מי משוגע? - אביב שחק

"צריך להיות משוגע כדי לאכול פרה" כך זעקה לאחרונה כותרת באחד מאתרי האינטרנט בבריטניה. ולא רק בבריטניה. אירופה כולה סוערת עקב התפשטותה של מחלת "הפרה המשוגעת", אולי לממדי מגפה.

בעקבות העלייה במספר מקרי מחלת "הפרה המשוגעת" בצרפת אסרו מדינות רבות באירופה על יבוא בשר בקר צרפתי. בגרמניה, שהתגאתה עד לא מזמן בכך שהיא נקייה מהמחלה, התגלו בתחילת דצמבר מספר מקרים בעדרי הבקר, מה שהביא לצניחת מחירו של בשר הבקר.

טקסי פולחן, כבשים מתגרדות ופרות משוגעות

בשנות ה-50 עסקה קבוצת חוקרים בראשותו של הנוירולוג האמריקני קרלטון גידוצ'ק (Gajdusek) בחקר מחלה מוזרה הפוגעת בבני שבט הפורה (fore) בפפואה גינאה החדשה - מחלת הקורו (kuru; וראו: רות גביזון ואלברט טרבולוס - חידת הפריונים, גליליאו 15). סימניה הראשונים של המחלה הם כאבי פרקים וכאבי ראש, בהמשך אבדן תיאום התנועות, רעד וטירוף. המחלה מסתיימת במות החולה כשנתיים לאחר תחילתה. מדוע פוגעת המחלה בבני הפורה בלבד? גידוצ'ק הזריק מעט מרקמת המוח של אנשים שמתו מהמחלה לשימפנזים, והתברר שהמחלה מידבקת. בשבטים בהם נפוצה מחלת הקורו נהוג טקס פולחני, שבו אוכלים את בשרם של בני השבט שמתו. התברר שהמחלה מופיעה אצל אנשים שהשתתפו בטקסי פולחן כאלו, ובעיקר אצל נשים וילדים, האוכלים בדרך-כלל את מוחו של המת.

באותה תקופה לערך עסקו מדענים אחרים בחקר מחלת גרד הכבשים - סקרפי (scrapie). מחלה זו גורמת לכבשים להתגרד עד כדי איבוד הפרווה, ולהתנהגות מוזרה הנראית כשיגעון. גם מחלת הסקרפי היא מידבקת - כאשר הזריקו דגימה מרקמת המוח של כבשים חולות לכבשים בריאות הן פיתחו את סימני המחלה, לאחר תקופת דגירה ממושכת.

מחלת "הפרה המשוגעת" (BSE) התגלתה לראשונה באנגליה באמצע שנות ה-80 של המאה העשרים. המחלה מתבטאת בהתנהגות עצבנית של הפרות, איבוד משקל, בעיות בהליכה, רגישות יתר למגע ולקול ומסתיימת במוות.

מהו משותף לכל המחלות הללו? מלבד התסמינים הדומים, התברר כי בכולן ניתן להבחין במוח בכעין רקמה ספוגית, שתחילתה בחורים קטנים הנוצרים ברקמת המוח. כל המחלות נגרמות, ככל הנראה, על-ידי פריונים (prions) - חלבונים שבצורתם התקינה אינם גורמים כל נזק, אך אם חלבונים אלה עוברים שינוי מבני מופיעה המחלה (ראותיבה). מלבד שלוש המחלות המידבקות מוכרות גם מחלות פריונים תורשתיות שמופיעה בהן רקמת מוח ספוגית; הידועה בהן היא מחלת קרויצפלד-יעקב (CJD, מק"י).

פרות אוכלות כבשים?!

כאמור, המקרים הראשונים של מחלת "הפרה המשוגעת" נתגלו בבריטניה באמצע שנות ה-80. מכיוון שמחלת הסקרפי של הכבשים היא מחלה הידועה בבריטניה מאז 1800, מניחים שהמחלה הועברה מהכבשים לפרות כתוצאה מאכילת מזון נגוע. הכיצד? - והרי פרות אינן אוכלות כבשים?! ובכן, לא בהכרח. מתברר שבמשק החי המודרני נהוג להאביס חיות משק בתוספת של חלבון מהחי. תוספת חלבון זו מופקת מחלקי בשר שאינם נאכלים על-ידי אדם. בשנות ה-80 חל שינוי באופן ההכנה של תוספת החלבון מהחי שניתנה לפרות, וכתוצאה מכך, ככל הנראה, גורם המחלה לא הושמד והועבר מהכבשים לפרות.

בשנות ה-80 ובתחילת שנות ה-90 של המאה העשרים, כאשר התגלו המקרים הראשונים של מחלת "הפרה המשוגעת", עדיין לא ראו בכך סיבה לדאגה. היתה זו, אחרי הכל, מחלה של פרות. אולם, באמצע שנות ה-90 התגלו חולים בסוג חדש של מחלת קרויצפלד-יעקב (ובראשי תיבות: סחמק"י, new variant Cruitzfeldt-Jacob Disease). בניגוד למחלה המוכרת, שהיא מחלה תורשתית ברוב המקרים והפוגעת בעיקר במבוגרים מעל גיל 40, סחמק"י פוגעת בעיקר בילדים ובצעירים. המחלה מזכירה במידה רבה את מחלת הקורו. רק אז החלו לבדוק ברצינות את החשש שמא הגורם למחלת "הפרה המשוגעת" עלול להדביק גם בני-אדם.

הניסוי הראשון נערך על-ידי הפתולוגית מוירה ברוס (Bruce) מהמכון לבריאות בעלי-חיים באדינבורו. ברוס הזריקה לעכברים בריאים דגימות ממוח של פרות שמתו ממחלת "הפרה המשוגעת", ממוחות של בני אדם שמתו מסחמק"י וממוחם של קורבנות קרויצפלד-יעקב. בשני המקרים הראשונים פיתחו העכברים סימפטומים של המחלה, ובמוחם נמצאה אותה רקמה ספוגית אופיינית. לעומת זאת, העכברים שלהם הזריקו מעט רקמת מוח שמקורה חולי קרויצפלד-יעקב שמתו, עכברים אלה נותרו בריאים.

ניסוי אחר נערך על-ידי ג'ון קולינג (Collinge) מלונדון. הוא השתמש בעכברים מהונדסים גנטית, הנושאים גן המקודד יצירה של חלבון הפריון האנושי. לעכברים אלו הוזרקה דגימה ממוח של פרות נגועות ב"פרה משוגעת" או ממוח של קורבנות סחמק"י. כעבור שנתיים בערך החלו העכברים לגלות את סימני המחלה, ונמצא אצלם אותו פריון מן הבקר שעבר שינוי, הדומה במבנהו לחלבון הפריון של חולי סחמק"י. ניסויים אלו מראים שגורם המחלה יכול לעבור בין מינים-ביולוגיים שונים, ובכך הם מחזקים את הסברה שסחמק"י נגרמת על-ידי הפריון הגורם למחלת "הפרה המשוגעת", שעבר לבני-אדם כתוצאה מאכילת בשר בקר.

מהם הפריונים?

המלה פריון (prion) נגזרת מהמונח Infectious Protein Particles. פריונים הגורמים למחלה הם למעשה חלבון המכונה PrP, שעבר שינוי. הסתבר שבעוד ש-PrP תקין עשיר במבנים סליליים, החלבון הגורם למחלה בנוי כעין משטח. באופן כלשהו גורם פריון שהשתנה למחלה; כאשר מופיע פריון כזה הוא משפיע על פריונים תקינים ומשרה בהם שינוי, כעין "מגפה" של שינוי במבנה החלבון.

המבנה התלת-ממדי של פריון תקין (מימין) ושל פריון שהשתנה (משמאל). (התמונה מעבודתם של Huang, Prusiner & Cohen).

פרה משוגעת - (בינתיים?) לא אצלנו!

האם לנו בישראל יש סיבה לדאוג ממחלת הפרה המשוגעת? ד"ר עודד ניר, מנהל השירותים הווטרינריים במשרד החקלאות, טוען שלא במיוחד. לדבריו, עד עתה לא התגלה בארץ אף מקרה של מחלת "הפרה המשוגעת". בישראל נהוג, אמנם, לתת תוספת חלבון מן החי למזונן של חיות המשק, אך בפועל מאז 1970 (ובאופן מוסדר על-פי חוק משנת 1996) מוסיפים מוצרי עופות ולא שאריות יונקים. מאז 1989, זמן קצר לאחר שהתגלתה המחלה בבריטניה ננקטו מספר צעדי מניעה: איסור יבוא בשר בקר מבריטניה, איסור על יבוא קמחי יונקים ואיסור שימוש בשאריות יונקים. גיל השחיטה לבקר הוגבל (שכיחות מחלת "הפרה המשוגעת" גבוהה יותר, כאמור, בקרב פרות מבוגרות), והשירותים הווטרינריים מקיימים ניטור שוטף של מוחות לבדיקת סימני המחלה (בעיקר של בהמות שמתו לאחר מחלה עם סימנים עצביים).

דובר משרד הבריאות, שגם את תגובתו ביקשנו, מוסיף שבארץ לא התגלו מקרים כלשהם של מחלת הסוג החדש של קרויצפלד-יעקב. עוד מוסיף הדובר שלאחרונה נאסר יבוא בשר בקר לארץ גם מצרפת.

תחילתה של מגיפה?

הממצאים עוררו גל של בהלה ביבשת אירופה בשנת 1996. כתוצאה מכך אסרו ארצות רבות יבוא בשר בקר מאנגליה. בבריטניה נשחטו אלפי פרות שנמצאו נגועות במחלה. למעשה נקטה ממשלת בריטניה באמצעים לצמצום מחלת "הפרה המשוגעת" כבר קודם לכן: למשל, ב-1988 נאסר על תוספת חלבון מן החי למזונן של הפרות. אולם, בגלל משך הדגירה הארוך של המחלה, המשיך מספר מקרי "הפרה המשוגעת" בבריטניה לגדול ממקרים בודדים ב-1985 ועד לכ-37,000 מקרים (מתוך כ-11 מיליון ראשי בקר) ב-1992. מאז 1992 נמצא מספר מקרי "הפרה המשוגעת" בבריטניה בירידה ובשנת 2000 התגלו עד כה "רק" כ-960 מקרים.

גל הבהלה הנוכחי נובע בעיקרו מהגידול שחל השנה במספר הפרות שחלו במחלת "הפרה המשוגעת" בצרפת. בגרמניה ובדנמרק התגלתה המחלה לראשונה השנה, ובשוויץ ופורטוגל נרשמה בשנתיים האחרונות עלייה במספר הפרות הנגועות. במקביל, מאז 1995, עולה בהדרגה מספר החולים בסחמק"י, בעיקר בבריטניה, אך גם בארצות אחרות באירופה. תמונותיו של נער צרפתי העומד למות מהמחלה, ששודרו בתחנות טלוויזיה רבות, אב שתיאר בראיון לרשת ה-BBC את מהלך מחלתה ומותה של בתו - אלה ואחרים עוד הגבירו את הבהלה.

באירופה, ובעיקר בבריטניה, מאשימים כעת את הפוליטיקאים בכך שמאמצע שנות ה-90 ניסו להרגיע את הציבור, תוך התעלמות מהממצאים המעידים על הקשר בין מחלת "הפרה המשוגעת" לבין סחמק"י, באי-אכיפת ההוראות האוסרות תוספת חלבון מן החי למזון הפרות ובהאשמות נוספות. רק עם פרוץ המשבר הנוכחי החליטו מדינות האיחוד האירופי לפעול במשותף בעניין המחלה. בסוף נובמבר הוחלט לאסור על שיווק בשר פרות שגילן מעל 30 חודשים (שהן בעלות סיכון גבוה להיות חולות) אלא אם כן נבדקו קודם לכן. ממשלת צרפת, שלפני כשנה תבעה מהאיחוד האירופי לאסור יצוא בשר בקר מאנגליה, דרשה בדיקה מקיפה אף יותר שתכלול את כל עדרי הבקר. יש התוהים האם פעולת האיחוד האירופי איננה בבחינת מעט מדי ומאוחר.

לקריאה נוספת:

רות גביזון ואלברט טרבולוס, חידת הפריונים, גליליאו 15 (1996).

מרית סלוין, הפריונים המתעתעים, גליליאו 26 (1998).

Karrow, J, Stopping Prions From Going Mad, Scientific American, May 2000.

אביב שחק הוא מוסמך האוניברסיטה העברית למדעי החקלאות. מלמד במכללה האקדמית יהודה ושומרון באריאל.

פורסם ב"גליליאו" גיליון 43, עמ' 5-4, ינואר-פברואר 2001.

חיסון כלוא בבועית - מרית סלוין

השפעת בדרך אלינו ומקצת האוכלוסייה כבר חוסנה כנגד הנגיף גורם המחלה. רוב תרכיבי החיסון נגד שפעת המשמשים היום מכילים נגיף שפעת מומת או חלבוני המעטפת של הנגיף אשר הנוגדנים ותאי מערכת החיסון הפועלים נגדו נקשרים אליהם. ואולם, נגיפי השפעת, המופיעים במספר רב של זנים ותת־זנים, עוברים שינויים גנטיים תכופים, וחלבוני המעטפת שלהם משתנים גם הם כתוצאה מכך. על כן, מדי שנה יש צורך בחיסון חדש נגד אותם הזנים העתידים לגרום לתחלואה באותה השנה.

צילום במקרוסקופ אלקטרונים סורק של נגיפי שפעת (ספרדית).
צולם ב-2005 - לאחר גידול הנגיף בתרבית תאים.
CDC/Cynthia Goldsmith

תרכיבי החיסון נגד שפעת המשמשים היום אינם יעילים דיים דווקא בקבוצות הסיכון החשופות למחלה, ביניהם מבוגרים מעל גיל 65, שמערכת החיסון שלהם יעילה פחות, חולי איידס או חולים המקבלים טיפולים המדכאים את מערכת החיסון, תינוקות, חולים במחלות כרוניות מסוימות ואחרים. באוכלוסייה הרגילה יעילותם של תרכיבי החיסון מגיעה ל-90%-60, ואילו בקבוצות הסיכון ההגנה שהם מספקים נגד מחלת השפעת אינה עולה על 50%. גם משך ההגנה נמשך רק חודשים אחדים והחיסון יעיל רק נגד אותם הזנים הייחודיים של הנגיף שנכללו בתרכיב החיסון.

לפני כשנתיים הוקם באוניברסיטה העברית מוקד מחקר ובו מתנהל מחקר משולב בתמיכת הקרן הלאומית למדע, שמטרתו לפתח תרכיבי חיסון יעילים בטכנולוגיות חדשות. במחקר השפעת משתתפים הפרופסורים יחזקאל ברנהולץ, אלי קידר, זכריה רונס ואריה בן-יהודה מבית הספר לרפואה של האוניברסיטה העברית והדסה. החוקרים מנסים לשפר את יעילות תרכיב החיסון המצוי בשוק ובמקביל לנסות לפתח תרכיב שיקנה חיסון נגד מגוון זנים רחב של הנגיף.

הרעיון שהנחה את צוות החוקרים היה לארוז את הנגיף השלם או את חלבוני הנגיף המשמשים לחיסון בבועיות שומן זעירות המכונות ליפוזומים. הליפוזומים, שקוטרם כאלפית המילימטר, מורכבים משומנים והם יכולים לכלוא בתוכם תרופות וחומרים ביולוגיים או לקשור אותם אל שטח הפנים שלהם. לשימוש בליפוזומים יש יתרונות בולטים לעומת תרכיב החיסון הרגיל. הם מתבייתים על תאי מערכת החיסון, החומר הכלוא בהם משתחרר באופן איטי ומבוקר והגוף נחשף לו פרק זמן ממושך - כך מתקבלת תגובה החיסונית חזקה וארוכת טווח.

חוקרי המרכז כלאו בתוך הליפוזומים את שני החלבונים העיקריים של מעטפת הנגיף - המאגלוטינין ונוראמינידז. שני החלבונים האלה הם המשתנים העיקריים במעטפת הנגיף, ותנגודת יעילה להם מחסלת את הנגיפים החודרים לגוף. כדי לשפר את התגובה החיסונית, החדירו החוקרים אל תוך הליפוזומים גם את החלבון אינטרלוקין-2, שמגביר את פעולת מערכת החיסון, או חלבונים נוספים המשפרים את התגובה החיסונית.

התרכיב הליפוזומי המשולב - ״אינפלוזום-ואק״, המכיל את שני חלבוני הנגיף ואינטרלוקין-2, נוסה תחילה בעכברים, ונתקבלו נוגדנים ברמה גבוהה פי 100 עד פי 1000 מן הרמה שמעורר תרכיב החיסון המסחרי; התגובה הייתה מהירה יותר, והזמן שנמשכה היה ארוך פי חמישה. יתרה מזו, התרכיב המסחרי אינו יעיל בעכברים זקנים ובעכברים שעברו טיפולים מדכאי חיסון ואילו התרכיב הליפוזומי היה יעיל גם בהם. התרכיב הקנה גם הגנה חלקית כנגד מגוון רחב של נגיפי השפעת, גם כאלה שאינם נכללים בתרכיב החיסון.

לפני כשנה בדקו החוקרים את יעילות תרכיב החיסון שלהם במתנדבים בהשוואה לתרכיבים מסחריים המצויים בשוק. בצעירים בגילאים 40-18, התרכיבים המסחריים עוררו נוגדנים ברמה המספקת הגנה בקרב 70%-50 ממקבלי החיסון, ואילו תרכיב ה״אינפלוזום-ואק״ סיפק הגנה ל-100%-80 מן הנבדקים. באוקטובר השנה ערכו החוקרים ניסוי בקשישים שגילם הממוצע 81, בארבעה בתי אבות בירושלים. מקצת הקשישים קבלו את תרכיב החיסון הליפוזומי ומקצתם קבלו את התרכיב המסחרי. התוצאות הראו כי התרכיב הליפוזומי היה יעיל יותר באופן מובהק כנגד שני זני נגיף השפעת גורמי המחלה העיקריים באדם, אך לא כנגד זן שלישי.

לאחרונה נעשים ניסויים במטרה לאפשר את מתן תרכיב החיסון דרך האף ועל ידי כך להגביר עוד יותר את יעילותו בהגנה על דרכי הנשימה. כמו כן מתוכננים ניסויים נוספים על מספר גדול יותר של מתנדבים. במידה והניסויים יוכתרו בהצלחה, מתכוונים החוקרים למסחר את התרכיב.

פורסם ב"גליליאו" גיליון 43, עמ' 5-4, ינואר-פברואר 2001.

המרוץ אחר הריבוזומים - מרית סלוין

במשך כעשרים שנה התייחסה קהילת המדענים בספקנות לעבודתה של עדה יונת על חשיפת מבנה הריבוזמים. היום, כשהשיטות שפיתחה עובדות, יש לה הרבה שותפים.

לפני כעשרים שנה, עת פרסמה עדה יונת - המשמשת כיום פרופסור במחלקה לביולוגיה מבנית במכון ויצמן - תוצאות ראשונות שהתבססו על שיטה שפיתחה לבירור מבנה הריבוזום, הרימו עמיתיה גבה והתייחסו לתוצאות בספקנות רבה. בירור מבנה הריבוזום נראה אז כשאלה בלתי ניתנת לפתרון.

הריבוזומים הם בתי החרושת לייצור החלבונים בתא, רכיב תאי מורכב ביותר. בריבוזומים נעשה תרגום הצופן הגנטי שב-DNA לחלבונים. החלבונים הם החומרים העיקריים המבצעים את תהליכי החיים ופעילותם תלויה בהרכב הכימי ובמבנה המרחבי שלהם.

הריבוזומים מייצרים את החלבונים במהירות גבוהה, המוכתבת על-פי צורכי התא, ובדיוק מפתיע, על פי המידע הצפון בגנים. יצירת החלבונים בריבוזום היא אחד מתהליכי החיים המסקרנים ביותר, שפענוחו יסייע בהבנת מחלות הנובעות מפגם בתהליך התקין.

הריבוזומים הם צברים גמישים הבנויים ממספר רב של חלבונים וחומצות גרעין המאורגנים בשתי יחידות משנה - יחידה גדולה ויחידה קטנה. חלוקת התפקידים בין שתי תת-היחידות דומה לזו של מפעל ייצור תעשייתי: היחידה הקטנה מייצגת את ה"מוח" - בה מתחיל ומסתיים תהליך ייצור החלבונים. תת-יחידה זו מקבלת את הוראות הבניה של החלבונים, בוררת את חומצות האמינו, ובה מתקיים תהליך תרגום הצופן הגנטי שבחומצות הגרעין לחלבון. בתת-היחידה הגדולה נעשה חיבור חומצות האמינו לחלבון.

מדענים רבים במקומות שונים בעולם מנסים מזה עשרות שנים לפענח את מבנה הריבוזום ודרך פעילותו אך בשנות ה-80 ואפילו במחצית שנות ה-90 נראתה המשימה בלתי אפשרית. כדי לגלות את המבנה המרחבי של מולקולות ביולוגיות, ומבנים מיקרוסקופיים אחרים, יוצרים מהם המדענים גבישים. את הגבישים האלה הם מקרינים בקרני X (רנטגן). מדידת הקרינה המתפזרת מהגביש, בתוספת מידע על כיווני הפיזור והפעלת שיטות מתמטיות מתקדמות, שילוב כל אלה מאפשר פענוח המבנה המרחבי. טכנולוגיה זו קרויה "קריסטלוגרפיה בקרני X". גודל הריבוזומים, מורכבות המבנה שלהם, הגמישות הפנימית וחוסר יציבותם מנעו כל אפשרות גיבוש, והיו צפויים לגרום קשיים ניכרים במדידות הקריסטלוגרפיות, ולכן חוקרי הריבוזומים היו משוכנעים כי אין כל אפשרות לקבוע את מבנם המדויק.

פרופסור עדה יונת פרופסור עדה יונת

עדה יונת החליטה להתמודד עם המשימה. לנגד עיניה עמדו דובי הקוטב שנכנסים לתנומת חורף. הריבוזומים של הדובים השרויים בשנת חורף מסודרים בתא במבנה דמוי גביש, וכך הם נשמרים במשך תקופה ארוכה. "דובי החורף הם שהביאו אותי להחלטה לנסות את הבלתי אפשרי, ולמצוא דרכים לגבש את הריבוזומים", היא מספרת, ומוסיפה "הייתי מלאת התלהבות והחלטתי להתמודד עם האתגר. חיפשתי מקורות לקבלת ריבוזומים מסוגים שונים בכמות מספקת ובאיכות גבוהה". בכנס מדעי פגשה יונת את פרופ' הנס גינתר ויטמן, שהיה אז מנהל מכון מקס פלנק לגנטיקה מולקולרית בגרמניה, שסיפר לה כי החומר אותו היא מחפשת נמצא אצלם בכמויות גדולות. "הוא פשוט היה מונח במקפיא בהמתנה שמישהו יתחיל להשתמש בו" היא נזכרת. היא החלה לעבוד בגרמניה ומצאה את תנאי העבודה שאפשרו לה לגבש את הריבוזומים. עברו יותר מעשר שנים עד שהצליחה לקבל את התמונה הראשונה של ריבוזום בהפרדה (רזולוציה) מתקבלת על הדעת.

עמיתיה לא השתכנעו. מקצתם פקפקו באמינות הדיווח שלה, והיו שאמרו שאין סיכוי שהגבישים שבודדה יצליחו לפזר קרני רנטגן, כך שניתן יהיה לפענח את מבנה הריבוזום. תוחלת החיים הקצרה של הגבישים הציבה בעיה קשה: היה צורך בקרינת X חזקה על מנת לקבל תמונה קריסטלוגרפית, אך גבישי הריבוזומים שנחשפים לקרינה כה חזקה מתפרקים כמעט מייד. יונת התגברה גם על זה. היא פיתחה טכניקה המאפשרת לקרר במהירות את גבישי הריבוזומים עד למינוס 180 מעלות צלזיוס, וכך האטה את התפרקות הגביש. טכניקה זו המכונה "קריו-קריסטלוגרפיה", שולטת עד היום בקרב הקריסטילוגרפים הביולוגיים. שיפור נוסף בשיטות העבודה הכניסה יונת כאשר בחרה לעבוד עם חיידק ממעיינות חמים, העמיד לטמפרטורות גבוהות, ועם חיידק מים המלח שעמיד בריכוזי מלח גבוהים. "מאחר שכל ריבוזום יודע לקרוא את כל הצופנים הגנטיים ידענו שנוכל לקבל תשובות אמינות גם בעבודה בחיידקים", אומרת יונת. ההנחה היתה כי בחיידקים החיים בתנאים קיצוניים, הריבוזומים יותר יציבים מאלה של חיידקים החיים בתנאים רגילים.

פריצת הדרך האמיתית בחקר הריבוזומים היתה ב-1995. עד אז התמונות שהושגו נתנו הצצה מוגבלת לעולמו של הריבוזום, כי הצליחו לחשוף פרטים מעטים בלבד מן המבנה הסבוך, ולא היה ניתן למצוא אפילו נקודת התחלה בתוך שלל המידע, שממנה אפשר יהיה להתקדם הלאה. יונת קבעה "נקודות התייחסות" בריבוזום בכך שסימנה אותן בסמנים המאותתים היכן מצויים בהם האתרים הפעילים. היא הצליחה לקבל תמונות של חלקיקי הריבוזומים בשלבי פעולה שונים. כאשר מניחים את התמונות זו לצד זו, תהליך סינתזת החלבונים מתקבל כמו בסרט קולנוע, ואולם עדיין היה צורך בשיפור הרזולוציה.

המבנה המדויק של תת-היחידה "החושבת" של הריבוזום, המבנה פוענח במחלקה לביולוגיה מבנית במכון וייצמן בשיתוף עם מכוני מקס פלנק בהמבורג. בתמונה שרשרת החומצה הגרעינית צבועה בכתום. החלבונים (20 במספר) מיוצגים כסלילים ושרוכים וצבועים בצבעים שונים.

בשלבים אלה כבר היו ליונת הרבה שותפים-מתחרים - עמיתים שאך עשר שנים קודם לכן לא התייחסו ברצינות לשיטה, עלו על העגלה הדוהרת, והחלו להשתמש בשיטות שפיתחה לגיבוש ריבוזומים ובדיקת המבנה שלהם; אפילו השתמשו, כמוה, בחיידקים החיים בתנאים קיצוניים. בכך החל מרוץ לבירור מבנה הריבוזומים. באוגוסט 1999 הופיעו שני מאמרים בכתב העת נייצ'ר של שתי קבוצות מתחרות, שניהם דנים במבנה תת-היחידות של הריבוזום. ארבעה שבועות אחר-כך פורסם בכתב העת Science מחקר שדן במבנה הריבוזום כולו. בכל המחקרים האלה רמת ההפרדה לא היתה מספקת על מנת להבחין בפרטים הקטנים. מספר שבועות אחר-כך פרסמה יונת בכתב העת "רשומות האקדמיה הלאומית למדעים" תוצאות יותר מדויקות. בחודש אוגוסט האחרון התפרסמה עבודת הקבוצה המתחרה מאוניברסיטת ייל בכתב העת Science (ראו: "עולם ה-DNA, גליליאו 42 עמ' 4). בתחילת ספטמבר 2000 פרסמה יונת בכתב העת Cell מחקר שבו דיון מפורט במבנה תת-היחידה הקטנה של הריבוזום ברמת הפרדה גבוהה אף יותר, המאפשרת הבחנה במרכז שבו נעשה פיצוח הקוד הגנטי, ובסוף ספטמבר הצטרפה למעגל הקבוצה המתחרה מקיימברידג' שפרסמה את תוצאותיה ב-Nature.

מכל העבודות האלה ברור כי הריבוזום הוא אנזים הבנוי מ-RNA, כלומר - כל הפעולות האנזימטיות, ובכללן קריאת הקוד הגנטי, "בחירת המשתתפים", תרגום הקוד ובניית הקשר החלבוני - מתבצעות על-ידי RNA. התברר גם שהריבוזום הוא מכונה מופלאה שיודעת להעביר מסרים למרחקים ארוכים. בנוסף, התגלו בריבוזומים אלמנטים מבניים חדשים ומיוחדים בארכיטקטורה שלהם ובהתאמתם לצורכי הפעילות הביולוגית.

פריצת הדרך נעשתה והמחקרים נמצאים בעיצומם. פענוח המבנה המרחבי של הריבוזום נכלל בין עשר התגליות החשובות של שנת 1999 על ידי כתב העת Science. תרומתה המכרעת של יונת ופיתוחיה שאפשרו להגיע להישגים אלה כבר זיכו אותה בפרסים רבים.

פורסם ב"גליליאו" גיליון 43, עמ' 45-44, ינואר-פברואר 2001.

(לא) עצמאי בשטח - אורן שולדינר

"סימביוזה הדדית" פירושה מצב בו שני יצורים חיים שונים יוצרים סביבה משותפת שבה כל אחד מהם תורם את חלקו ושניהם מרוויחים מהקשר המשותף. דוגמה מוכרת לסימביוזה הדדית שכזו היא המקרה של שושנת הים ודג השושנון. הדג מרוויח את ההגנה שמעניקה לו השושנה הרעילה ואילו היא, ככל הנראה, מרוויחה שאריות מזון. במקרים רבים לא ניתן להבחין בקלות בתרומה וברווח של יצורים שונים החיים בצורות שיתוף שונות. כאשר שני יצורים חייבים האחד את תרומת השני על מנת לשרוד ולהתפתח, נקראת התופעה "שיתוף הדדי הכרחי". דוגמה מרהיבה לכך היא השיתוף שבין כנימה ובין חיידק שחי בתוכה. כמעט כל מיני הכנימות על פני כדור הארץ מאכסנים בתוכם מין של חיידק הנקרא בוצ'נרה (Buchnera). חיידקים אלו מצויים בתוך תאים מיוחדים בכנימה הנקראים בקטריובלסטים והם מועברים מדור לדור דרך האימהות לביצים. הסימביוזה בין שני המינים קיצונית עד כדי כך שהיא הכרחית לקיומם. מחקר שהתפרסם בכתב העת Nature (ב-7.9.2000) חושף לראשונה את הבסיס המולקולרי לשיתוף הפעולה בין הכנימה לחיידק.

קבוצת המחקר בראשותם של סקקי ו-אישקווה (Ishikawa, Sakaki) מאוניברסיטת טוקיו חשפה את הרצף המלא של מין מסוים של Buchnera החי בתוך כנימת האפון (Acyrthosiphon pisum). החיידק הוא קרוב משפחה קרוב של החיידק המוכר E. coli שנמצא גם במערכת העיכול שלנו. הגנום של הבוצ'נרה קטן פי 7 מזה של E. coli - חוקרים זיהו בו 583 גנים לעומת 4400 בחיידק הקולי. בהשוואת הרצפים של הבוצ'נרה לרצפים של חיידקים אחרים התברר כי הגנום שלו הוא חלק מהגנום של חיידק הקולי וכי הוא איבד, במהלך האבולוציה המשותפת שלו עם הכנימה, מספר רב של גנים.

חיידקי Buchnera בתא של כנימת האפון
J. White and N. Moran, University of Arizona 

מרבית החיידקים, בכללם E. coli, יכולים ליצור לבדם את כל 20 חומצות האמינו המשמשות כאבני בניין של החלבונים שהם מייצרים. לעומתם, חיידק ה-Buchnera שחי בתוך הכנימה איבד את הגנים שאחראים ליצור חומצות אמינו מסויימות. מתברר כי הוא איבד את היכולת ליצור אותן חומצות אמינו שהכנימה יכולה לייצר בעצמה, כמו פרולין וגלוטמט, ולעומת זאת הוא שמר על יכולתו ליצור את חומצות האמינו שאינן נוצרות על ידי הכנימה, כמו ארגינין וליזין. תופעה זו מדגישה את יחסי הסימביוזה בין החיידק לכנימה ומראה כי הם יצרו מערכת חסכנית של שיתוף פעולה בייצור של חומצות האמינו. בנוסף, מכיוון שסביבת החיים של החיידק השותף קבועה ויציבה, הוא איבד גנים רבים האחראים על יכולת העמידות של חיידקים בתנאים של חוסר חמצן ומליחות משתנה. לבסוף, חיידק הבוצ'נרה איבד אפילו גנים שאחראים ליצירת ליפידים הבונים את הקרומית העוטפת אותו, והוא מתבסס, לכן, על אספקת ליפידים משותפתו הכנימה.

החוקרים החלו בחשיפת הבסיס המולקולרי לסימביוזה ההדדית ההכרחית שבין כנימת האפון וחיידק ה-Buchnera. הסימביוזה הייחודית הזאת מאפשרת לצפות בשינויים אבולוציוניים שהתרחשו במהלך 250 מיליון שנה. החיידק, שהוא כאמור קרוב משפחה של E. coli, איבד במהלך האבולוציה את עצמאותו והוא תלוי בכנימה מסיבות שונות. עם זאת, הוא עצמו גם תורם לכנימה, כך שגם הכנימה תלויה בו לקיומה. עובדות אלו מציבות את החיידק כמעין אברון בדומה למיטוכונדריון או הכלורופלסט, שהיו פעם - על פי התיאוריה - ישויות עצמאיות, יצרו סימביוזה עם התא והפכו במהלך האבולוציה לחלק ממנו. ייתכן שחיידק ה-Buchnera מהווה מצב ביניים בין חיידק לאברון. עבודה זו מחזקת את הסברה כי האברונים השונים שקיימים בעולם החי, כגון המיטוכונדריה והכלורופלסטים, היו פעם חיידקים וכי הפיכתם לאברונים מהווה בעצם סימביוזה הכרחית בין התא לאברון. מעניין יהיה לחשוף את הרצף המלא של הכנימה ולגלות בכך מה הבסיס לתלות שלה בחיידק.

פורסם ב"גליליאו" גיליון 43, עמ' 5-4, ינואר-פברואר 2001.