המגפה הבלתי נשכחת - דינה וולודרסקי ונעם לויתן

 

האם נמצא פתרון לשפעת הספרדית?

מגפת השפעת הגדולה ביותר בהיסטוריה המודרנית, המכונה ״השפעת הספרדית״, התחוללה בעולם בשנים 1919-1918 וגבתה את חייהם של יותר מ-50 מיליון בני אדם, הרבה יותר מהרוגי מלחמת העולם הראשונה. אף על פי שתסמיני המחלה היו דומים לאלה שהופיעו בעת התפרצויות קודמות שלה (ובעיקר תסמינים הפוגעים בדרכי הנשימה), היה שיעור התמותה גבוה בהרבה, וחתך אוכלוסיית הנפטרים היה חריג ביותר: בעוד שפעת פוגעת קשה בתינוקות, בקשישים ובבעלי מערכת חיסון מוחלשת ואף עלולה לקטול אותם, ה״שפעת הספרדית״ הרגה גם אנשים צעירים ובריאים. התמותה נגרמה בעיקר כתוצאה מדלקת ריאות שבמהלכה התמלאו הריאות בדם או בנוזלים אחרים.

במהלך שנה אחת נפגעו אירופה, אמריקה הדרומית, אלסקה ואיים באוקיינוס השקט משלושה גלים של המגפה הקטלנית. את שמה קיבלה המגפה בשל העובדה שבספרד, שלא השתתפה במלחמת העולם הראשונה (אשר עמדה להסתיים בעת שפרצה המגפה), לא הוטלה צנזורה על פרסום דבר התפרצות המחלה, להבדיל מהמצב במדינות הלוחמות שם נשמר הדבר בסוד.

מאז ימי המגפה התקדם המחקר של נגיף השפעת באופן משמעותי ביותר. בזמן המגפה טרם ידעו כיצד לבודד את נגיף השפעת. למעשה, נגיף השפעת הראשון בודד וגודל בתרבית רק בשנת 1933.

נגיפי השפעת הם נגיפי RNA חד-גדילי העטופים במעטפת ליפידית. הם החברים העיקריים במשפחת ה- Orthomyxoviridae ונחלקים לשלושה זנים: B ,A ו-C על-פי ההבדלים בחלבונים הפנימיים, בארגון הגנום, בפתוגניות ובטווח המאכסנים. הגנום הנגיפי מורכב מ-8 מקטעים, המקודדים יצירת חלבונים שונים ובהם המאגלוטינין (HA) ונוראמינידז (NA). מולקולות ההמאגלוטינין משמשות את הנגיף לשם קישור לקולטנים על פני תאים מסוימים של המאכסן (תאים במערכת הנשימה אצל יונקים), ואילו החלבון נוראמינידז מאפשר לשחרר עותקים חדשים של הנגיף מתוך התאים החופשיים ולהדביק תאים נוספים.

חלבונים אלה יוצרים בליטות (Spikes) עלי גבי השטח החיצוני של הנגיף ולהם חשיבות רבה בתגובה החיסונית של הגוף משום שהנוגדנים פועלים נגדם. נגיף השפעת מזן A מסווג לתת-זנים על-פי סוגי ה-HA וה-NA, וכיום מוכרים 16 סוגי HA ו-9 סוגי NA.

בשנת 2005 פרסמו ג׳פרי טאובנברגר (Taubenberger) ועמיתיו מהמכון לפתולוגיה של הצבא האמריקאי בוושינגטון בכתב העת המדעי Nature, שהצליחו לבודד לראשונה את הנגיף הספציפי של ה״שפעת הספרדית״ מגופות של קורבנות המגפה ולהפיק ממנו RNA.

באמצעות פענוח הרצפים הגנטיים של הנגיף הקטלני נמצא כי החלבון HA של נגיף ה״שפעת הספרדית״ היה דומה מאד לחלבון HA של נגיף שפעת העופות, וסווג כ"H1N1" (סיווג הנגיפים נעשה על-פי סוג חלבון ה-HA וחלבון ה-NA, אשר תוארו לעיל). ניסויים בנגיפים מהונדסים, המכילים את הגנים של הנגיף הקטלני, הצביעו על האפשרות שהנגיף מסוגל להפעיל את מערכת החיסון וליצור תגובה חיסונית חזקה מדי והרסנית למאכסן. ככל הנראה דיכא הנגיף את התגובה הטבעית (הנכונה) כנגד נגיפים - כגון שחרור אינטרפרון - ובמקום זאת יצר "סערת ציטוקינים" שגרמה להפעלת יתר של מערכת החיסון, תגובה שמזכירה אלרגיה או אולי אפילו מחלה אוטואימונית.

לאחר חשיפה ראשונה לשפעת מערכת החיסון של המאכסן מייצרת בדרך כלל נוגדנים כנגד חלבוני HA ו-NA של הנגיף, וכך נמנעת הדבקה חוזרת באותו נגיף. אולם, הנגיף נוטה לעבור שינויים רבים וליצור שילובים חדשים של שני החלבונים הללו. נוצר איזון עדין בין יכולתו של הנגיף להשתנות באופן שלא יוכר על ידי מערכת החיסון של המאכסן ליכולתו לעבור בקלות ממאכסן אחד למשנהו, איזון הקובע את רמת הסכנה הטמונה בנגיף.

צילום במקרוסקופ אלקטרונים סורק של נגיף השפעת הספרדית.
צולם ב-2005 - לאחר גידול הנגיף בתרבית תאים.
CDC/Cynthia Goldsmith

בחודש אוגוסט השנה התפרסם ב-Nature מחקר חדש, המצביע על התפתחות מעניינת ומפתיעה בחקר הנגיף הקטלני. בראש המחקר עמדו ג׳יימס קראו (Crowe) ממכון המחקר סקריפס בקליפורניה, כריסטופר באסלר (Basler) מבית הספר לרפואה "הר סיני" בניו יורק ואריק אלטשולר (Altschuler) מביה״ס לרפואה בניו-ג׳רסי.

החוקרים אספו דגימות דם מ-32 קשישים בגילאים 101-91, כלומר מי שהיו ילדים בעת המגפה. רבים מהם יכלו לזכור קרוב משפחה חולה בסביבתם הקרובה, ולפיכך היה סיכוי כי הם עצמם היו חשופים לנגיף. בדמם של כל הקשישים שנבדקו נמצא כייל גבוה של נוגדנים נגד נגיף המגפה "הספרדית״. ממצא זה היה מפתיע, הן משום שעברו 90 שנה מאז המגפה והן משום שמדובר באנשים קשישים מאד וצפוי היה שמערכת החיסון שלהם תהיה מוחלשת. לשם השוואה בדקו החוקרים גם דגימות דם מילידי השנים שלאחר המגפה, ובדמם נמצא כייל נוגדנים נמוך בהרבה כנגד נגיף זה.

החוקרים בודדו תאי B - התאים האחראיים על ייצור הנוגדנים - מדגימות הדם שנלקחו מהקשישים. התאים גודלו בתרביות וייצרו נוגדנים לנגיף. בהמשך איחו החוקרים את תאי B הללו עם תאי מיאלומה, תאי B סרטניים, על מנת ליצור "שורת תאים" המייצרת באופן קבוע נוגדנים חד-שבטיים (כלומר, נוגדנים זהים, המכוונים כולם כלפי אותו אתר מטרה בנגיף) לנגיף השפעת ה״ספרדית". יעילות הנוגדנים המופרשים נבדקה על זנים שונים של נגיפי שפעת ונמצא כי הנוגדנים הללו מגיבים תגובה חזקה דווקא כנגד הנגיף של המגפה מ-1918 וכנגד נגיף שפעת חזירים מ־1930, אך אינם מגיבים כך לזנים נוספים של נגיף השפעת.

כדי לבדוק את פעילות הנוגדנים הללו בתוך הגוף הדביקו החוקרים עכברים בנגיף השפעת מ־1918 , ולאחר יום קיבלו העכברים נוגדנים במינונים שונים. העכברים שקיבלו מינון מספק של הנוגדנים שרדו ואילו אלה שקיבלו את נוגדן הביקורת מתו עכברים שקיבלו מינונים נמוכים יותר של הנוגדנים מתו בסופו של דבר, אך בכל זאת שרדו תקופה ארוכה יותר מאשר העכברים שקיבלו את נוגדן הביקורת.

ממצאים אלה מצביעים על כך שגם תשעה עשורים לאחר המגפה, תאי B במערכת החיסון שלנו אינם שוכחים נגיפים מסוימים וממשיכים לייצר נוגדנים ולהתכונן להתפרצות הבאה. הכושר לייצר נוגדנים אלה נשמר והנוגדנים עברו שינויים אקראיים שעשויים להגדיל את הסיכוי כי יזהו נגיפים שעברו שינויים אקראיים (מוטציות קלות ב-HA או ב-NA).

הנוגדנים המופקים במעבדה עשויים לשמש לטיפול במקרה של התפרצות חוזרת של נגיף הדומה לנגיף מ-1918 וכן עשויים לסייע בהבנת הביולוגיה של הנגיף הקטלני, שכן טרם פוענח המנגנון הגורם לו להיותו כה קטלני.

עם זאת, יש לזכור כי לא ברור האם הקשישים שהנוגדנים זוהו בדמם הם הכלל או היוצא מן הכלל: ייתכן שיש קשר בין העובדה שקשישים אלו נדבקו ושרדו את המגפה ובין הימצאות הנוגדנים בגופם בטווח זמן כה ארוך, ולכן אולי לא ניתן להסיק ממקרים אלו לגבי מנגנון ה״זיכרון החיסוני" בכלל האוכלוסייה.

כמו כן אין וודאות כי מקורם של הנוגדנים שבודדו אכן במגפת 1918. היעילות הגבוהה של הנוגדנים כנגד הנגיף וההיסטוריה של הקשישים הם שייחסו את הנוגדנים למגפה, וסביר להניח כי נגיפים דומים נוספים שבהם הודבקו הקשישים במהלך חייהם תרמו ליכולת המערכות החיסוניות שלהם לשמר אותם תאי B.

פורסם ב"גליליאו" 122, אוקטובר 2008