מבוא
למרות אמצעי הזהירות הננקטים. עדיין הולך ועולה מספר עובדי הבריאות והמעבדות שנדבקים תוך תעסוקתם בנגיף H1V.
בדווח האחרון של המרכז למחלות מדבקות בארה׳׳ב מדצמבר 1997, רוכזו 186 מקרים כאלה. ב־54 מהמקרים היתה הוכחה חד משמעית שההיפוך הסרולוגי נגרם עקב חשיפה תעסוקתית. (רוב המקרים בעקבות דקירות מחטים). מתוך ה־54 היו 16 עובדי מעבדות קליניות, 22 אחיות, 6 רופאים ו-10 אנשי שרות וטכנאים לא קליניים. ב־321 המקרים הנותרים הוגדר ההיפוך הסרולוגי כ׳׳הדבקה תעסוקתית אפשרית״. הם לא שויכו לקבוצת סיכון התנהגותית, הם דווחו על חשיפה דרך עור או ריריות, אך לא הוכח קשר ישיר בין החשיפה להפוך הסרולוגי. בעלי המקצוע המרכיבים קבוצה זו הינם מכל הקשת הקלינית, אך גם כאן תפשו את המקום הראשון האחיות (32 מקרים) ועובדי המעבדות (18מקרים).
הערכת הסיכון להדבקה מתבססת על מחקרים ועיבוד סטטיסטי. העבודות קובעות שהסיכון להדבקה ב־HIV בעיקבות דקירת העור הינו כ־ 0.38% (2), בעוד שהסיכון להדבקה בנגיף צהבת B בנסיבות דומות הוא כ־ 30%. הערך המקביל לגבי צהבת C הינו כ־ 3%.
ניתן להניח שככל שריכוז הנגיף בדם עולה, עולה גם הסיכון להדבקה לעובדים שנחשפים לדם. מאחר שדקירות במחטים עומדות במקום הראשון בגרימת הדבקות תעסוקתיות, למעלה מ־ 25% מכלל המקרים, ובמקרי האיידס המדווחים הדקירות מהוות למעלה מ־ 90% ־ יש לחזור ולהדגיש את אמצעי הזהירות שיש לנקוט בשימוש במחטים אצל עובדי בריאות ובמעבדות.
במקרים של חשיפה לנוזלי גוף, או כל חומר אחר מכיל נגיף HIV, חשוב מאד לדווח לממונים ולבקש יעוץ. במקרים רבים נוסה טיפול בזידובודין בעיקבות חשיפה כזאת. ב־4 מקרים כאלה שהאחרון בהם דווח ב־1996, לא היתה הצלחה, והנחשפים נדבקו בנגיף.
נמצא שנגיף זה היה עמיד לזידובוזין הרבה יותר מנגיפים שבודדו מחולים שלא טופלו בחומר. ההשערה שעולה מהדיווחים הינה שחשיפה לדם חולה, שטופל זמן מסוים בזידובודין, גוררת הדבקה בזנים עמידים לחומר, ומכאן אי הצלחת הטיפול. מכאן. שהטיפול בעובדי בריאות צריך להיות משולב ולכלול חומרים בהם לא טופל נושא המחלה המדביק.
פקטורי סיכון להדבקה תעסוקתית באיידס וטיפול תרופתי לאחר חשיפה
ב־1988 התפרסמה אחת ההדבקות התעסוקתיות הראשונות באיידס, לאחר שעובדת בריאות נחשפה לנגיף (HIV). העובדת נחשפה כשמבחנת זכוכית שהכילה דם מחולה איידס נשברה תוך סגירתה בפקק. מאז ועד היום היה נושא הטיפול התרופתי שלאחר חשיפה שנוי במחלוקת. רשויות הבריאות העדיפו לתת טיפול זה, למרות שהעדויות המדעיות־רפואיות ליעילותו לא היו מבוססות. כיום, 9 שנים לאחר אותו מקרה, כשנרשמו כבר למעלה מ־160 מקרי הדבקות תעסוקתיות באיידס בארה׳׳ב בלבד, מתברר שאכן היתה חכמה בהחלטה הנ״ל. העדויות התומכות ביעילות הטיפול מבוססות על מחקרים בחיות מודל וניסויים רפואיים בבני אדם.
למשל פופ וחבריו הראו, שחומרים אנטי נגיפיים חוסמים את התפשטות הנגיף מהתאים הדנדריטים בהם הוא מופיע תחילה, לתאים מטיפוס T, שזה שלב קריטי בפתוגנזה של ההדבקה.
מחקרים בבע״ח הראו שטיפול בחומרים הנ״ל יכול לעצור את ההדבקה בנגיף, אם הוא ניתן סמוך למועד החשיפה. המדובר במחקרים של בוטינגר וחבריו, שדיווחו על חומר 005־BEA, שמנע הדבקת קופי מקק בנגיף כשל חיסוני של קוף וכן בנגיף 2־HIV. כמו כן טסו וחבריו הראו שהאנלוג פוספונילמתוקסיפרופיל אמין מנע הדבקה כנ״ל, אפילו אם ניתן לאחר 24 שעות מהחשיפה. המעקב אחר אמהות חולות איידס שטופלו בזידובודין הוכיח אף הוא הקטנת הסיכון לעובר לחלות באיידס.
קרדו וחבריו דיווחו בנובמבר 1997, על ניסוי רטרוספקטיבי שנערך בחסות המרכז לבקרת למחלות באטלנטה (CDC), שתוכנן להעריך מהם פקטורי הסיכון להדבקה תעסוקתית באיידס. הניסוי זיהה ארבעה פקטורי סיכון, שהיו קשורים להדבקה לאחר חשיפה:
א) פציעה עמוקה, ב) פציעה באביזר עם זיהום נראה לעין בדם מחולה, ג) תהליך שכלל החדרת מחט לוריד או עורק של חולה איידס, ד) חשיפה לדם חולה איידס שנפטר חודשיים לאחר החשיפה.
כל הפקטורים האלה מצביעים על קשר עם כמות הנגיף החודר לדם הנפגע, ככל שגדלה כמות הנגיף - תגדל גם ההסתברות להדבקה.
עם זאת ביסס המחקר עובדה חשובה נוספת: טיפול תרופתי בזידובודין שלאחר חשיפה, הוריד את הסיכון לחלות באיידס ב-81%. המחקר כלל 33 אנשים שנחשפו לנגיף תעסוקתית ונדבקו, ו-665 איש שנחשפו ולא נדבקו, ששמשו כקבוצת בקורת. הנתונים הצטברו מארה׳׳ב, אנגליה ואיטליה.
טיפול משולב בחולי איידס.
מעכבי הפרוטאזות שנכנסו לשימוש בשנים האחרונות, הינם יעילים כנגד נגיף האיידס (HIV), ובשלוב של כמה תרופות ניתן לדכא את התרבות הנגיף והתקדמות המחלה. קבוצת חוקרים מניו־יורק וקליפורניה בצעה ניסוי כפול־סמיות, בו השתתפו 97 חולי איידס שטופלו בזידוודין לפחות במשך 6 חודשים. ריכוז תאי CD4 בדמם היה בין 50 ל־400 למ״מ מעוקב וריכוז עותקי הנגיף היה לפחות 20000. החולים חולקו לשלש קבוצות טיפול שנמשך 52 שבועות: האחת קבלה 800 מ״ג אינדינאוויר כל 8 שעות; השניה קבלה 200 מ״ג זידוודין כל 8 שעות בשילוב עם 150 מ׳׳ג לאמיוודין פעמיים ביום, והשלישית קבלה את כל שלשת התרופות. נערך מעקב אחר תופעות לוואי, ריכוז תאי CD4 ומעמס נגיפי. במשך 24 השבועות הראשונים חלה ירידה במעמס הנגיפי בקבוצה שלשת התרופות יותר מאשר בשתיים האחרות, עד פחות מ־500 עותקים. במקביל העליה בריכוז תאי CD4 היתה גדולה יותר בשתי הקבוצות שקבלו אינדינאוויר. השינויים החיוביים הנ׳׳ל נמשכו לכל אורך הניסוי עד 52 שבועות, ללא כל תופעות לוואי רציניות. משטר הטיפול המשלב את שלשת סוגי התרופות הנ״ל הינו יעיל בהפחתת המעמס הנגיפי והגדלת ריכוז תאי CD4 לפחות במשך שנה, ואכן שילוב זה מומלץ ע״י רשויות הבריאות בארה״ב לטיפול באנשים שנחשפו תוך כדי עבודתם לדם של חולי איידס. התחלת הטיפול צריכה להיות תוך שעה מרגע החשיפה ולהמשך לפחות 4 שבועות.
האם ״קוקטייל״ התרופות מספיק?
כשדוד הו הכריז בשנה שעברה, שכנראה יצליח לחסל את נגיף האיידס מגופם של החולים בעזרת קוקטייל התרופות, התקבלה הכרזתו בתקווה אך בפקפוק. השאלה שעלתה היתה האם הנגיף לא מסתתר ב״כיסים״ אחרים בגוף ויוכל להופיע ולהתרבות שוב? לאחרונה (נובמבר 1997) מבוצעות מספר עבודות על כך, שאכן הקוקטייל אינו תרופת הפלא.
שתי עבודות שפורסמו בעיתון Science ואחת ב־PNAS, מעידות שלמרות ירידת ריכוז הנגיף בזרם דם המטופלים, לערכים בלתי ניתנים לגילוי - עדיין תאי T מסוימים מכילים את הנגיף.
מאידך נמצא שבחולים לאחר טיפול של 30 חודש בקוקטייל לא התפתחו זנים עמידים לתרופות. בראש אחת הקבוצות עומד רוברט סיציליאנו מג׳ונס הופקינס ובראש השניה דוגלאס ריצ׳מן מלה־הויה. התאים השומרים על הנגיף הם תאי זיכרון, שיכולים להישאר שנים רבות במצב מנוחה, ומשום כך קוקטייל התרופות הפועל על התאים בהם מתרבה הנגיף אינו משפיע עליהם.
דוד הו, שהינו שותף לאחד המאמרים הנ״ל אומר, שעתה צריך לפתח אסטרטגיה לנקות גם את מאגרי הנגיף האלה. נמצא שמספר תאי הזיכרון המכילים נגיף הינו קטן ביותר - 16 תאים מודבקים מתוך מיליון תאי T. החוקרים הוכיחו שהנגיף מסוגל להתרבות בתאים אלה ולהדביק במבחנה תאי T של אנשים בריאים. החוקרים אינם יודעים כמה זמן תאי הזיכרון מסוגלים להישאר אינפקטיבים, אך ברור להם עתה, שהפסקת הטיפול אינה כדאית לאחר 30 חודש.
אנתוני פוסי וקבוצתו, מחברי מאמר ב־ PNAS, סוברים שחולים, בעיקר אלה שבהם הוחל בטיפול סמוך למועד ההדבקה, יוכלו לפתח תגובה חיסונית כנגד אותם תאי זיכרון בודדים, לאחר הפסקת הטיפול התרופתי, בייחוד אם המערכת החיסונית תגורה עם תרכיב מתאים נגד הנגיף. פוסי מציע דרך נוספת להתגבר על הבעיה, והוא פיתוח חומרים נגד אנזים האינטגרז, המאפשרים לנגיף להשתלט על מערכת התאים.
מוטציה בכמוקין מאיטה את התפתחות האיידס.
קבוצת חוקרים בראשות סטפן אובריאן מהמכון הלאומי לסרטן במרילנד, בשיתוף עם קבוצות אחרות בארה״ב וביפן, פרסמה עבודה היכולה להסביר מדוע התקדמות מחלת האיידס הינה איטית באנשים מסוימים.
מדובר במוטציה בגן המקדד למולקולת כמוקין שכונתה SDF1. מולקולה זו נקשרת לקולטן שעל פני שטח לימפוציטים מטיפוס T, שנקרא CXCR4. קולטן זה משמש אתר קישור לנגיף האיידס (HIV) בשלבים מאוחרים של המחלה. אובריאן וחבריו סרקו נסיובים של 2419 אנשים מודבקים ב־HIV וכן נסיובים של 435 איש שנחשפו לנגיף אך לא נדבקו. תוצאות העבודה הנוכחית הראו שאנשים הומוזיגוטים למוטציה ב־SDF1 (שכונתה SDF1-3'A), היו מוגנים מפני התקדמות המחלה, לאחר הדבקה. התקדמות המחלה ארכה פי שלשה מאשר באנשים הטרוזיגוטים למוטציה או שחסרים אותה כליל. המוטציה נמצאת בצורה הומוזיגוטית בכ-5% מהחולים שנדבקו, והיא ממוקמת בקטע בלתי מתורגם של הגן, דבר המצביע על תפקיד בקרתי. החוקרים מציעים שהמקטע הנ״ל מבקר את הייצור והשנוע של הכמוקין, בצורה כזאת שביטוי יתר שלו יגרום לחסימת הקולטן cxcr4 וכך לא יאפשר לנגיף להיקשר ולחדור לתאי T. אכן תופעה זו של חסימת הקולטן ע״י הכמוקין נצפתה בעבר בניסויי מבחנה, אך אין הוכחה שהיא מתרחשת גם בגוף האדם. בהמשך ינסו החוקרים להוכיח, שנוכחות המוטציה, מעלה את רמת הכמוקין, ואם יצליחו ־ יפתח כוון חדש לטיפול בחולי איידס דווקא בשלובים מתקדמים של המחלה.
ירידה בתחלואה ותמותה בקרב חולי איידס.
מעקב אחרי חולי איידס בארה״ב מרמז שמסתמנת ירידה בתחלואה ותמותה בקרב חולי איידס. כדי לוודא ולאשש הנחה זו, בצעו קבוצות חוקרים משיקגו, פורטלנד, ניו יורק ובמרכז לבקרת מחלות ומניעתן באטלנטה, סקר שבדק 1255 חולי איידס שבדמם נמצאו לפחות בבדיקה אחת פחות ממאה תאי CD4 לממ״ק. החולים היו במעקב בתשע מרפאות המתמחות בטיפול בחולי איידס בשמונה ערים בארה״ב, בין ינואר 1994 ליוני 1997. אנליזת התוצאות הראתה, שהתמותה בקרב החולים שהיתה ב־1995 29.4 למאה שנות אדם, ירדה ל־8.8 למאה שנות אדם במחצית 1997. הירידה בתמותה לא היתה קשורה למין, גזע או למקדמי סיכון להעברת הנגיף. גם הארעות מחלות זיהומיות כמו פנאומוציסטיס, נגיף ציטומגלו, ומיקובקטריום ירדה מ־ 21.9 למאה שנות אדם ב־ 1994 ל־3.7 למאה שנות אדם ב־1997. הגברת עצמת הטיפול הנגד נגיפי היתה חופפת את הירידה בתחלואה ובתמותה, כאשר לטיפול תרופתי משולב היתה ההשפעה הגדולה ביותר. הכללת מעכבי פרוטאזות במשטר תרופתי כנ״ל שפרה את התוצאות עוד יותר.
פיתוח תרכיב נגד איידס בחיסון הריריות
קבוצת חוקרים מכמה מוסדות מחקר ביפן דווחה לאחרונה על התקדמות בפיתוח תרכיב נגד איידס שניתן דרך האף. חיסון הריריות וחיסון תאי הינם חשובים בבלימת נגיף האיידס בדרך פלישתו בדרך הריריות. כדי להשרות תגובה זו הכינו החוקרים תרכיב המבוסס על DNA פלסמידי, שהכיל פרומוטור של cmv (נגיף ציטומגלו) מחובר לגן חלבון המעטפת env gp160 ולגן rev. התרכיב טופטף לאף עכברים ונערך מעקב אחר הופעת נוגדנים בנסיוב ופעילות תאית. נמצא שבשיטה זו הופיעו נוגדנים מטיפוס IgA בצואה ובנוזל הנרתיק בכמות גדולה. כמו כן הופיעו הנוגדנים מנטרלים בערכים גבוהים בנסיוב ובצואה בנוסף, נמצא בעזרת מבחן ציטוקין, שהתרכיב השרה תגובות אימוניות מסוג 2־Th. הנוגדנים הופיעו לפחות במשך 10 חודשים. התגובה החיסונית השתפרה, כשהחוקרים השתמשו בליפוזומים קטיוניים, או כשהזליפו לאף בנוסף גם אינטרלוקין-2 או פלסמידים המבטאים פקטור משרה מושבות (CSF) של גרנולוציטים/ מקרופגים. החוקרים ממליצים על דרך חיסון הריריות של האף בעזרת תרכיב DNA, מאחר שהיא אפקטיבית ופשוטה, ומאידך בטוחה באשר לא מעורב כאן כל מיקרואורגניזם מדביק שעלול לגרום לתופעות לוואי.
ניסוי בתרכיב מוחלש נגד איידס.
הניסוי הראשון בתרכיב חי מוחלש נגד איידס מתוכנן להתבצע בשנת 2000 בקבוצה של כ־ 20 מתנדבים בריאים, שבראשם צ׳רלס פרתינג. פרתינג הינו המנהל הרפואי של ״הקרן לשמירת בריאות באיידס״, ואם תוצאות ניסוי זה תהינה חיוביות הוא מתכנן ניסוי יעילות בתרכיב שנתיים לאחר מכן בקבוצת סיכון גבוהה. פרתינג קרא למתנדבים באמצעות ״הארגון הבינלאומי של רופאים בטיפול באיידס״ (IAPAC), כדי לזרז ולעקוף את הביורוקרטיה שבתהליך זה. להפתעת הכל, נרשמו כ־60 מתנדבים לניסוי מאוגוסט עד עתה. פרתינג הלך בדרכי לואי פסטר והתנדב בעצמו להשתתף בניסוי וכך גם גורדון נרי מנהל
IAPAC.
הרעיון העומד מאחורי אסטרטגיה זו הוא, שנגיף מוחלש שידביק תאים רגישים ימנע הדבקה נוספת בנגיף האלים. הזן המוחלש של HIV חסר את הגנים nef, vpr, vpu וחלק מהגן ipr, כשהרעיון מבוסס על עבודתו של רונלד דסרוסייר בקופי רזוס. דסרוסייר הראה שנגיף SIV חסר nef היה התרכיב היעיל ביותר בקופים. דסרוסייר עצמו דווח על אדם שנדקר בנגיף htv חסר nef ב־1983 ועד היום בדמו יש ריכוז נגיף נמוך וספירת תאי CD4 נורמלית. מקרה נוסף דומה תואר באוסטרליה, שם העביר תורם דם נגיף כנ״ל לשמונה אנשים, שפרט לאחד שנפטר מסיבה אחרת ־ כולם עדיין בריאים.
בניסוי המתוכנן יעקבו אחר המעמס הנגיפי וספירת תאי CD4. החוקרים סבורים שאם הוירמיה תהיה נמוכה מ־5000 עותקי נגיף למ׳׳ל ־ התרכיב יחשב כבטוח. עם זאת אין בטחון שעשרים אחוז מהמתנדבים לא יפתחו איידס שנים לאחר הניסוי, שזה כמובן החשש שמועלה ע״י רשויות הבריאות.
תגובות המדענים לניסוי זה נוטות לכאן ולכאן. לוק מונטניה אינו מצדד בתרכיב חי ומעדיף תרכיב תת־חלקיקי (מונטניה משתתף בפיתוח נוגדני כבש נגד הקולטנים CXCR4 ו-CCR5 הדרושים לספיחה וחדירה של HIV לתאים בנוסף לקולטן CD4ׂ). מכל מקום, קריאת IAPAC למתנדבים הביאה לארגון פרסום רב, ואף פתחה וזרזה את הוויכוח הציבורי והמדעי בענין, שעשוי להיות נקודת מפנה בפיתוח תרכיב נגד איידס.
מקורות לקריאה נוספת.
- 1. Department of labor. Occupantional Safety and Health Administration. Occupantional Exposure to Bloodborne Pathogens; Final Rule. 29 CFR 1910.1030, p. 64175, December 6,1991.
- 2. אפשטיין,י., גזית, ע,, מטס א. מדינת ישראל, משרד הבריאות, המחלקה למעבדות. מדריך לנוהלי בטיחות במעבדות ביורפואיות. ירושלים, 3 באוקטובר 1994.
- 3. ישראלי, א. בטיחות במעבדות ביולוגיות. המוסד לבטיחות ולגיהות. 1995.
- 4. Biosafety in Microbiological and Biomedical Laboratories. U.S. Department of Health and Human Services. Public Health Services. Centers for Disease Control and Prevention & NIH. Washington, D.C. 1993.
- 5. National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS). 1991. Protection of Laboratory Workers from Infrctious Disease Transmitted by Blood, Body Fluids, and Tissue. Tentative Guideline. M29-T2. Vol.11, No. 14.
- 6. Centers for Disease Control. 1988. Update: Universal Precautions for Prevention of Transmission of Human Immunodeficiency Virus, Hepatitis B virus and Other Bloodborne Pathogens in Healthcare Settings. MMWR. 37: 377-382,378,388.
- 7. Hunt, D.L. Human Immunodeficiency Virus Type 1 and Other Bloodborne Pathogens. In: Laboratory Safety. Principles and Practices, (eds.: D.O. Fleming, J.H. Richardson, J.L. Tulis and D.O.Veseley). ASM Press. Washington, D.C. 1995.
ד"ר איתן ישראלי וינינה גיטלמן - המכון למחקר ביולוגי בישראל נס־ציונה
פורסם ב"תצפית" 4, ינואר 1999
