מערכת היחסים המרתקת בין נגיף ובין המאכסן שלו, שהוא תא חי, מעלה שאלות שלא תמיד זוכות למענה הגיוני. לדוגמה: מדוע נגיף מחסל את המאכסן שלו, שהרי בלא אכסניה אין לו חיים? מדוע התא לא מצליח להתגונן? איר ״רכשו" הנגיפים הזעירים מהמאכסן שלהם במהלך האבולוציה גנים ו״ניכסו״ אותם לצורך מלחמה בו? מעבר לכך מתברר שחקר היחסים ההדדיים הללו פותח פתח להכרת ״פרטנרים״ חדשים, שממלאים תפקידים לא רק במערכת נגיף־תא, אלא גם בתחומים אחרים, כמו בהתמרה סרטנית. פרופ׳ רונית שריד מהפקולטה למדעי החיים באוניברסיטת בר־אילן חוקרת מקצת מהיחסים הללו.
נגיפים הם חלקיקים זעירים המורכבים מחומר גנטי שארוז במעטפה חלבונית. לשם התרבותם הם זקוקים למאכסן - תאים של יצורים חיים - ובלעדיו הם לא שורדים. נגיף חופשי לא מגלה שום פעילות חיים, אבל לאחר שהוא חודר לתא המאכסן הוא פעיל מאוד. הוא משתלט על מנגנונים תאיים ומפעיל אותם לצרכיו, תוך כדי ניצול משאבי התא באופן המוביל במקרים רבים למות התא. נשאלת השאלה מדוע הנגיף ממית במקרים רבים את התא אם הוא זקוק לו לצורך קיומו? מכאן עולה שאלה נוספת: האם נגיף שאינו ממית את התא המודבק ייחשב מותאם יותר ובעל שרידות גבוהה יותר?
 |
| נגיפי HHV-8 במיקרוסקופ אלקטרונים CDC/ Cynthia Goldsmith and Jodi Black |
ביטויי ההדבקח בנגיף אלים
רונית שריד חוקרת את נגיף סרקומת קאפושי - נגיף התוקף באלימות תוך כדי גרימת מחלה סרטנית בחולי איידס, מושתלי איברים ובני אדם בעלי מערכת חיסון פגועה. זהו נגיף שנמנה עם משפחת נגיפי ההרפס, ושבמרבית המקרים מדביק ונותר בגוף בלא סימני מחלה. המחלה מתפרצת בדרך כלל במקרים של כשל חיסוני או באוכלוסייה מבוגרת. אצל חולי איידס היא יכולה להתבטא בחומרה ולגרום למוות. ”המופעים המגוונים של התבטאות ההדבקה בנגיף בבני האדב מעניינת מאוד. במרבית המקרים אין תסמינים כלל, ואם הם קיימים הם משתנים: אדם לאדם. הסיבות להתפרצותה של המחלה, גורמי הסיכון השונים ודרכי העברת הנגיף - כל אלה סקרנו אותי ובמקביל למחקר במישור הקליני והאפידמיולוגי פניתי למחקר מולקולרי, המתמקד במערכת היחסים נגיף־תא במטרה להבין משהו ממערכת היחסים בין הנגיף לתא המאכסן”, מספרת שריד.
כשנגיף חודר לגוף הוא מתביית על תא מטרה, נקשר לקולטן הממוקם על ממברנת התא, חודר לתוך התא, מתערטל מהמעספה החלבונית שלו ונשאר תוך כדי שחרור החומר הגנטי. מהחומר הגנטי מתבטאים הגנים הנגיפיים המקודדים ליצירת חלבונים שמשרתים בדרך כלל את הנגיף, ביניהם כאלה המכשירים את התא להתרבות הנגיף ומדכאים את תגובות התא נגדו. חלבונים אחרים מסייעים לשכפיל הנגיף תוך כדי שימוש באבני הבניין של התא וליצירת חלבוני המעטפת המשתתפים בהרכבתו של החומר הגנטי של הנגיף ובאריזתו מסייעים לשחרור הנגיפים מן התא. מהלכים אלה פוגעים בתא ומובילים ברוב המקרים לחיסולו. הנגיף, למעשה, מנכס לצרכיו את מנגנוני החיים של התא והתא מצדו מנסה להתגונן. הוא מפעיל תוכנית חיסול במטרה לפגוע בהתרבות הנגיף, אבל הנגיפים משתיקים את תהליכי ההתגוננות של התא ועושים בו כבתוך שלהם. עם זאת לא כל הדבקה נגיפית מסתיימת במוות של התא המודבק או המאכסן. השילוב של תגובת התא עם המערכת החיסונית מקנים לנתקפים בנגיפים יכולת להגביל את התפשטות ההדבקה הנגיפית ולשרוד.
שריד עוסקת בחקר הגורמים המשתתפים בתהליכים האלה, כשמודל המחקר שלה הוא נגיף סרקומת קאפושי. ״הגנום של נגיף סרקומת קאפושי הוא גדול יחסית ומכיל כ־90 גנים, חלקם גנים שהנגיף ׳רכש׳ במהלך האבולוציה מהתאים שאכסנו אותו׳׳, מסבירה שריד. ״אנחנו מתמקדים בגן אחד מאלה, המכונה 2-Bcl, המקודד ליצירת חלבון שמשתתף בבקרת תהליכי מוות של התא.׳׳ כשתאים מסיימים את מחזור חייהם או מזהים שיבושים בפעילות התא הם עשויים להפעיל ״תוכנת התאבדות" שטבועה בגנום שלהם ומביאה למותם - תהליך המכונה אפופטוזיס. תהליך התאבדות מסוג זה מושרה גם במהלך הידבקות בנגיף, ותפקידו לעכב את התרבות הנגיף בגוף: התאים המודבקים מומתים וכך עשויה להצטמצם הפצת הנגיף לתאים נוספים. החלבון 2-Bcl הנגיפי משתתף בתאים בבקרת תהליכי ההתאבדות של תאים והוא מעכב את תהליכי המוות תוך כדי עקיפת מסלולי הבקרה השונים של התא.
כשנגיף חודר לגוף הוא מתביית על תא מטרה, נקשר לקולטן הממוקם על ממברנת התא, חודר לתוך התא, מתערטל מהמעספה החלבונית שלו ונשאר תוך כדי שחרור החומר הגנטי. מהחומר הגנטי מתבטאים הגנים הנגיפיים המקודדים ליצירת חלבונים שמשרתים בדרך כלל את הנגיף, ביניהם כאלה המכשירים את התא להתרבות הנגיף ומדכאים את תגובות התא נגדו. חלבונים אחרים מסייעים לשכפיל הנגיף תוך כדי שימוש באבני הבניין של התא וליצירת חלבוני המעטפת המשתתפים בהרכבתו של החומר הגנטי של הנגיף ובאריזתו מסייעים לשחרור הנגיפים מן התא. מהלכים אלה פוגעים בתא ומובילים ברוב המקרים לחיסולו. הנגיף, למעשה, מנכס לצרכיו את מנגנוני החיים של התא והתא מצדו מנסה להתגונן. הוא מפעיל תוכנית חיסול במטרה לפגוע בהתרבות הנגיף, אבל הנגיפים משתיקים את תהליכי ההתגוננות של התא ועושים בו כבתוך שלהם. עם זאת לא כל הדבקה נגיפית מסתיימת במוות של התא המודבק או המאכסן. השילוב של תגובת התא עם המערכת החיסונית מקנים לנתקפים בנגיפים יכולת להגביל את התפשטות ההדבקה הנגיפית ולשרוד.
שריד עוסקת בחקר הגורמים המשתתפים בתהליכים האלה, כשמודל המחקר שלה הוא נגיף סרקומת קאפושי. ״הגנום של נגיף סרקומת קאפושי הוא גדול יחסית ומכיל כ־90 גנים, חלקם גנים שהנגיף ׳רכש׳ במהלך האבולוציה מהתאים שאכסנו אותו׳׳, מסבירה שריד. ״אנחנו מתמקדים בגן אחד מאלה, המכונה 2-Bcl, המקודד ליצירת חלבון שמשתתף בבקרת תהליכי מוות של התא.׳׳ כשתאים מסיימים את מחזור חייהם או מזהים שיבושים בפעילות התא הם עשויים להפעיל ״תוכנת התאבדות" שטבועה בגנום שלהם ומביאה למותם - תהליך המכונה אפופטוזיס. תהליך התאבדות מסוג זה מושרה גם במהלך הידבקות בנגיף, ותפקידו לעכב את התרבות הנגיף בגוף: התאים המודבקים מומתים וכך עשויה להצטמצם הפצת הנגיף לתאים נוספים. החלבון 2-Bcl הנגיפי משתתף בתאים בבקרת תהליכי ההתאבדות של תאים והוא מעכב את תהליכי המוות תוך כדי עקיפת מסלולי הבקרה השונים של התא.
 |
| פרופ' רונית שריד צילום: אוניברסיטת בר-אילן |
יחסי גומלין בין חלבוני הנגיף לחלבוני התא
״בעיקרון הנגיף 'מפעיל' את החלבון 2-Bcl בתאים המודבקים ׳במטרה׳ שהתא יחיה יותר, והוא מצדו יוכל להתרבות ולשרוד בתא שמאכסן אותו. התחלנו לבדוק איך קורה התהליך הזה ובחנו עם אילו חלבונים של התא מגיב החלבון 2-Bcl של הנגיף״, ממשיכה שריד. ׳׳זיהינו חלבון תאי בשם 1-P1CT שמגיב איתו והתגובה הזאת דווקא מנטרלת את פעילות עיכוב המוות של התא שמשרה 2-Bcl הנגיפי. יחד עם זאת, מצאנו שבמקביל התגובה של החלבון 2-Bcl עם 1-PICT מקנה לו תפקיד חדש: הוא מעכב את חלוקת התא. אנחנו יודעים שתא בשלבי חלוקה הרבה יותר רגיש לאותות של מוות, ולכן עיכוב חלוקת התא מקנה עמידות בפני מוות ואף מאפשר את גיוס אבני הבניין של התא לשכפול הנגיף ולא לשכפול התא. לכן נראה שהחלבון 1-PICT ממלא תפקיד כפול במהלך ההדבקה: הוא ממתן את הפעילות מעכבת המוות של 2-Bcl, ומצד שני מקנה לו תפקיד נוסף שאולי חיוני במהלך ההדבקה.״
חקר יחסי הגומלין בין חלבוני נגיף לחלבונים תאיים הוא בעל חשיבות בהבנת תהליך ההדבקה ופיתוח עתידי של אמצעים לבלימתו. יותר מכך: מתברר שבאמצעות החלבונים הנגיפיים מתגלים ממצאים מפתיעים על תפקיד החלבונים התאיים. לדוגמה: ממצאים ראשוניים מצביעים על מעורבותו של החלבון התאי 1-P1CT בתהליכי ההתפתחות של גידולים סרטניים. לפיכך, חקר היחסים בין Bcl-2 ל-PICT-1 עשוי לסייע לא רק בהבנת מנגנון הפעולה של 2-Bcl במהלך ההדבקה בנגיף, אלא אף לפיענוח תפקידיו של החלבון 1-P1CT בתהליכי חיים שונים.
חקר יחסי הגומלין בין חלבוני נגיף לחלבונים תאיים הוא בעל חשיבות בהבנת תהליך ההדבקה ופיתוח עתידי של אמצעים לבלימתו. יותר מכך: מתברר שבאמצעות החלבונים הנגיפיים מתגלים ממצאים מפתיעים על תפקיד החלבונים התאיים. לדוגמה: ממצאים ראשוניים מצביעים על מעורבותו של החלבון התאי 1-P1CT בתהליכי ההתפתחות של גידולים סרטניים. לפיכך, חקר היחסים בין Bcl-2 ל-PICT-1 עשוי לסייע לא רק בהבנת מנגנון הפעולה של 2-Bcl במהלך ההדבקה בנגיף, אלא אף לפיענוח תפקידיו של החלבון 1-P1CT בתהליכי חיים שונים.
פורסם ב"גליליאו" 160, דצמבר 2011
