יום רביעי, 20 בדצמבר 2023

נגיפי חיידקים במעיים שמנבאים קצרת (אסטמה) - אסף לוי

 

פאז'ים ידועים כוירוסים התוקפים רק חיידקים ולכן לא ממש משפיעים על בריאותנו. מאמר חדש בדק את אוכלוסיית הפאז'ים במעי של 647 תינוקות ומצא כי קבוצת פאז'ים מסויימת חוזה התפתחות אסטמה בהמשך הילדות ויכולה לשמש כביומרקר למחלה. 




המחקר מ-Nature דורש אימות במחקרים נוספים

החוקרים גם מצאו שהאפקט הוא גם עצמאי מנוכחות חיידקים מסוימים וכנראה מתווך ישירות מה_DNA של הפאז'ים דרך גן מסוים של מערכת החיסון שמזהה DNA זר (TLR9). נוכחות הפאז'ים הללו עם שינוי גנטי בגן זה משפיעים על הסיכון להתפתחות המחלה. כאמור זו תוצאה ראשונית ויכולה להתברר כממצא מקרי בהמשך.


כמה מקבוצות הוירוסים אצל התינוקות שהראו שוני בין ילדים עם ובלי אסטמה לאחר כמה שנים. מתוכם 19 קאודווירוסים נתנו את האפקט החזק ביותר.



ד"ר אסף לוי - המחלקה למחלות צמחים ומיקרוביולוגיה, הפקולטה לחקלאות, האוניברסיטה העברית


פורסם בטוויטר של המחבר - בדצמבר 2023


יום שישי, 8 בדצמבר 2023

התפרצות חדשה של אבעבועות הקוף - רותי גופן

 

בחודש שעבר הודיע ארגון הבריאות העולמי על התפרצות חדשה של אבעבועות הקוף ברפובליקה הדמוקרטית של קונגו שבאפריקה. עד כה נמנו כ-12,000 מקרי הדבקה ו-581 מקרי תמותה. זו התפרצות גדולה, עם שיעורי תמותה גבוהים יחסית להתפרצות בשנה שעברה.


 נגיפי אבעבועות הקוף
NIAID/WIKIMEDIA COMMONS

ישנם שני ענפים ראשיים של נגיף אבעבועות הקוף: I, ו-II. ההתפרצות בשנה שעברה הייתה של נגיף מענף II, או יותר מדויק מענף הקרוי IIb. נגיף זה עובר מאדם לאדם במגע קרוב וביחסי מין, וגורם לשיעורי תמותה נמוכים. ההתפרצות כעת בקונגו היא של נגיף מענף I, אשר גורם למחלה קטלנית יותר.

נגיפים מענף I מועברים בעיקר ממכרסמים, וגם מאדם לאדם, אך עד לאחרונה לא היה תיעוד של הדבקה בעקבות מגע מיני. הם בדרך כלל גורמים למקרי הדבקה בודדים באזורים כפריים בהם יש מגע קרוב בין אנשים לחיות בר. בהתפרצות הנוכחית תועדו מקרי הדבקה מאדם לאדם ביחסי מין.

החוקרים מנסים להבין כעת האם הנגיף עבר שינוי גנטי שאפשר את ההדבקה ביחסי מין, או שמא תשומת הלב הרבה שמושקעת כעת בניסיון לבלום את ההתפרצות הנוכחית אפשרה לאתר את מקרי ההדבקה במגע מיני. כאמור, צורת הדבקה זו לא הייתה ידועה קודם בנגיפים מענף I.

אנחנו נמשיך לעקוב אחרי ההתפרצות הנוכחית ונעדכן.

מה אתם צריכים לעשות? אם אתם הומואים או ביסקסואלים וטרם השלמתם חיסון של אבעבועות הקוף בשתי מנות זה הזמן לעשות זאת. מהידוע לנו כעת, החיסון יעיל נגד נגיפים מכל הענפים.

ותודה לד"ר נעם לויתן, החכם באדם, על העזרה בכתיבה. 


ד"ר רותי גופן, מומחית ברפואת המשפחה, מנהלת שותפה של המרפאה הגאה של מכבי, מרפאת כיכר הבימה

פורסם בדף הטוויטר של המחברת  - 9 בדצמבר 2023


יום שלישי, 5 בדצמבר 2023

אושר טיפול קריספר באנגליה - מתן ארבל

 

מי שעוקב אחרי כמה שמע ששבוע שעבר אושר יפול קריספר (Crispr) הראשון בעולם באנגליה. בשישי הוא אמור להיות מאושר גם על ידי הFDA. אחרי שסיימנו לחגוג את החדשות הטובות, אני רוצה לגעת באתגרים שניצבים בפני קריספר כדי לממש את החזון של הנדסה גנטית בשירות האדם ולמה הדרך עוד ארוכה. 

דבר ראשון, מי שקריספר נשמעת לו כמו קללה בגרוזינית, אני פה בשבילו. קריספר זה שם כוללני לסט רחב של מערכות הגנה של חיידקים נגד בקטריופאגים (וירוסים של חיידקים בגדול). העיקרון פשוט, חלבון שמזהה רצף DNA של וירוס, שנשמר בחיידק מהדבקות ישנות (קצת כמו מערכת החיסון שלנו) וחותך את אותו רצף. 




מה שהופך את המערכת לכל כך יעילה זה העובדה שאפשר להחליף את אותו רצף מכוון בקלות. מספרי DNA בהתאמה אישית אם תרצו. שם הבעיה הראשונה נמצאת. קריספר חותך. זהו. רק זה. לא מחליף, לא מוודא מה נמצא שם. כלום. רק חותך. מה זה אומר? אם כל מה שאני רוצה זה 'לדפוק' גן מסוים (כמו הטיפול שיאושר בשישי) כל מה שצריך זה לתת לקריספר לחתוך שוב ושוב עד שאחד הפעמיים שהתא מתקן את ה-DNA, הוא ייצור טעות במהלך התיקון. טעות מספיק גדולה שהרצף המכוון כבר לא מזהה את אותו אזור ב_DNA. 

איך ה-DNA ישתנה? זה כבר לא בשליטת הקריספר. בגלל זה אי אפשר להכניס קריספר פשוט לבני אדם. לכן התרופה שאושרה כוללת הוצאת תאי גזע, הנדסה שלהם במעבדה, כימותרפיה (כדי להרוג את התאי גזע בגוף) ולהחזיר את התאי גזע המהונדסים. תהליך ארוך, יקר וכואב. אבל אין דרך אחרת כרגע. זו הטכנולוגיה. אם אנחנו רוצים להכניס מקטע חדש או אחר? לא לשנות בצורה אקראית, אלא להוסיף מקטע DNA ספציפי? העיקרון פשוט. נותנים לקריספר לחתוך את ה-DNA ובו זמנית מכניסים לתא את אותו DNA שאנחנו רוצים להכניס איפה שרצינו להכניס ואנחנו מקווים שהתא יתקן את ה-DNA השבור בעזרתו. 

זה כמובן יכול להסתבך בכל כך הרבה דרכים שונות. הסיכוי שזה יקרה בדרך הנכונה הוא מאוד קטן ולכן צריך לעבוד על הרבה תאים מחוץ לגוף לוודא שבאמת קיבלנו את התוצר הרצוי. עוד סיבה שבגללה חייבים לעבוד עם תאים על הצלחת ולא בגוף האדם זה בגלל טעויות של המערכת. 

כבר אמרנו שמה ששולח את הקריספר לאזור מסוים זה אותו רצף מכווין. רצף קצר בין 24-17 נוקלאוטידים (פחות או יותר). הרצף הזה צריך להיות מאוד ייחודי לאותו אזור שאנחנו רוצים שהוא יחתוך. אם הוא דומה מדי לאזורים אחרים, הוא יחתוך ויעשה נזקים שונים גם באזורים אחרים. שמתחשבים בעובדה שהגנום שלנו מכיל בערך 3 מליארד בסיסים, זה אתגר חישובי לא קטן ולא תמיד אפשרי להגיע לספצפיות מוחלטת. לכן צריך גם לבדוק שלא רק שמה שרצית לשנות השתנה אלא גם שדברים אחרים לא השתנו. שזה שוב מגביל אותנו לתאים על צלחת פטרי. 

האם זה כל האתגרים? פתרנו אותם ואפשר לערוך גנומים של בני אדם בגוף שלהם? לא. אין לנו מערכת טובה שיודעת להכניס את הקריספר והרצף המכוון שלו לתאים שונים בגוף חי. פשוט אין. אולי וירוסים בעתיד הרחוק. אבל זה יהיה מאוד מסובך. מה גם שאז צריך למצוא דרך להיכנס ולהפעיל את הקריספר רק בתאים ספציפיים ולא בכל התאים בגוף, שזה הרבה יותר מסובך ממה שזה נשמע. מערכות ביולוגיות הם מאוד רועשות ולא עובדות ב0/1. להתגבר על הרנדומליות הזאת של המערכת וליצור שיטה עם אפס טעויות, יהיה אתגר מדעי מרתק ולא פשוט בכלל בכלל.


מתן ארבל הוא דוקטורנט במחלקה לביוטכנולוגיה ומיקרוביולוגיה באוניברסיטת ת"א ומנגיש מדע בזמנו הפנוי.


פורסם במקור בטוויטר של המחבר


יום שישי, 6 באוקטובר 2023

תרמופילים קיצוניים והקשר ל-PCR - מתן ארבל

 

מה טווח הטמפרטורה שמאפשר חיים? מה הטמפרטורה שמעליה חיים פשוט לא מצליחים להתקיים? 60 מעלות? 80?? מה אם אני אגיד לכם שחיים אפשריים גם מעל 120 מעלות? יותר מזה, אחד מהכלים הביולוגים הבסיסים והחשובים ביותר מבוסס על צורת חיים כזו, תרמופילית (אוהבת חום). בואו נדבר קצת על אקסטרימופילים.


אקסטרימופילים זה שם כוללני למיקרואורגניזמים שמסוגלים לשרוד ואף לפרוח בתנאים הכי קיצוניים שניתן לדמיין. אומנם לא חסר דוגמאות של חיידקים כאלו, אבל רוב האקסטרימופילים שייכים לעל-ממלכת הארכאונים (Archaea). Geogemma barossii לדוגמה, יכול לשרוד ולהתחלק ב121 (!!) מעלות צלסיוס. איך הם עושים את זה? הרי כל מי שלמד ביולוגיה יודע שחלבונים עוברים דנטורציה (הרס המבנה המרחבי) בטמפרטורות הרבה, הרבה יותר נמוכות. לאקסטרימופילים יש שלל אדפטציות שונות, ממבנה חלבוני שונה, שמתאפיין בהרבה קשרים דיסולפידים (קשרים בין קבוצות של אטומי גופרית שמחזקים את המבנה של החלבון) או העשרה של חומצות אמינו מסוימות. מעטפת התא שלהם שונה עם הרבה שומן רווי וישנם ארכיאונים עם ממברנה בעלת שכבה אחת (ביגוד לדו שכבתיות המקובלת). ישנם אפילו אנזימים מיוחדים שאותם יצורים פיתחו לאורך מיליוני שנות אבולוציה. לדוגמה, אנזימים שמאפשרים למנוע מה-DNA לצבור נזקים הנגרמים לרוב מהטמפרטורה. 


מה שנקרא, life finds a way. אבל איזה המצאה ביולוגית חשובה מבוססת על תרמופיל? PCR! המכשיר שמהווה חלק אינטגרלי מבדיקות רפואיות וביולוגיה מולקולרית. הרעיון פשוט, לוקחים מולקולת DNA דו-גדילית, מחממים, מה שפותח את שני הגדילים ואז פולימרז (אנזים שמשכפל DNA) יכול להיקשר ולפעול. אבל הטמפרטורה שנדרשת כדי להפריד בין הגדילים היא כזאת שהייתה גורמת לדנטורציה של כל פולימרז שיהיה בתמיסה. למזל כולנו, Kary Mullis,  ב1983 חשב להשתמש בפולימרז של החיידקים התרמופיליים Thermus aquaticus, שהתגלו במעיינות חמים בילוסטון ב-1969. האדפטציות של החיידק מאפשרות לפולימרז שלו לשרוד את החום הנדרש כדי להפריד בין גדילי DNA שוב ושוב, מה שהפך אותו לבסיס לטכניקה הסופר חשובה. עוד דוגמה למה מדע בסיסי חשוב וכמה ביולוגיה זה דבר מדהים ובלתי צפוי...


מתן ארבל הוא דוקטורנט במחלקה לביוטכנולוגיה ומיקרוביולוגיה באוניברסיטת ת"א ומנגיש מדע בזמנו הפנוי.

פורסם בטוויטר של המחבר


יום שני, 2 באוקטובר 2023

קפאין - מולקולה שדוחה חרקים, חיידקים ופטריות - אסף לוי

 

אתמול היה יום הקפה הבין לאומי. 


מסתבר שהקפאין שחצי עולם מכור לו נוצר בצמח הקפה כמולקולה מעולה שדוחה חרקים, חיידקים ופטריות. לכן לצמח הקפה יש מעט מזיקים כשהבולטת בהם היא חיפושית הקפה (Hypothenemus hampeiשאיכשהו עמידה כנגד הקפאין. לפני 8 שנים יצא מאמר שגילה איך עובדת העמידות הזו. במעי החיפושית יש חיידק (מהסוג Pseudomonas) שחי בסימביוזה עם החיפושית ועוזר לה עם אנזים שנקרא קפאין דה-מתילאז שמבטל את רעילות הקפאין. 


אגב, גם ניקוטין הוא רעל קוטל חרקים טבעי כמו הרבה חומרים אחרים שצמחים מייצרים לצרכי הגנה.

המאמר ב-Nature Communications - יולי 2015

Gut microbiota mediate caffeine detoxification in the primary insect pest of coffee


ד"ר אסף לוי - המחלקה למחלות צמחים ומיקרוביולוגיה, הפקולטה לחקלאות, האוניברסיטה העברית


פורסם בטוויטר של המחבר - 2 באוקטובר 2023



יום חמישי, 28 בספטמבר 2023

מוטציות - אסף לוי

 

בעוד כמה ימים יחולק פרס הנובל ברפואה ופיזיולוגיה. זה הזכיר לי שהשנה מלאו 80 שנה לניסוי הקלאסי של מקס דלברוק (Delbruck) וסלבדור לוריא (Luria) שעליו הוענק להם את הנובל ב-1969. בניסוי הם בדקו על חיידקים אם מוטציות מתרחשות באופן אקראי והסביבה בוחרת את היצורים המותאמים (דרוויניזם) או שתנאי הסטרס בסביבה מייצרים מוטציות באופן מכוון שמסייעות להתגבר על עקה (למרקיזם). הניסוי הראה כי האפשרות הראשונה היא הנכונה וכי לחיידקים שהיתה יכולת להתגבר על העקה היו כבר מוטציות קיימות הרבה דורות לפני קיום העקה. לוריא ודלברוק גם פיתחו תשתית סטטיסטית לבחון את שתי האפשרויות. 


סלבדור לוריא (מימין) ומקס דלברוק משמאל
בקיץ 1953 - במעבדות Cold Spring Harbor, ניו-יורק
Caltech Images Collection


התכוונתי לכתוב על הניסוי האלגנטי הזה מ-1943 אבל אז ראיתי רשימה יפה של יהודה בלו מלפני הרבה שנים בנושא (מומלץ). 

אגב סלבדור לוריא היהודי האיטלקי נמלט מאיטליה לפריז. כשהנאצים הגיעו לפאריז ב 1940 הוא ברח על אופניו עד למרסיי ושם הצליח לקבל ויזה לארה"ב.

האלגנטיות בניסוי של לוריא ודלברוק נובעת מהפוקוס על השונות באוכלוסיית החיידקים. אם מניחים שהעקה (במקרה זה וירוס תוקף חיידקים) היא שמביאה למוטציה נצפה לשונות נמוכה בין אוכלוסיות שונות שנחשפות לסיכון כי לכולן יש הסתברות דומה לפתח עמידות. אם, לעומת זאת, המוטציה לא תלויה בעקה תהיינה אוכלוסיות שצברו את המוטציות בזמנים שונים ולכן בחלקן הרבה חיידקים יהיו עמידים לעקה (אלו שצברו מוטציה בשלב מוקדם והיא נפוצה באוכלוסיה) ובחלקן רק מיעוט מהחיידקים (אלו שצברו מוטציה בדור מאוחר). במקרה כזה השונות רמת העמידות צריכה להיות גבוהה וזה מה שנצפה בניסוי.


לקריאה נוספת

האם כל המוטציות הן אקראיות? - יהודה בלו


ד"ר אסף לוי - המחלקה למחלות צמחים ומיקרוביולוגיה, הפקולטה לחקלאות, האוניברסיטה העברית

פורסם בטוויטר של המחבר - 28 בספטמבר 2023


יום שלישי, 5 בספטמבר 2023

תחושות בטן - שני סיפורים מיקרוביולוגיים - יובל גפן

 

מזמן לא סיפרתי סיפור מיקרוביולוגי, אז היום יהיו שניים במחיר אחד.

שניהם מתארים מה קורה כשחוקר הולך עם תחושת הבטן שלו (תיכף תבינו מה עשיתי כאן...) ולוקח את המחקר שלו עד הקצה. אבל ממש.

נתחיל בסיפור המוכר יותר מבין השניים. הגיבור שלנו הוא בארי מרשל, רופא ומיקרוביולוג אוסטרלי.

יחד עם הפתולוג רובין וורן הם חקרו תיאוריה שהיתה בזמנו מאוד לא מקובלת, לפיה הגורם לאולקוס (כיבים דלקתיים בקיבה) נגרם על ידי זיהום של חיידק בשם Helicobacter pylori.

הקהילה המדעית בגדול זלזלה בתיאוריה החיידקית והטענה המקובלת היתה שהגורם הוא שילוב של לחץ נפשי ותזונה.



ב 1984 לאחר שכמעט אמרו נואש, מרשל החליט לקחת את העניינים לידיים והפך את עצמו לחלק מהניסוי, כאשר כוונתו להוכיח באופן אמפירי את "הפוסטולטים של קוך" (קריטריונים שנועדו לקבוע קשר סיבתי בין גורם מיקרוביאלי למחלה).

מרשל לקח בקבוק שהכיל תרבית נוזלית עשירה של החיידק ו...שתה אותו.

תוך ימים ספורים הוא פיתח תסמיני מחלה וגם הצליח לבודד את החיידק מביופסיה שנלקחה מהקיבה שלו. לאחר מכן התחיל טיפול אנטיביוטי ששיפר את מצבו.

התיאוריה החיידקית כגורם לאולקוס הפכה למקובלת בעולם המדעי, הקריירה המדעית של מרשל נסקה ובשנת 2005 יחד עם שותפו וורן, קיבל פרס נובל לרפואה.



גיבור הסיפור השני, הוא כמעט אלמוני לחלוטין, אבל מעניין לא פחות. מדובר במיכאיל באלאיאן (Mikhail Balayan).

השנה היא 1981, רוסיה (ברית המועצות למעשה) שקועה עמוק בבוץ האפגניסטני וד"ר באלאיאן, הוא וירולוג שמשמש באותה תקופה כסגן מנהל מכון המחקר הלאומי לנגיפים במוסקבה.

באלאיאן נשלח לחקור התפרצות מסתורית של צהבת במחנה צבאי באפגניסטן. למה מסתורית? כי החיילים נמצאו שליליים לצהבת A או B.
ד"ר באלאיאן ניצב בפני דילמה. גורם המחלה הוא וירוס שאינו מוכר לו, אך אין לו כלים מעבדתיים לחקור אותו ויותר מכך, אין לו דרך בטוחה להעביר את הנגיף למעבדה במוסקבה.




כאן מקבל באלאיאן החלטה סבירה לחלוטין. הוא אוסף דגימות צואה מ 9 חיילים חולים, מערבב כמות קטנה של הדגימות לתוך כוס יוגורט ו...שותה אותו.
כחודש לאחר חזרתו למוסקבה הוא מפתח תסמינים של צהבת ויראלית, מתאשפז בבית חולים ומבריא לאחר תקופת אשפוז.

מתוך דגימות דם וצואה שלו מבודד וירוס אשר מזוהה מאוחר יותר כהפטיטיס E. נגיף הגורם למחלה זיהומית אשר מוכר בעיקר במדינות מתפתחות.
לציין כי עשור מאוחר יותר, חוקר הודי בשם Ashok Chauhan החליט מסיבה לא ברורה לשחזר את הניסוי של באלאיאן. לא ברור האם גם הוא השתמש ביוגורט...



ד"ר יובל גפן, מיקרוביולוג קליני, מנהל מעבדת מגהלאב צפון, מכבי שירותי בריאות

פורסם בטוויטר של המחבר, ספטמבר 2023


יום שישי, 1 בספטמבר 2023

רעלן חיידקי חדש - שפוגע בחרקים - אסף לוי


חיידקים נמצאים על פני כדור הארץ כבר כ-3.5 מליארד שנה. הם הגיעו לכל נישה אקולוגית ויצרו מגוון גנטי עצום עם הזמן, ועם המגוון הזה גם מגוון כימיקלים עצום שהם מייצרים לצורך התאמה לסביבה. אלו מולקולות שונות לקליטת חומרי מזון מהסביבה, מולקולות לתקשורת עם יצורים אחרים, מולקולות לצרכי תחרות ולוחמה עם יצורים אחרים. חלק מהמולקולות הללו שימושיות מאד לצרכי האדם והן כוללות אנטיביוטיקות ותרופות למגוון מחלות, שלל רעלנים, חלבונים הזוהרים בחושך, מערכת הקריספר לעריכה גנומית, אנזימים שעובדים בטמפרטורה גבוהה, הורמונים, ויטמינים, פיגמנטים ועוד המון דוגמאות.

אחד הדברים שאנו מתעניינים בהם במעבדה הן מולקולות קוטלות חרקים המיוצרות על ידי חיידקים. למולקולות אלו יכול להיות שימוש חקלאי. לא מזמן עשינו סריקה על כמה זני חיידקים לא נחקרים ומצאנו חיידק עם תוצאה מעניינת מאד כשהזרקנו אותו לזחלים של פרודניה, עש המזיק לחקלאות.


בתמונה פה אפשר לראות זחלים משמאל שהזרקנו להם את החיידק החי. הם השחירו ומתו תוך 48 שעות. לעומתם, הזחלים עם החיידק המומת (מורתח, מימין) לא השפיעו על הזחלים והם התקדמו להתגלמות לקראת הפיכה לעש בוגר. אנו כרגע עושים ניסוי אבולוציה מכוונת (directed evolution) של החיידקים בתוך החרק כדי לראות השפעה על עוצמת קטל החרקים של החיידקים.
אעדכן שכשיסתיים הניסוי.  

את הניסוי ביצעו ענבל פולין וגלעד מיטב.


ד"ר אסף לוי - המחלקה למחלות צמחים ומיקרוביולוגיה, הפקולטה לחקלאות, האוניברסיטה העברית

פורסם בטוויטר של המחבר - ספטמבר 2023


יום שישי, 25 באוגוסט 2023

על משבר האנטיביוטיקה וגילוי אנטיביוטיקות חדשות - אסף לוי


כידוע, העולם במשבר של עמידות לאנטיביוטיקה. מעריכים כי לפחות 1.2 מליון איש נפטרים מחיידקים עמידים בשנה. העמידות לאנטיביוטיקות קיימות מחריפה ואין פיתוח של אנטיביוטיקות חדשות. 

רבים יופתעו שעיקר השימוש באנטיביוטיקה הוא לא כטיפול באנשים אלא בתעשיית המזון מהחי. הנה גרף קצת ישן שמראה כי 70% מהשימוש באנטיביוטיקה הוא לחיות למאכל. באופן לא כל-כך ברור טיפול באנטיביוטיקה בחיות מאיץ את הגדילה שלהן ומשתלם כלכלית לחקלאים. השימוש התכוף מעודד התפתחות עמידות שמגיעה אחר-כך לפתוגנים שלנו דרך המזון והסביבה. 


אפשר היה לחשוב שאם יש חוסר בתרופות אז חברות התרופות תנסנה לפתור אותו כדי להרוויח. אבל אם מסתכלים על סוגי התרופות הכי רווחיות לביג פארמה רואים שאנטיביוטיקה בכלל לא מופיעה שם ועיקר הרווח הוא כמובן מתרופות לסרטן אותן אפשר למכור במחירים מאד גבוהים. למעשה רוב חברות הביג פארמה כבר לא מפתחות אנטיביוטיקות.

הסיבה לרווח המועט מאנטיביוטיקה היא שככל שאנטיביוטיקה בשימוש נרחב יותר היא גורמת להתפתחות מהירה של עמידות עד שהיא מאבדת יעילות. לכן כל תרופה חדשה שיוצאת לשוק הופכת לקו הגנה שלישי או רביעי ורופאים נמנעים מלרשום אותה כדי שתהינה להם תרופות בארסנל כנגד חיידקים עמידים. אז חברה פיתחה תרופה והיא לא נמכרת כי היא שוכבת במחסן בבית החולים. בנוסף כשמשתמשים באנטיביוטיקה על חולה הוא מפסיק את הטיפול תוך שבוע שלא כמו שימוש ממושך בתרופות למחלות כרוניות. המצב הזה גורם למחסור חריף בפיתוח אנטיביוטיקות חדשות בשנים האחרונות. 

נוסף לכך גם אספקט שקשה לאתר עוד אנטיביוטיקות חדשות בטבע. בתור הזהב של האנטיביוטיקה, שנות ה- 70-50, חברות תרופות היו יוצאות לטבע ברחבי העולם ומבודדות חיידקי קרקע ופטריות שבאופן טבעי מייצרים אנטיביוטיקות כחלק הארסנל שלהם לחסל מיקרובים אחרים (כמו שפלמינג מצא את הפניצילין שעובש ייצר לחסל חיידקים). באיזשהו שלב די מיצו את החדשנות שם כי הפסיקו לגלות מולקולות חדשות + הסיפור של הרווח המועט מהתחום הזה. 


עם זאת בשנים האחרונות יש בכל זאת חדשנות בתחום של גילוי אנטיביוטיקות חדשות. אתן פה כמה דוגמאות:

1. בידוד חיידקים חדשים המייצרים אנטיביוטיקות. את רוב החיידקים בטבע לא ניתן לגדל במעבדה. הם מפונקים ודורשים תנאים ספציפיים לגדילה אותם המיקרוביולוגים לא מכירים. המספר המוכר הוא שרק 1% מהחיידקים קל לגדל כך ולכן אין לנו גישה להמון מהאנטיביוטיקה שמיוצרת בטבע בחיידקים לא מוכרים. לפני כמה שנים חוקרים מבוסטון פיתחו טריק שקראו לו צ'יפ בידוד (ichip). הרעיון הוא להביא את צלחת הפטרי מהמעבדה לשדה כדי לבודד חיידקים חדשים. בצ'יפ יש תאים קטנים שתופסים כל פעם חיידק בודד ומאפשרים לו לגדול למושבה. מכניסים אליו דוגמת קרקע מדוללת כך שנכנס חיידק אחד לתא. כדי שהחיידק יגדל שמים את הצ'יפ בסביבה המקורית והוא בנוי כך שהוא מאפשר לחומרים נדיפים מהסביבה לחדור לצ'יפ ולספק לחיידק המפונק את החומרים שהוא צריך לגדילה. באופן כזה מקבלים המון מושבות של חיידקים חדשים על הצ'יפ שבלעדיו לא ניתן היה לבודד אותם. החבר'ה שפתחו את הצ'יפ פיזרו אותו בהמוני קרקעות ברחבי העולם ובודדו כך המוני חיידקים חדשים. מאחד מהם הם בודדו אנטיביוטיקה חדשה לחלוטין בשם Teixobactin. (המאמר המקורי ב-NATURE)


אותה החבורה דיווחה השבוע על אנטיביוטיקה חדשה נוספת שבודדה מחיידק דומה לחיידק ממנו בודד הטייקסובקטין. במקרה הזה הטריק היה לחכות המון זמן עד שתתפתח מושבה. חיידק מעבדה קלאסי כמו Escherichia coli מייצר מושבות תוך לילה כי הוא מתחלק כל 20 דקות. החוקרים נתנו לצלחות הפטרי שלהם מספיק זמן כדי לגדל חיידקים מקרקעות שונות. הם חיכו במשך 12 שבועות (במקום ימים בודדים) וכך אפשרו לחיידקים שגדלים לאט מאד לגדול בתנאי מעבדה. הם הפיקו מאחד מהחיידקים שבודד מקרקע בצפון קרוליינה חומר חדש שפוגע בדופן התא של חיידקים. החומר למעשה פוגע בשלושה חומרי גלם שונים ליצירת דופן התא ולכן החוקרים מעריכים כי הסיכוי להתפתחות עמידות קטן יותר כי צריך המון מוטציות בחיידקים כדי ליצור עמידות. (המאמר המקורי ב-Cell מהשבוע 



2. שימוש ב AI לגילוי אנטיביוטיקות. יש כמה ניסיונות מוצלחים ללמוד מדאטא רחב של אנטיביוטיקות קיימות כדי לאתר מולקולות חדשות בעלות פעילות אנטיביוטית. במקרה זה החוקרים מחפשים מתאם בין תת מבנים מסויימים בתוך מולקולות מורכבות עם השפעה ידועה על חיידקים כדי למצוא תבניות אותן ניתן למצוא במולקולות חדשות שאינן ידועות כאנטיביוטיקות. לחברות תרופות יש מאגרים עצומים של מולקולות טבעיות וסינתטיות שניתן לסרוק עם מודל ה AI שפותח. כך לפני כמה חודשים דווח על אנטיביוטיקה חדשה שהתגלתה על ידי שימוש באלגוריתם של רשת נוירונים כפי שמתואר במאמר הזה. ב-Nature/   




ד"ר אסף לוי - המחלקה למחלות צמחים ומיקרוביולוגיה, הפקולטה לחקלאות, האוניברסיטה העברית

פורסם בטוויטר של המחבר - אוגוסט 2023


יום שני, 7 באוגוסט 2023

חיידקי Delftia tsuruhatensis מייצרים harmane כנגד טפיל המלריה - מתן ארבל

 

מי לא שמע על מלריה? מחלה שלפי ארגון הבריאות העולמי הדביקה ב2021 כמעט 250 מיליון איש והרגה כ-600 אלף איש. המחלה נגרמת על ידי טפיל חד תאי ממשפחת הפלסמודיום. לטפיל מסלול חיים מסובך שכולל בתוכו יתושים אבל גם בעלי חוליות כמו לדוגמה בני אדם. הטפיל בשלבים המוקדמים של חיו ביתוש מדביק בעל חוליות דרך עקיצה של יתוש, שם הוא מתבגר ומתרבה עד שהוא יכול למצוא את עצמו ביתוש עוקץ בחזרה. בגלל אורך החיים המסובך והעובדה שהוא נפוץ בעיקר במדינות עולם שלישי שבהם ניטור וטיפול מחלות אינו אופטימלי הגבלת המחלה התבררה כאתגר חברתי ומדעי מהמעלה הראשונה שבינתיים מיותר לציין שאנו נכשלים בו. 


ספורוזואיט של טפיל המלריה בין תאי אפיתל  במעי של יתוש
המקור: Ute Frevert; Margaret Shear

מאמר חדש שיצא ב-Science מציע גישה חדשה. החוקרים אפיינו חיידקים סמביונטייים ליתוש בשם הקליט Delftia tsuruhatensis TC1 שמעכבים את ההדבקה והגדילה של הפלסמודיום ביתוש בעזרת ייצור והפרשה של מולקולה בשם harmane שפוגעת בפלסמודיום. החוקרים מציעים שניתן להדביק אוכלוסיות של יתושים ב-TC1 כמנגנון לצמצום התפשטות המחלה שכן החיידק מתפשט בצורה טבעית ביתושים וזה יכול לעבוד במקביל לפתרונות אחרים (כמו חיסון והדברה). ביחד עם הגילוי והאפיון של harmane (תרכובת כימית יחסית נפוצה) כמעכב של הפלסמודיום, למחקר יש חשיבות מחקרית וישומית מהמעלה הראשונה. 

מחזור החיים של טפיל המלריה
המקור

בכללי, בעיני שימוש בכלים ביולוגים כמו TC1 כדי להילחם במחלות כמו מלריה, זה פתרון כל כך אלגנטי, חכם ויעיל שניתן ליישם בכל סביבה בעולם וניתן להשתמש בו ככלי משלים לטכנולוגיות אחריות, יותר קונבנציונליות.

המאמר ב-Science

מתן ארבל הוא דוקטורנט במחלקה לביוטכנולוגיה ומיקרוביולוגיה באוניברסיטת ת"א ומנגיש מדע בזמנו הפנוי.

פורסם במקור בטוויטר של המחבר


יום שבת, 15 ביולי 2023

על שרידות בחיידקים ופטריות - אנטיביוטיקה ורעלנים - אסף לוי

 

חיידקים ופטריות מיקרוסקופיות נמצאים במאבק מתמיד על משאבים. לשם שרידות התפתחו אצלם כל מיני מנגנוני הגנה ותקיפה כנגד מיקרובים אחרים. הדוגמה המוכרת היא אנטיביוטיקה שמיוצרת למשל אצל פטריית הפניציליום ממנה אלכסנדר פלמינג בודד לפני כמעט 100 שנה את הפניצילין. 


(credit: Alice C. Gray)


חיידקים מהסוג Streptomyces הם הכימאים של הטבע ומייצרים שלל אנטיביוטיקות אחרות. 

כלי נשק פופולרי נוסף הוא חלבונים רעילים (רעלנים) אותם משחררים או מזריקים חיידקים כנגד החיידקים והפטריות המתחרים בהם (או לתוך בע"ח או צמחים). במקרה של רעלנים הפוגעים בחיידקים, החיידקים התוקפים צריכים מנגנון הגנה למנוע פגיעה עצמית. הפתרון הנפוץ הוא חלבון אנטי-רעלן שמנטרל באופן ספציפי את הרעלן ומצוי לרוב בגנום של החיידק בסמוך לגן לייצור רעלן. כך יחוסלו רק מתחרים שאין להם את האנטי-רעלן והחיידק לא יפגע במי שקרוב לו גנטית. מכיוון שיש מגוון גדול מאד של רעלנים ואנטי רעלנים חיידק שרוצה לתפוס נישה, למשל במעי שלנו, נתון תחת התקפה מתמדת. נשאלת השאלה איך בכל זאת הם מצליחים לשרוד בסביבה עוינת מרובת תוקפים. 

לפני כמה שנים פורסם ב-Nature מאמר מגניב מקב' מאוניברסיטת וושינגטון בסיאטל שחקרו את העמידות של חיידק Bacillus fragilis, חיידק מעיים נפוץ, כנגד רעלנים. מה שהחוקרים מצאו זה שהחיידק מחזיק בגנום שלו "איים של גנים לאנטי-רעלנים" דינמיים כנגד רעלנים שונים וכך מוכן לכל צרה שלא תבוא. האיים הללו הם בין השאר מה שמאפשר את השרידות ויש בהם מנגנון מובנה להכנסת גנים לאנטי-רעלנים חדשים אותם החיידק קולט מהסביבה.

המאמר מ-Nature - אוקטובר 2019

ד"ר אסף לוי - המחלקה למחלות צמחים ומיקרוביולוגיה, הפקולטה לחקלאות, האוניברסיטה העברית

פורסם בטוויטר של המחבר - יולי 2023


יום שבת, 8 ביולי 2023

בעית עיכול של הארנבאים - ופתרונה - איגור ארמיאץ'

 

גללי ארנבת (Lepus europaeus) מזוהים בקלות בזכות צורתם הפחוסה וצבעם הבהיר. אלה כמובן רק הגללים הקשים.

כמו שיודע כל מגדל ארנבונים, למיני סדרת הארנבאים דרך מיוחדת לעכל את מזונם. העשב, הנאכל על-ידיהם, הוא אוכל סיבי, עתיר בתאית קשה לפירוק. יונקים המעכלים תאית מסתמכים לשם כך על חיידקים, המוחזקים בגופם. אצל מעלי-הגרה החיידקים נשמרים באחת מארבע הקיבות. אצל הסוסיים מכיל המעי הגס את החיידקים, ואילו אצל הארנבת הם שוכנים במעי עיוור (cecum), המהווה סעיף גדול של המעי, לקראת סוף מערכת העיכול. הארנבת מתסיסה את מזונה במשך מספר שעות במעי העיוור, כך שהחיידקים יכולים לשחרר ממנו סוכרים וחלבונים בשפע. אבל המזון המעוכל לא יכול לעלות בחזרה למעי הדק, כדי לספוג חומרים אלו.


הגללים הקשים של הארנבת
חולות ראשון-לציון, 7.2023

בפתרון נוכל לחזות בשעות הבוקר המאוחרות, כאשר הארנבות נחות בגומותיהן. אז הן פולטות צואה רכה וכהה הנקראת צקוטרופ (cecotrope), שמקורה במעי העיוור. הצקוטרופ נאכל מיד, וכעת מעוכל ביעילות והחומרים המזינים בו נספגים. רק עכשיו המזון עובר עיכול רגיל, ומסיים את דרכו כגללים קשים. 

לעיסת הצקוטרופ אולי נראתה לאבותינו כמו העלאת גרה - והיא באמת משמשת באותו תפקיד. אכילת צואה אולי לא נראית לנו כדבר מפתה, וכך גם לא לעיסת גרה. אצלנו, בני-האדם, משהאוכל נבלע, הוא לא אמור לחזור. לכן אנחנו מוגבלים לאוכל רך ומאוד מזין, בעוד הארנבת והצבי יכולים להתקיים מגבעולים יבשים בחולות.


איגור ארמיאץ' הוא דוקטורנט באוסף העכבישנים הלאומי

פורסם בדף הפייסבוק "ארצות החמרה - שמירת טבע במישור החוף" - 9 ביולי 2023


יום רביעי, 5 ביולי 2023

חיידקים מהונדסים "זוכרים" שהוקרנו - מתן ארבל

 

חוקרים מסינגפור הראו שחיידקים יכולים 'לצלם' תמונה ולשמור אותה במידע הגנטי שלהם, ככה שניתן בדיעבד לשחזר את התמונה. מה? זו התגובה שהייתה לי אחרי שראיתי את הכותרות. אז צללתי לתוך המאמר המקורי.
אמל"ק - זה לא כזה מגניב כמו שזה נשמע וזה לא כזה חדשני אבל זה דרך חמודה להדגים טכנולוגיה. 

צלחת 96

מה שהחוקרים עשו, זה לשים חיידקים בצלחת 96 ואז להאיר על הבאריות בצורה שונה, ככה שזה 'מצייר' תמונה. אבל בסוף "הציור" בכל בארית או שיש אור או שאין אור. החיידקים מקודדים בתוכם פלסמיד 'מקליט' עם אתרי חיתוך LOX (רצף DNA ספציפי) ואת האנזים CRE כאשר הוא מופעל על ידי אור, הוא חותך ישר באתרי ה-LOX. החיתוך גורם לאזור מסוים בפלסמיד ה'מקליט' להיחתך החוצה ולהעלם. לאחר מכן אפשר לרצף את אותם פלסמידים וככה לדעת בדיעבד באיזה בארית פלטה אור או לא וככה כביכול ליצור מחדש את התמונה. חמוד..

זה כמובן חסר תועלת לחלוטין כן? אבל זה מדגים יכולת חשובה להשתמש במיקרובים כדי לאסוף מידע מהעולם שאנחנו בוחרים. אם לדוגמא יכלנו לתת לחולה כדור קטן לבליעה שמכיל חיידקי E. coli שיעבור בכל מערכת העיכול ויאסוף מידע על כל מערכת העיכול מבפנים לאחר מכן נוכל לאסוף את אותו מידע מהאסלה.


המאמר ב-Nature

מתן ארבל הוא דוקטורנט במחלקה לביוטכנולוגיה ומיקרוביולוגיה באוניברסיטת ת"א ומנגיש מדע בזמנו הפנוי.

פורסם במקור בטוויטר של המחבר


יום שני, 19 ביוני 2023

על ציד משותף שהפך להדברה ביולוגית. - אסף לוי

 

המקור: Peggy Greb, USDA Agricultural Research Service, Bugwood.org


בתמונה רואים זחל של עש השעווה (Galleria mellonella) לאחר חיסול מהיר על ידי נמטודות (תולעים - Heterorhabditis bacteriophora) שהן ציידות חרקים. תולעים בודדות צעירות חודרות לזחל השמנמן בקרקע ואז מנסות לחסל אותו כדי להתרבות בו. 

מהו כלי הנשק שלהן?

חיידקים מהסוגים Photorhabdus ו-Xenorhabdus שמקיימים סימביוזה עם התולעים וחמושים עד לשיניים ברעלנים קוטלי חרקים. התולעים משחררות את החיידקים בזחל המסכן והם מסייעים לתולעת להרוג את הזחל, לאכול אותו כדי להתרבות, לספוג שוב את החיידקים ולצאת לציד נוסף. אפשר לקנות תולעים כאלו לשימוש חקלאי.


חיידקי Photorhabdus (למעלה) וחיידקי Xenorhabdus (למטה)
המקור

מה שמעניין הוא שנוצרה ספציפיות מעניינת כך שהרעלנים מהחיידקים הורגים את החרק אך לא את התולעת העמידה להם. 

לאחד הרעלנים קוראים למשל mcf שהוא ראשי תיבות של השם המשעשע make caterpillar floppy ואפשר לראות משמאל מה קורה לזחל שהוזרק לו חיידק עם הרעלן הזה (מתוך מאמר מלפני 20 שנה).


מקור


ד"ר אסף לוי - המחלקה למחלות צמחים ומיקרוביולוגיה, הפקולטה לחקלאות, האוניברסיטה העברית

פורסם בטוויטר של המחבר - יוני 2023


יום חמישי, 25 במאי 2023

חיידקי Staphylococcus epidermidis מהונדסים לחיסון נגד מלנומה - אסף לוי

 

לפני חודש התפרסם מאמר שומט לסת ב-Science שהראה איך חיידקים יכולים לחסן כנגד סרטן או לרפא סרטן. את העבודה הוביל מייקל פישבאך (Fischbach), חוקר צעיר מסטנפורד והסטודנטית המובילה היא ארין צ'ן (Chen).

בשנים האחרונות תחום המיקרוביום מקבל המון תשומת לב. אותם טריליוני חיידקים שחיים עלינו ומקיימים איתנו יחסי גומלין או רק ניזונים מהמזון שאנו מעכלים. הם גם מאמנים את מערכת החיסון שלנו להבדיל בין טוב (תאי הגוף, מזון) לרע (פתוגנים) ולכן ילדים צעירים הגדלים בסביבות יותר מלוכלכות או עם בעלי-חיים שמביאים הרבה חיידקים איתם, מפתחים פחות מחלות אוטואימוניות ואלרגיות בהן מערכת החיסון תוקפת גורם שגוי. ילדים שמטופלים בהרבה אנטיביוטיקה בשלב חיים מוקדם מאד מגדילים סיכון לאותן המחלות כי אצלם אין את מגוון החיידקים הדרוש לאימון מערכת החיסון.

אחת השאלות המעניינות היא איך מגיבה מערכת החיסון שלנו לחיידקים הנייטרלים. אלו מכונים גם קומנסאלים ומהווים את רוב חיידקי הגוף. נצפתה נגדם בעבר תגובה חיסונית מסקרנת למרות שהם לא גורמים לאינפקציה. במחקר הנוכחי החוקרים רצו לבדוק את אופי התגובה החיסונית הנ"ל.

הם הינדסו לתוך חיידק העור הנפוץ Staphylococcus epidermidis גן לחלבון מתוך סרטן מלנומה כך שהחיידק ייצר את החלבון והציג אותו על פני התא וגם הפריש אותו. כל זאת כדי להטעות את מערכת החיסון שהחלבון הוא מזהה ספציפי של החיידק ויש לזהותו ולתקוף תאים הנושאים אותו (אנטיגן). 


חיידקי Staphylococcus epidermidis במיקרוסקופ אלקטרונים סורק 
צילום:  NIAID

החיידקים המהונדסים נמרחו על פרוות עכברים. שבוע אחר-כך הוזרקו לעכברים תאי סרטן מלנומה אגרסיביים. העכברים שטופלו בחיידקים המהונדסים ייצרו תאי T כנגד תאי הסרטן המכילים את האנטיגן באופן טבעי, שנדדו בגוף עד הסרטן ותקפו אותו עד לכדי דעיכה משמעותית בגודל הסרטן! כלומר, החיידקים חיסנו את העכברים כנגד הסרטן. אותו טיפול עבד גם כנגד סרטן גרורתי. מה שדי מפתיע שכל הטיפול כלל מריחה עדינה של חיידקים על הפרווה, ללא שום טיפול חודרני. הטיפול עבד יפה כנגד הסרטן גם כאשר החיידקים נמרחו 25 יום לפני הזרקת הסרטן. במצב כזה כבר אין חיידקים ביום ההזרקה של הסרטן אך נותר זיכרון חיסוני כנגד הסרטן המבוסס על האנטיגן מהחיידק. שילוב של החיידק עם אימונותרפיה ידועה (checkpoint inhibitors) פעל ביעילות אפילו גבוהה יותר. מעבר למניעת הסרטן החוקרים גם בדקו אם ניתן להשתמש בחיידקים כתרופה. הם קודם הזריקו את הסרטן ורק שבוע אח"כ את החיידקים. גם כאן היה אפקט יפה של תקיפת הסרטן על ידי תאי T שפעלו כנגד האנטיגן הסרטני. 

בקיצור: וואו!!

המודל הוא שמערכת החיסון במקרה זה מאומנת שהסרטן הוא כביכול תאי חיידקים שיצרו אינפקציה ולכן יוצאת לחפשו ולהשמידו. החיידקים משמשים כ-adjuvant להגביר את התגובה החיסונית.

נושא המיקרוביום הוא לטעמי קצת הייפ בשנים האחרונות עם הרבה הבטחות שרק חלקן הקטן מקויים. זו אחת העבודות המדעיות המהפכניות שמראה את הכוח של שילוב חיידקים עם מערכת החיסון שלנו.

המאמר ב-Science. 


ד"ר אסף לוי - המחלקה למחלות צמחים ומיקרוביולוגיה, הפקולטה לחקלאות, האוניברסיטה העברית

פורסם בטוויטר של המחבר - מאי 2023


יום ראשון, 14 במאי 2023

חדקונית מדברית וחיידקי Citrobacter סימביוטיים - איגור ארמיאץ'

 

כשביקרתי לפני חודש בביו-בליץ ערד, הימרתי על כך שבחודש מאי הזה יתפרצו נמפיות החורשף. היו המוני זחלים שלהן במדבר. אבל הטבע כמו תמיד הפתיע, ואחרי התפרצויות קודמות של נמפיות, שפיריות, רצניות וארבה, קיבלנו השנה גל של אלפי חדקוניות מדבריות מהמין Menecleonus virgatus, שהגיעו לכל חופי הארץ במספרים גדולים.


חידקונית מדברית - שמורת חוף גדור, 5.2023

אלה חיפושיות גדולות ויפות, שקשה לפספס. הן נראות מאוד מעניינות, אבל את השלב המעניין ביותר הן כבר עברו. בעודה זחל, החדקונית הזאת בונה פקעת בוץ סביב שורשיו שיח מלחית, אי-שם בנגב. היא חיה משתיית נוזלי השורשים ומתגלמת באותה פקעת בוץ בה גדלה. 

עולה השאלה - כיצד הזחל של חיפושית זו והדומות לה משלים את תזונתו, הדלה בחלבונים וחומרי מזון אחרים שכמעט אינם קיימים במוהל השורשים?

החשד נופל על חיידקים סימביוטיים, שהרי תרומתם כבר הודגמה בבעלי-חיים אחרים. צוות מחקר מאוניברסיטת בן-גוריון, שהחל בבחינת הסוגיה, מצא* כי פלורת חיידקי המעיים של זחלי החדקונית שונה ממצאי החיידקים בסביבת הזחל. עוד נמצא כי החיידקים הדומיננטיים בפלורה זאת שייכים לסוג Citrobacter. חיידקים אלה ידועים כסימביוטיים של בעלי-חיים אחרים, ומסייעים בקיבוע חנקן, במחזור חומצת שתן ובפירוק תאית. הצוות טרם הגיע למסקנה, אך ההימור הוא על כך שלחיידקים אלה תפקיד בקיבוע חנקן במערכת העיכול של החדקוניות - מה שמאפשר לייצר חומצות אמינו "מהאוויר". מיחזור חומצת שתן יכול להועיל גם הוא. מכיוון שהזחלים לא לועסים את השורשים, כנראה שאין בתזונתם תאית לפרק. 

החדקוניות המדבריות התפרצו לתודעה הישראלית לשבוע אחד, ובקרוב יישכחו. כנראה שיהיו התפרצויות נוספות, בעשורים הקרובים. ואז בוודאי יהיו לנו הרבה תגליות חדשות ומדהימות על החיפושית המעניינת הזאת.

שמורת חוף גדור, 5.2023


 המחקר (*)

Gut bacteria of weevils developing on plant roots under extreme desert conditions


איגור ארמיאץ' הוא דוקטורנט באוסף העכבישנים הלאומי

פורסם בדף הפייסבוק "ארצות החמרה - שמירת טבע במישור החוף" - 14 במאי 2023


יום שישי, 5 במאי 2023

איך החקלאות עיצבה את הגנטיקה שלנו? - אסף לוי



הדמיון הגנומי בין אנשים בריאים הוא גבוה. כ 99.4%-99.9% דמיון ברצף ה-DNA, כאשר עיקר השוני הוא באזורים ב-DNA שלא מאד משפיעים על הביולוגיה שלנו. השינויים המשמעותיים ב-DNA לרוב קשורים בשינויים בתוך או ליד גנים ומתורגמים להבדל בפעילות של חלבון כלשהו. 





הבדל בנוכחות או היעדר של גן שלם או במספר העותקים שלו בין אנשים הוא נדיר מאד ולכן מעניין לבחון את המקרים שזה בכל זאת קרה. גנים שמראים דפוס של הכפלת עותקים שלמים ושונות בין אנשים במספר העותקים מעידים על אבולוציה מהירה של אותו הגן שאולי קשורה לתפקיד המעניין של אותו הגן.


זה מביא אותנו לסיפור היפה של amy1, גן המייצר את האנזים עמילאז שמפרק עמילן ברוק ואחראי לטעם המתוק שמשתחרר כשאנו אוכלים אוכל עם עמילן. עמילן הוא רב סוכר עשוי גלוקוז. אנו סופגים בעיקר עמילן מדגנים ואת הדגנים התחלנו לצרוך רק לפני כמה אלפי שנים כתוצאה מהמהפיכה החקלאית כשבייתנו צמחים.



כחלק מהשינוי בדיאטה נוצר צורך באנזים Amy1 ברוק ותוך כמה אלפי שנים קרה תהליך אבולוציוני נדיר בו מספר העותקים של הגן לאנזים זינק אצל אנשים מסויימים ומה שיותר מעניין, עם שונות גבוהה מאד באוכלוסיה: בין 2 ל 20+ עותקים של הגן אצל אנשים שונים בעוד שגן סטנדרטי אחר מצוי רק ב 2 עותקים בכל תא (אחד מכל הורה). 



מה יותר מעניין? ב-2007 נמצא שמספר העותקים של הגן הוא במתאם עם צריכת עמילן. אנשים מחברות שצורכות הרבה עמילן (חברות מודרניות למשל) מכילים מספר חציוני של 7 עותקים של Amy1 ואנשים מחברות שצורכות פחות עמילן (למשל ציידים לקטים באזורים טרופיים) מכילים מספר חציוני של 5 עותקים של הגן. לאנשים עם מספר עותקים גבוה יותר יש גם ייצור של יותר חלבון עמילאז ברוק ולכן יכולת יעילה יותר לפרק עמילן. איך אפשר להוכיח שזה לא מקרי? אפשר להסתכל למשל על קופי האדם. לגורילה ולשימפנזה יש רק 3 עותקים של הגן ולנאנדרטלים טוענים שהיו שני עותקים. כלומר, יש פה גן שעבר אבולוציה מאד מהירה תוך כמה אלפי שנים. 



עכשיו מה אפילו יותר מגניב? מסתבר שדרך החקלאות לא השפענו רק על amy1 אצלנו אלא גם אצל החיות הסמוכות על שולחננו!

במאמר מ-2019 נמצא שהעליה במספר העותקים של הגן נמצאת גם אצל העכבר והחולדה שאוכלים כבר אלפי שנים משדותינו לעומת מכרסמים אחרים, רואים גם עליה חזקה אצל חזירי בית ואולי הכי מדהים: אצל כלבי הבית יש 6-7 עותקים של Amy1 מול רק עותק אחד אצל הזאב קרוב המשפחה. 


במאמר אחר על גנטיקה של חיות בחנו גזעים שונים של כלבים ושם גם רואים שונות גבוהה במספר העותקים של הגן כאשר מספר העותקים הכי נמוך שנמצא היה אצל גזעים של כלבי מזחלות, כגון סמוייד, הניזונים בעיקר מבשר ולא צורכים הרבה עמילן (במקרה הזה השונות היתה בגן דומה מאד שפעיל בלבלב ולא ברוק). 

מה עוד השתנה אצלנו עם מספר העותקים של הגן amy1? חיידקי הפה שלנו. מכיוון שנוצרת סביבה עשירה יותר בגלוקוז עם פירוק העמילן גם האקולוגיה של חיידקי הפה משתנה. לאנשים עם מספר עותקים נמוך של הגן יש חיידקים בעלי יכולת טובה יותר לפרק פחמימות מורכבות (אולי מפצים על כך שלנשאים שלהם יש יכולת מופחתת). מעבר לכך רצו לבדוק מה המשמעות של ההבדל בהרכב החיידקים. לקחו חיידקים מאנשים עם מספר גבוה ונמוך של עותקים של amy1 והעבירו אותם לעכברים. העכברים שקבלו חיידקים מפה של אנשים עם מספר עותקים גבוה של amy 1 יצרו עליה ברקמת השומן אצל עכברים והביאו לעליה במשקלם. 



זה היה סיפור קטן איך החקלאות עיצבה את הגנטיקה של המין האנושי דרך תזונה עשירה בעמילן, גנטיקה של חיות שאנו באופן ישיר או עקיף מאכילים ואת החיידקים שלנו. על גנים המשתנים מאד מהר נאמר שהם תחת סלקציה חיובית, סופגים הרבה שינויים כדי ליצור מגוון והתאמה לסביבה משתנה (רוב הגנים ממש לא משתנים כדי לשמור על הפונקציה שלהם). סלקציה חיובית היא תופעה מוכרת למשל מגנים של מערכת החיסון שמשתנים בגלל פתוגנים המהווים מטרות נעות.


כמה מקורות:
https://cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(19)30113-1?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1931312819301131%3Fshowall%3Dtrue
https://nature.com/articles/ng2123
https://elifesciences.org/articles/44628
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/age.12179

ד"ר אסף לוי - המחלקה למחלות צמחים ומיקרוביולוגיה, הפקולטה לחקלאות, האוניברסיטה העברית

פורסם בטוויטר של המחבר - מאי 2023