או DNA במהלך ההדבקה של החיידק. החומר המועבר אמור להכיל את כל האינפורמציה לחיידק לשכפל נגיפים חדשים בתוכו. 

אבל לשם כך צריך להבדיל בין שני סוגי החומרים. הרשי וצ'ייס החליטו להשתמש בחומרים רדיואקטיביים. הם השתמשו באיזוטופים רדיואקטיביים של גופרית ושל זרחן שאותם ניתן לזהות בקלות. הגופרית מרכיבה כמה חומצות האמינו ולא נמצאת ב-DNA. הזרחן מרכיב את ה-DNA ולא נמצא בחלבונים. הם סימנו את הנגיפים פעם בגופרית ופעם בזרחן הרדיואקטיביים שנכנסו למולקולות החלבון וה-DNA בהתאמה.

כעת הם נתנו לנגיפים להדביק חיידקים. לאחר מכן הם הפרידו בין החיידקים לנגיפים עם בלנדר מהיר (הפרדה על פי משקל כי הנגיפים קטנים בהרבה מהחיידקים). כעת נותר לראות איזו חומר רדיואקטיבי נותר בחיידק לאחר שהנגיף החדיר לו את החומר התורשתי ליצירת נגיפים.  התוצאה היתה ברורה: DNA הוחדר. ואילו החלבון נותר בחוץ. 

וכך ב 1952 בניסוי אלגנטי פשוט הוכח לראשונה ש-DNA הוא החומר התורשתי. אלפרד הרשי זכה ב-1969 בפרס נובל לרפואה ופיזיולוגיה יחד עם לוריא ודלברוק שעל הניסוי שלהם כתבתי בעבר. צ'ייס לא זכתה לכבוד הזה ולמעשה הפסיקה לעסוק במדע בשנות ה-60. 

כמובן שישנם גם יוצאים מהכלל. נגיף הקורונה למשל משתמש ב-RNA כחומר התורשתי שלו וזה מה שמוזרק לתא שלנו (לנגיף הזה אין DNA). אך לא נמצא עוד יצור שמשתמש בחלבון כאינפורמציה התורשתית הבלעדית שלו.

אפרופו זרחן ב_DNA: לפני 14 שנים עולם המדע סער כשחוקרים מ-NASA פרסמו מאמר מדהים על חיידקים מאגם רעיל בקליפורניה (אגם מונו) שבמקום זרחן בתא משתמשים במתכת הכבדה ארסן. לאחר מספר בדיקות התגלה שזו היתה טעות וה-DNA של החיידק מכיל זרחן ולא ארסן כפי שנטען.

ד"ר אסף לוי - המחלקה למחלות צמחים ומיקרוביולוגיה, הפקולטה לחקלאות, האוניברסיטה העברית

פורסם בטוויטר של המחבר - ביולי 2024

עוד על קריספר - מתן ארבל

מה השיטות הקיימות להנדסה גנטית מדויקת שיש להם סיכוי לשמש תפקיד קליני (או כבר משמשות!) בבני אדם ולמה השיטה החדשה שפורסמה לפני כמה ימים היא באמת רעידת אדמה. השיטה הראשונה, היא הנדסה בעזרת קריספר (Crispr). קריספר זה שם גנרי לכמה וכמה חלבונים שונים שבמקורם הם מערכות הגנה של חיידקים נגד נגיפים של חיידקים (בקטריופאגים). אחרי שחיידקים הודבקו כבר פעם אחת בנגיף, הם שומרים מקטע מה-DNA של הנגיף בגנום שלהם, בצמוד לאזור המקודד לקריספר. אותו מקטע מתורגם ל-RNA ומשמש כ'מדריך' שמכוון את הקריספר ל-DNA של הנגיף וחותך אותו וזה בעצם מקנה הגנה לחיידקים מהנגיפים. 

וזה כל מה שקריספר עושה. שובר את שני הגדילים של ה-DNA. למה זה יכול לייצור מוטציות? כי אחרי השבר הדו-גדילי התא חייב לתקן את ה-DNA. כל פעם שהוא יתקן את ה-DNA למה שהוא היה לפני, הקריספר יזהה שוב את המקטע ויחתוך ויצטרכו לתקן שוב עד שתווצר מוטציה. לא מוטציה שאנחנו שולטים בה, אבל מוטציה. זה טוב אם אני רוצה לגרום להפסיק לעבוד. 

דוגמא טובה זה תרופה שמאושרת על ידי הFDA כבר לטיפול באנמיה חרמשית שבה בעזרת קריספר 'דופקים' גן ש'מכבה' גרסא של תאי דם אדומים שקיימים בעובר אבל לא קיימים באדם בוגר. אבל זה כאמור לא אומר פשוט להכניס קריספר לבנאדם, כי לא תמיד תקרה מוטציה ולא תמיד תקרה המוטציה הנכונה. אז מה עושים? במקרה הספצפי של אנמיה חרמשית, מוציאים תאי גזע מהחולים, עושים את פרוטוקול הקריספר עליו במעבדה ואז בודקים את התאים אחד אחד עד שמוצאים תא שקיבל את המוטציה הנכונה. אז עושים טיפולי כמותרפיה (מאוד לא נעימים, אבל פחות מכמה שאנמיה חרמשית לא נעימה) כדי להרוג את כל תאי הגזע ולאפשר להשתיל את התאי גזע המהונדסים. ברור למה זה לא פתרון אדיאלי. 

האופציה השנייה והמתקדמת יותר, נקראת Prime editing. אפשר לעשות מוטציה לקריספר שהוא לא יעשה שבר דו-גדילי, אלא שבר חד-גדילי. פה לא נגמר התחכום, אפשר לחבר לקריספר, ממש ברמת ה-DNA, עוד חלבון, לדוגמא חלבון שיודע לתרגם RNA ל-DNA. למה זה טוב? כי אז את ה-RNA ששימש כדי להכווין את הקריספר יכול גם לשמש במקור מידע למקטע DNA חדש (אבל יחסית קצר) שאפשר להוסיף לגנום. זה כבר מוטציות מדויקות. נכון להיום, התחילו כבר ניסויים קליניים (ממש ב-2024) עם הטכנולוגיה הזאת. 

זה גם כמובן לא הגבול, אפשר בעזרת אותם עקרונות לחבר עוד חלבונים לקריספר כדי לשפר את היעילות, הדיוק והמסוגלות של ההנדסה. בגדול, השמיים הם הגבול. משתמשים בקריספר כדי להביא את הקומפלקס למקום מסוים ואז אפשר לעשות שלל דברים שונים. כמה אפשר להביא כמה מהם לאותו מקום כדי לבצע משימות מורכבות יותר, נגיד מחיקה או הוספה של מקטע גדול. אבל כמובן שהסבירות שדבר כזה יעבוד הוא מכפלת הסיכויים (בגדול) ומוסיף עוד המון מורכבות. 

טכנולוגיה מעניינת במיוחד בהקשר של עריכה גנטית היא אלמנטים גנטיים אנוכיים ניידים (MGE). אלו מקטעי DNA קצרים יחסים שמקודדים בתוכם את הדרך להעתיק את עצמם למקומות אחרים בגנום. זה יכול להיות copy paste או cut paste והשיטות השונות שהם עושים את הדילוג מאוד מגוונות ומעניינות. אפשר לחשוב עליהם כנגיף, אבל שמקפץ רק בתוך הגנום ולא עוזב את האורגניזם. אנחנו משתמשים באלמנטים ניידים כאלו כבר לא מעט שנים בשביל מחקר. הניידות של אלמנטים כאלו נעה בין ספציפית לרצף מסוים (נגיד cre-loxp), לסמי-רנדומלית. עם מערכת ספציפית ניתן לבצע שינויים די גדולים בגנום, אבל זה מצריך כמה דורות של עבודה עם האורגניזם. קודם להכניס את המקטעי LoxP משני הצדדים של האזור שרוצים להחליף/להוסיך אליו ורק אחרי זה להחליף. 

ככה מכינים היום את רוב העכברים עם מחיקות או מוטציות מסובכות בגנום. זה תהליך ארוך ויקר. המערכות הסמי-רנדומלית יעילות במחקר. כשרוצים להבין מה מקודד תכונה מסוימת. נגיד הצבע של אבטיח. בהנחה וזה גן בודד (וזה בטוח לא בדוגמא) אם נכניס אלמנט רנדומלי כזה, אם נבדוק מספיק אבטיחים, אולי נמצא אחד עם צבע אחר ואז נוכל לרצף ולהבין איפה אותו אלמנט נכנס. אבל במאמר שהתפרסם לפני כמה שבועות אפיינו את הדרך שבה אלמנט גנטי נייד כזה נכנס לגנום בצורה שהיא ספציפית לרצף, והוא עושה את זה באמצעות מולקולת RNA שהוא מייצר בעצמו, כדי להיקשר לאזור מסוים. אותו אלמנט גנטי, שנמצא בסוגים שונים של מיקרואורגניזמים יושב ב-DNA עד שהוא חותך את עצמו החוצה ויוצר מעצמו עיגול קטן. מאותו עיגול קטן מתורגמת מולקולת RNA, שנקשרת למקום ספציפי בגנום (לא באיור) ביחד עם האנזים שמקודד על ידי אותו אלמנט גנטי שמאפשר את ההחדרה למקום החדש וביחד עם המקטע DNA, עד שה-DNA נכנס למקום החדרה. 

מצרף איור של מאמר אחר שניסו לבנות כזו בצורה מלאכותית עם קריספר (12). במאמר המתואר זה לא מערכת מלאכותית ש'הודבקה' אלא המערכת הטבעית של האלמנט הנייד. מה שהופך את הכל ליותר פשוט. החוקרים גם הראו שאפשר לערוך את הקצוות של אותו אלמנט כדי לשלוט לאיפה הוא יקשר ולאין הוא יכנס וגם כמובן לשלוט במקטע DNA באמצע שיכנס בסוף.

בעיני? זה סופר מגניב וקפיצת דרך משמעותית בדרך להנדסה גנטית הרבה יותר יעילה, מהירה וקלה במעבדה. כמה שנים עד שזה יגיע לקליני (אם בכלל)? כנראה לא מעט. 

למאמר

מתן ארבל הוא פוסט-דוקטורנט ב-NIH, חוקר אפיגנטיקה בסרטן הערמונית, ומנגיש מדע בזמנו הפנוי.

פורסם במקור בטוויטר של המחבר, יולי 2024

על הסימביוזה בין צמחים וחיידקים - אסף לוי

 

מיקרואורגניזמים וצמחים מקיימים סימביוזה עתיקה במהלכה הצמחים מעבירים סוכרים מהפוטוסינתזה לחיידקים ופטריות ואלו מספקים כל מיני יתרונות לצמח, למשל מסייעים בהגנה כנגד פתוגנים ומספקים נוטריינטים. ישנם צמחים שמעבירים אף כ-20% מתוצרי הפוטוסינתזה לאדמה שבקרבת השורש כדי "להאכיל" את המיקרובים. 

(Cotswold Seeds, 2018).

אחת הסימביוזות הכי נחקרות היא בין הקטניות לחיידקי השורש מקבעי החנקן (ריזוביה). כאן החיידקים לוקחים חנקן אטמוספרי והופכים אותו לאמוניום שזמין לצמח ליצירת חומצות אמינו לחלבונים. התהליך קורה בפקעיות: גופים עגולים בשורשים שמשמשים בתי גידול לחיידקים. חיידקים אלו יוצרים תחילה תקשורת כימית עם הצמחים שבסופה החיידקים חודרים לשורש דרך שערה ודרכו עוברים אל המקום בו תיווצר הפקעית. פה נוצרת עיסקה: החיידק מוותר על עצמאותו והופך לבקטריואיד: מעין רובוט שרק מקבע חנקן בפקעית בתמורה לאנרגיה והגנה מהצמח. הצמח דואג לסביבה אנאירובית כדי שאנזים של החיידק בשם ניטרוגנאז יוכל לבצע את הפעולה היקרה באנרגיה של פיצוח החנקן האטמוספרי והפיכתו לחנקן זמין לפעילות ביולוגית. 

 Dave Whitinger

סימביוזה זו יקרה לשני הצדדים ופועלת כאשר כל צד מבצע את חלקו. במאמר ב-Nature מהשבוע שעבר בדקו מה קורה לצמח אם מוסיפים לסביבתו אמוניום זמין וכבר אין צורך יותר בחיידקים שבפקעית. החוקרים מצאו שהצמח במקרה זה נעזר בחלבון מסויים שמקבל סיגנל מיוני אבץ וכך עובר שיפעול. אותו החלבון מתחיל במסלול פירוק הפקעית ('בית החיידקים') משום שאין צורך להאכיל חיידקים בסוכר כאשר יש אמוניום חינמי בחוץ.

המקור

הפעילות הזו של החיידקים נקראת גם קיבוע חנקן ביולוגי והיא בעצם מחליפה חלק ניכר מהדשן של צמחים, המספק בעיקר חנקן וזרחן לצמח. שנים רבות מנסים חוקרים ליצור מסלול כזה גם במינים מחוץ למשפחת הקטניות (למשל בחיטה) כדי לחסוך בעלות הדשן ולהוזיל לעצמם כך עלויות משמעותיות.

אגב, אם פותחים פקעית פעילה, בה חיידקים מבצעים קיבוע חנקן ניתן לראות שצבעה ורוד, מזכיר דם ולא בכדי. בפקעית יש חלבון בשם לגהמוגלובין, קרוב של ההמוגלובין שלנו, וכמותו הוא קושר חמצן בעזרת ברזל שמקנה את הצבע האדום לפקעית. הסיבה היא שאותו אנזים חשוב מהחיידקים בשם ניטרוגנאז שמייצר את האמוניום רגיש מאד לחמצן ולכן הלגהמוגלובין מקטין את החמצן בפקעית כדי שהתהליך יתבצע בצורה מיטבית.

אגב, באופן דומה לאופן שבו חיידקים מספקים חנקן לצמחים מסויימים, פטריות המיקוריזה מאריכות את שורשי הצמחים כדי לספק לצמח זרחן שאינו זמין להם מהקרקע בתמורה לסוכרים מהפוטוסינתזה.

כדי שסימביוזה תתקיים צריך שת"פ בין שני המינים. יש מקרים של רמאים: חיידקים שנהנים מהמזון בפקעית אך אינם מקבעים חנקן בתמורה. אוכלי חינם. במקרים כאלה צמחים מזהים פקעית לא פעילה ומפעילים סנקציות על החיידקים על ידי הפסקת האכלתם בנוטריינטים.

Cassandra Tkachuk, Manitoba Pulse & Soybean Growers.

כדי להעשיר את הקרקע בחנקן לקראת עונת הגידול הבא ישנם חקלאים ששותלים גידולי כיסוי ממשפחת הקטניות כגון תלתן, אפונה ואספסת שיוצרים את הסימביוזה המתוארת עם החיידקים וכך מביאים בסוף העונה לאגירת חנקן בשכבה העליונה של הקרקע ובהפחתת הצורך בדישון.

פריץ הבר (Haber) וקרל בוש (Bosch) פיתחו את התהליך הכימי שמחליף את החיידקים ביצירת אמוניה. פריץ הבר היהודי קיבל על כך פרס נובל ב-1918. זהו תהליך מאד יקר באנרגיה משום שיש לשבור את שלושת הקשרים הכימיים בין אטומי החנקן וכ 1-2% מכל צריכת האנרגיה בעולם מושקעת ביצירת אמוניה באופן זה, לצורך דשנים שהולכים להאכלת אחוז ניכר מאוכלוסיית העולם דרך חקלאות תלוית דשנים.

פריץ הבר                             קרל בוש
Wikimedia commons

דבר אחרון בנושא של הלגהמוגלובין, שמוריד את אחוז החמצן בפקעית כדי לקיים את קיבוע החנקן הביולוגי:  מכיוון שהוא מקנה צבע אדום חברת אימפוסיבל פודס מוסיפה אותו להמבורגר הצמחי שלה כדי לתת צבע ומרקם של בשר (תחליף המוגלובין בשרי)

ד"ר אסף לוי - המחלקה למחלות צמחים ומיקרוביולוגיה, הפקולטה לחקלאות, האוניברסיטה העברית

פורסם בטוויטר של המחבר - ביוני 2024

נגיף WO של חיידקי ה-Wolbachia המפחית פוריות של יתושים - אסף לוי

 

החיידק שעוזר להילחם במחלות ויראליות דרך הרג יתושים.

עובדה ידועה היא שבע"ח הכי קטלני לבני אדם הוא לא הכריש, לא הזאב, לא ההיפופוטם ולא הנחש... אלא היתוש. דרך המחלות שהוא מעביר: מלריה, דנגי, זיקה, צ'יקונגיה. כלומר אם נדביר יתושים לא רק שלא נעקץ אלא גם נהיה מוגנים ממחלות זיהומיות. 

חזרה בזמן לבדיוק 100 שנה אחורה, 1924. הרופא הפתולוג סימאון ברט וולבאך (Wolbach), יהודי יליד נברסקה, ותלמידו מרשל הרטיג (Hertig) התעניינו בווקטורים של מחלות זיהומיות ולכן אספו יתושים באזור בוסטון. הם גילו שבתוך תאי היתוש ובעיקר בתאי המין, באשכים ובשחלות, יש חיידק ששוכן בתוך תאי היתוש. רוב החיידקים בעולם אינם חיים בתוך תא וחיים בתא מעידים על פתוגן או יצור שחי בסימביוזה. במקרה הזה זה שילוב של השניים. תיכף אסביר. כעבור כמה שנים הרטיג קרא לחיידק על שם הבוס שלו: Wolbachia.

Simeon Burt Wolbach - 1880-1954

עברו להן שנים רבות ובשנות ה-90 נתגלה שחיידקי ה-Wolbachia חשובים אף יותר שכן הם מצויים בתאים של 50% ממיני החרקים בעולם. בנוסף נמצא משהו עם חשיבות בריאותית גדולה: ה-Wolbachia משפיע על חיוניות של יתושים וגם על היכולת שלהם לשאת וירוסים, כגון דנגי. כלומר לחיידק יש השפעה מיטיבה על בריאותנו.

צילום במיקרוסקופ אלקטרונים של Wolbachia בתוך תא של חרק.
מקור:  Scott O'Neill, PLOS biology

בשנים האחרונות החלו פרויקטים מדהימים של פיזור יתושים נושאי החיידק באזורים טרופיים נגועים בקדחת דנגי (מחלה ויראלית) והתוצאות מרשימות כמו שרואים פה. הפחתה של 40%-98% במקרי דנגי במקומות שפוזרו יתושים אלו!

איך זה עובד? איך קורה שלחיידק ה-Wolbachia יש כזו השפעה על יתושים. בשנים האחרונות התגלה המנגנון המרשים. בהפריה בין יתוש זכר נגוע בחיידק ונקבה שאינה נגועה מתקבלות ביצי יתוש שאינן יכולות לבקוע. בכל שילוב אחר מתקבלים יתושים בריאים אך נשאים של החיידק וכך החיידק מתפשט באוכלוסיה.

מה שקורה בפועל הוא שהחיידק מחסל את הזרע של היתוש. אבל איך?

עכשיו נכנסים לגנטיקה של החיידק. בתוך הגנום של החיידק חבוי לו וירוס אחר בשם WO. זהו וירוס שמדביק רק חיידקי Wolbachia ונכנס בעבר לתוך ה-DNA של החיידק. הוירוס WO מכיל שני גנים שאחראים לחיסול תאי הזרע של היתוש. אלו גנים לאנזימים שמפרקים את ה-DNA של הזרע וכך מביאים לזרע פגום שלא יכול להביא לביציות מופרות תקינות ולכן הן לא בוקעות. החוקר שגילה זאת רק בשנים האחרונות, פרופ' סת' בורדנסטיין (Bordenstein) מ-PSU התארח השבוע בז'ורנאל קלאב שאני מארח כבר כמה שנים וסיפר את כל הסיפור המופלא הזה ואיך הם פענחו אותו.

לסיכום: תראו איזו "בבושקה" מדהימה יש פה: וירוס שפוגע בחיידקים נכנס לגנום של Wolbachia, שהוא חיידק שבעצמו שוכן בתוך תאים של יתוש. הוירוס הזה פוגע בזרע של היתוש ומפחית את הפוריות של היתוש. כך היתוש לא יכול לשאת וירוסים, כגון דנגי וקדחת צהובה שפוגעים באורגניזם נוסף: בני האדם.

לפני הרבה שנים נעם לויתן (Noams_Ark@) כתב במסגרת מכון דוידסון יפה על סיפור ה-Wolbachia אך אז עד לא ממש הכירו את המנגנון.

יש מנגנון נוסף שה-Wolbachia משפיע על הוירוסים הפתוגנים שלנו וזה דרך מניעת שכפול של הוירוסים בתוך היתוש וכך המניעה של מחלת ויראליות של החיידק הזה היא כפולה: דרך פגיעה בפוריות של יתושים ודרך הפרעה לוירוסים להשתמש ביתוש כווקטור.

ד"ר אסף לוי - המחלקה למחלות צמחים ומיקרוביולוגיה, הפקולטה לחקלאות, האוניברסיטה העברית

פורסם בטוויטר של המחבר - במאי 2024

למה מנגישי המדע "מפסידים" מול "יודעי הכל מהרשת" - מתן ארבל

 

אתמול היה לי שיחה ארוכה על צריכת ידע, בעיקר רפואי, בעידן הנוכחי. הכל התחיל בגלל שמישהו סיפר שהפודקאסט האהוב עליו זה מתן חכימי. הוא המשיך לצטט את כל הקלישאות של חבורת לובשי כובעי האלומיניום. 'אני חוקר אמת'.  

SkepticalScience - Wikimedis Commons

לא אחי, אתה רואה סרטונים ביוטיוב 'אני מפעיל ביקורת בריאה, כי הרי לרופא יש אינטרס לתת לי את הכדור הזה והזה נכון? יש פה מלא כסף מעורב', שזה תמיד מדהים אותי במיוחד, כי אנשים "ביקורתיים" כלפי גופי מדע מרכזיים אבל לא כלפי ילד טיפש עם פודקאסט שההכשרה המדעית שלו זה מעגלי שירה בפרדס חנה. 

מצד שני, הם טענו, בצדק, רופאים לא תמיד עושים את עבודתם נאמנה בלהנגיש תמונה מלאה. הם אומרים: הנה התרופה, או, אין תרופה והרי גם בלי תרופה, בעזרת תזונה מותאמת ומעטפת נפשית נכונה אפשר לצמצם תסמינים של כמעט כל מחלה. אז האם הרופא צריך להיות גם הוליסט? אני חושב שלא. יש לו מספיק על הראש. בעידן הנוכחי של זמינות הידע, כל אחד יכול ולקורא ולהבין שאולי אין תרופה ל-X אבל שיש לו מעט שהוא יכול לעשות כדי לשפר את איכות חייו. 

האם לכל אחד יש את הכלים, הזמן והאנרגיה לעשות את זה? עובדתית לא. ופה נכנסים מנגישי ידע למניהם. וזה סקאלה רחבה. יש להם תפקיד חשוב בחברה, אבל גם כח לא פרופורציונלי.  המרחק של אחד כזה מגורו שמשכנע אנשים שהשמש בריאה

להם ושזו אמת שהתאגיד הרשע של קרמי ההגנה לא רוצה לספר לכם, הוא קטן, קטן מדי. והאמת המרה היא שיותר מדי קל לעבוד עלינו. כמה קל למכור לאנשים שקרים בפיתה. אמבטיות קרח, תזונה קטוגנית ועוד. חלק לא מזיקים לחלוטין ואף יחללו נפלאות אצל אנשים, כי פלסבו זה מדהים וגם פשוט אקטיבית לדאוג

לעצמנו, לחשוב על הבריאות שלנו, זה טוב. גם אם זה מתבטא במשהו שלא מוכח, או אפילו הופרך, כל עוד הוא לא מסב נזק. הבעיה שהשאמנים במינוי עצמי האלו לא יודעים להבדיל בין דברים כאלו, לדברים הרסנים. זה קל כמעט באותה מידה לשכנע שחיסוני קורונה זה צ'יפים של ביל גייטס או שלהשתזף זה בריא בגלל ויטמין D. ולאותם גורואים? אפס אחריות. הוא לא יאבד לילה שינה על אנשים שמתו בגלל השטויות שהוא מוכר. השבוע הציעו לי לעלות לדבר ברדיו על נושא מדעי שאני מבין בו לא רע. אבל בחרתי לקשר את המראיין למישהו מומחה בתחום. למה? גם כי מגיע לציבור לשמוע מהטוב ביותר, אבל גם כי למומחה האמיתי

מגיעה הבמה. ופה חלק מהבעיה, בעוד אנשי מדע יעדיפו לדבר רק שהם בטוחים, ותמיד יסייגו את דברם ויציגו תמונה מורכבת, של עולם מורכב, הצד השני לא מוגבל באותם מוגבלות ולכן, למרות עליונות של ידע וכלים, ה"מדע" מפסיד בויכוח על דעת הקהל יותר מדי פעמיים וזה הרסני. שנה אחורה, היה נראה לי

שכרסום יסוד האמון במדע הוא אחד התופעות ההרסניות בעולם. האמת? מתגעגע לתקופה התמימה הזו. היום? זה סתם מבאס אותי. כי אני משקיע יום ולילה כדי לתת תרומה כמעט אפסית לגוף הידע האנושי, ידע שאחרי זה החכמים של העולם ישתינו עליו בקשת, כי הם 'חוקרים' את האמת שלהם.

מתן ארבל הוא דוקטורנט במחלקה לביוטכנולוגיה ומיקרוביולוגיה באוניברסיטת ת"א ומנגיש מדע בזמנו הפנוי.

פורסם במקור בטוויטר של המחבר, מאי 2024

שחפת - סתיו כסלו

 

כמה מילים על שחפת

הציור La miseria של Cristóbal Rojas מהגלריה הלאומית בקרקס, ונצואלה  
Wikimedia commons

שחפת היא מחלה חיידקית המהווה אחד מגורמי המוות המובילים בהיסטוריה האנושית. יש עדויות למוות משחפת כבר במומיות ממצרים העתיקה, וכן התייחסויות בכתבים שונים ביוון העתיקה, שם היא נקראה "Phthisis" - מה שמיתרגם ל"דעיכה, היעלמות, wasting away".

הציור Lady sleeping של Franciszek Żmurko
Wikimedia commons 

גם היום שחפת מהווה גורם מוות מוביל, ולמעשה גורם המוות הזיהומי הראשון (בהתעלם מקורונה). בערך 1.5 מיליון בני אדם מתים משחפת מדי שנה, ובערך 2 מיליארד איש הם נשאים שקטים. אגב, התחלואה והתמותה נמצאות בעיקרן באפריקה ובדרום מזרח אסיה, אבל קשה לומר שאין שחפת גם בעולם המערבי והמפותח.

שכיחות מקרי השחפת בעולם, 2020. 
המקור: WHO

החיידק שגורם לשחפת נקרא "Mycobacterium Tuberculosis". החיידק שייך למשפחה של חיידקים בעלי דופן עבה במיוחד המכילה חומצה-מיקולית (Mycolic Acid), ומכאן חלקו הראשון של השם; המחלה בתורה מתבטאת בהיווצרות של גושים קטנים (lumps) המכונים "tubercle", ומכאן חלקו השני של השם.

חיידקי Mycobacterium tuberculosis במיקרוסקופ אלקטרונים סורק
המקור: NIAID

כשנחשפים לחולה עם שחפת פעילה, קיימות שלוש תוצאות אפשריות למפגש:

1. לא נדבקים (~65% מהמקרים).

2. הדבקה זמנית (השמדה של החיידק על ידי מערכת החיסון).

3. הדבקה כרונית.

בתנאים של הדבקה כרונית, החיידקים חודרים לתוך מאקרופג'ים (תאים בולעניים של מערכת החיסון) ומשגשגים בתוכם. במורד הדרך, חלק מהמאקרופג'ים עוברים איחוי לכדי תאים-מרובי-גרעינים הנקראים "Giant Cells", ורבים אחרים נצמדים אליהם, מה שמוביל להיווצרות צבר גדול של תאים חיסוניים.

צבר חיסוני - גרנולומה 
המקורהמקור 

אותו צבר-חיסוני נקרא "Granuloma" - והוא גם בדיוק הגוש הקטן והאופייני של מחלת השחפת אותו תיארנו בתחיל השרשור, קרי "טוברקל" (Tubercle).

מקובל לטעון שגרנולומות הן חרב פיפיות חיסונית: שמצד אחד מגבילה את התפשטות החיידק; ומצד שני פוגעת ברקמה בה היא נמצאת.

"טוברקל" ב-ריאה 
המקורהמקור

בשולי הדברים, מתפתחת היום גישה לפיה גרנולומות הן מנגנון הגנה חיידקי, לפחות בשחפת, והן למעשה סביבות סגורות בהן החיידק יכול לשרוד ולשגשג במשך שנים.

המקור

בכל אופן, בין אם מדובר בתופעה מיטיבה מבחינה חיסונית ובין אם לאו, הגרנולומות עלולות להתפרץ, ובהתפרצותן מובילות לשחרור חיידקים והדבקה שניונית באתר מרוחק, או אפילו הדבקה כלל-גופית נרחבת.

התפרצות הגרנולומות יכולה להופיע בכל עת, אך בעיקר מקושרת לדיכוי חיסוני במורד החיים.

המקור

בהתאם, שחפת פעילה נוטה להתבטא בעיקר בתחלואה נשימתית (עם גרנולומות ריאתיות), אך אלו יכולות להופיע בכל רחבי הגוף, כולל בכבד, איברי הבטן, עיניים, ואף במערכת העצבים המרכזית (גורמים לדלקת קרום המוח קטלנית וקשה).

George Schiffman, Wikimedia commons

ההסבר שפירטתי עד כה מתאר את עיקרי הדברים ברמה המיקרוסקופית, אך באנשים עסקינן, ולא בתאי מערכת החיסון גרידא.

ברוב המקרים, הדבקה כרונית מייצרת נשאות כרונית שקטה, אסימפטומטית, ולא מדבקת. נשאות זו נקראת LTBI (ראשי תיבות ל-"Latent TB Infection").

NIH

רק כ-10% בקרב נשאי LTBI יפתחו שחפת פעילה (5% בשנתיים הראשונות, 5% בהמשך החיים).

שחפת פעילה (Active TB) היא כזו שמתבטאת או בביטויים קליניים (כתלות במיקום הגרנולומות והנזק הרקמתי), או באמצעי הדמייה. קלאסית שחפת גורמת לנגעים "קאביטאריים" (כלומר, מייצרים חללים או חורים ברקמה).

המקור

אמנם רק בשחפת פעילה קיימים ביטויים קליניים והדמייתיים, אבל גם בשחפת פעילה וגם ב-LTBI האבחון הוא חיסוני במהותו.

היווצרות גרנולומות שמאפיינת שחפת היא מהלך חיסוני יוצא דופן, וככזו - היא מולידה תגובה חיסונית מיוחדת שדומה לאלרגיה במהותה - Hypersensitivity type IV.

Amelia Furbish PharmD Student @ https://www.instagram.com/happypillsrx/

ניתן לחשוף בצורה מבוקרת חלקיקים מחיידקי השחפת, ולמדוד את תגובת מערכת החיסון לחשיפה; תגובה נרחבת תעיד על חשיפה קודמת לחיידקי השחפת, וככל הנראה על נשאות (LTBI).

הבדיקה החיסונית המוכרת ביותר היא בדיקת עור (Tuberculin Skin Test), שבה מזריקים באופן שטחי תערובת מזוקקת של חלבוני מיקובקטריום (PPD) - ולאחר כיומיים מודדים את התגובה העורית. הבדיקה פותחה על ידי רופא צרפתי בתחילת המאה ה-20, וגם נקראת על שמו: צ'ארלס מַנְּטוּ (Mantoux).

בדיקת מנטו - המקור

אממה, בדיקת מנטו עלולה להתבטא כ-false positive אם הנבדק חוסן כנגד שחפת לפני כן, או כ-false negative אם יש דיכוי חיסוני; זו בעיה מהותית, כיוון שדיכוי חיסוני הולך יד ביד עם שחפת פעילה קשה ומפושטת - והשילוב של HIV עם שחפת הוא כבר עניין שבשגרה.

קיימת בדיקת דם שהיא ספציפית יותר, ולא מושפעת מחיסוני השחפת (BCG), ונקראת IGRA test. מפאת אורך השרשור לא אכנס לפרטיה, אך גם כאן העיקרון המנחה הוא מדידת עוצמתה של התגובה החיסונית למרכיבי חיידקי השחפת.

צילום: Hush Naidoo Jade

השחפת עברה קו-אבולוציה עם בני אדם, וזה נכון גם ברמה הביולוגית וגם ברמה התרבותית. הצער האנושי שהשחפת גרמה לו מתועד באינספור ספרים וציורים, ממש רומנטיזציה של המוות. למרות חיסונים, ולמרות אנטיביוטיקות ייעודיות, שחפת עדיין הורגת, ומוות בייסורים הוא הכל חוץ מרומנטי.

מוות משחפת -Henry Peach Robinson, 1858

אגב, יש שאומרים שרנה לנק (Laennec) - הרופא שהמציא את הסטטוסקופ - עשה זאת כדי ליצור מרחק בין הרופא למטופל, ובכך להפחית את הסיכון להידבק בשחפת.

רנה לאנק מאזין למטופל לפני תלמידיו.
Théobald Chartran, Wikimedia commons

ועוד אנקדוטה קטנה - לפני עידן האנטיביוטיקות, הומלץ לחולי שחפת לעבור לגור בכפרים שבהרים. ההיפותזה הייתה שהאוויר הנקי בכפר הועיל להם, ואכן נרשמה הטבה לחולים העשירים שיכלו להרשות לעצמם מעבר שכזה. בדיעבד התברר שחיידקי השחפת הם חיידקים אירוביים אובליגטוריים, והמעבר להרים הפחית את לחץ החמצן שלהם - וחנק אותם למוות (בפשטות, גרם לחיידקים למחלת גבהים). זה כנראה לא ריפא אף לא מטופל אחד, אבל חושף עוד קצת אמת על המחלה הקשה הזו.

אשה חולת שחפת בהרים - המוות כבר מחכה. 
Richard Tennant Cooper. wikimedia commons

חולי השחפת עדיין סבלו מקוצר נשימה, שיעול דמי, הזעות בלילה, חום גבוה, חולשה קשה וירידה במשקל. בחלקם הופיעו כאבים בחזה, באחרים צהבת בגלל פגיעה בכבד; בחלקם כאבי גב קשים עם הרס של עמוד השדרה. כולם דעכו אט אט לתתי אדם, כפי שסופר עוד ביוון העתיקה.

זהו להיום, שרשור ארוך על מחלה ארוכת שנים. מקווה שהיה מעניין, וכרגיל, רק בריאות חברים ❤️

חולה שחפת, 1929 - צייר לא ידוע
Wikimedia commons 

סתיו כסלו, בוגר תואר ראשון (בהצטיינות יתרה) במדעי הרפואה מאוניברסיטת תל אביב. סטודנט לרפואה בטכניון.

פורסם במקור בטוויטר של המחבר