יום חמישי, 29 באוגוסט 1996

סיפור הפניצילין במהדורה שנייה - מרית סלוין




בחודש מארס האחרון קיבל פרופ׳ יהודה פולקמן פרס על הישגיו בתחום האימונולוגיה וחקר הסרטן, לזכרו של הרב שי שכנאי, בטקס שנערך בבית הספר לרפואה של האוניברסיטה העברית והדסה. נפגשתי עמו ושוחחנו על עבודתו.


״באמצע שנות השמונים עבד במעבדתי דונלד אינגבר - חוקר צעיר שאך זה סיים את עבודת הדוקטורט שלו. במסגרת עבודתו גידל תאי אנדוטל (תאים שמרפדים את דופן כלי הדם) בתרביות. יום אחד ביקש ממני להציץ על אחת התרביות שהייתה מזוהמת בפטרייה נדירה. הזיהום היה ברור, וכל אחד היה זורק את צלחת התרבית - זהו אחד מחוקי היסוד של העבודה בתרביות רקמה. אך אינגבר ראה פרט קטן שהביא לתגלית גדולה״, מספר פרופ׳ פולקמן. אינגבר שם לב לכך שהפטריה המזהמת ותאי האנדוטל מצויים באותו מוקד ראייה של המיקרוסקופ. כדי להבין את משמעות הדבר יש לדעת כי תאים חיים שגדלים בתרבית נדבקים לדופן של צלחת הגידול, וכשהם מתים הם צפים בנוזל העליון, ואז הם נראים במוקד ראייה שונה מבעד למיקרוסקופ. אינגבר ראה כי תאי האנדוטל וגם הפטרייה היו דבוקים לדופן הצלחת, ומשמעו של דבר הוא שהפטרייה לא גרמה למות התאים, אלא רק עיכבה את התפתחותם. ״מהפטרייה בודדנו מולקולה שהתבררה כאחד המעכבים החזקים של גידול כלי־דם״, ממשיך פולקמן.

File:Aspergillus.jpg
הפטריה Aspergillus fumigatus, המייצרת  את התרופה המעכבת  גידול כליח דם חדשים - FumagilinUS Department of Health and Human Services, Center for disease control 

כבר בתחילת שנות ה־70׳ העלה פולקמן את ההשערה כי גידולים סרטניים מוצקים תלויים בהתפתחותם בכלי הדם שעוטפים אותם, דרכם הם מקבלים אספקה של חמצן וחומרי מזון. ״באופן נורמלי אין יצירה של כלי דם חדשים בגוף, להוציא את מערכת הרבייה של האישה, שם מדי חודש נוצרים כלי דם חדשים ברחם. אולם במצבים פתולוגיים, כמו, למשל, בהתקף לב, בריפוי פצעים או בגידולים ממאירים, נוצר גירוי ליצירתם של כלי דם חדשים. בשני המקרים הראשונים עם השיקום נפסקת יצירת כלי הדם, אך בגידולים סרטניים נוצרים כלי דם חדשים ללא הרף״, אומר פולקמן. כשנוצר גידול סרטני הוא יכול להיות במקום אחד, בלי לגדול במשך 4־5 שנים. בשלב מסוים נוצרת תפנית דרמטית שמתבטאת ביצירת מולקולות מיוחדות על ידי הגידול, שמגרות יצירת כלי דם מסביבו. יחסי הגומלין בין הגידול לכלי הדם מאפשרים את גדילתו והתפתחותו.

את יחסי הגומלין האלה החליט פולקמן לחקור, ולשם כך החל לפתח במעבדתו שיטות לגידול תאי האנדוטל של צינוריות הדם. "לפני 72׳ אף אחד בעולם לא ידע איך לגדל תאים אלה בתרבית, וכולם אמרו שאני משוגע ומבזבז את זמני״, הוא אומר. שש שנים לקח לצוות לפתח שיטות עבודה, וב־78׳ גילו את המולקולה הראשונה המעודדת יצירתם של כלי דם. פולקמן וצוותו יצרו בכך תחום מחקר חדש ופיתחו כמעט את כל שיטות המחקר בו, והיום בודדו כבר שבעה גורמי גידול של כלי־דם במעבדות שונות בעולם. פולקמן ניבא גם את קיומם של גורמים טבעיים המעכבים יצירת כלי דם. "לגורמים מעכבי התפתחות כלי־דם יש פוטנציאל ריפוי עצום, החל בריפוי כתמי עור שנוצרים מריבוי כלי דם, או בטיפול בעיוורון שנגרם בגלל גודש כלי דם ברשתית במחלת הסוכרת, וכלה בדיכוי התפתחות גידולים סרטניים״, אומר פולקמן. ״חשיבותם של גורמי העיכוב הניעה אותי לחפש אחריהם במשנה מרץ, וגייסתי צוות גדול במעבדה לחיפוש מולקולות כאלה״, הוא מוסיף.

בימים אלה דיווח צוות המחקר על גילויין של שלוש מולקולות חדשות שמעכבות גידול כלי דם פתולוגיים. ״זהו צעד בפיתוח תרופות לא קונוונציונליות״, אומר פולקמן. ״בניסויים שערכנו בעכברים מצאנו כי אין הם מפתחים תנגודת לתרופות, לתרופות אין תופעות לוואי ואפשר להשתמש בהן זמן רב. שלוש המולקולות החדשות שמצאנו מכווצות את הגידול ומשאירות אותו בגודל מיקרוסקופי שאינו מזיק, מה שמכונה בשפת המדענים - גידול רדום. במצב כזה אפשר לחיות שנים רבות״. עם זאת פולקמן מדגיש, כי למרות ההצלחה הגדולה בניסויים יידרש עוד זמן כדי להוכיח אם התרופות מועילות גם לבני אדם.

בשל הפוטנציאל הרפואי והכלכלי הטמון בתחום זה, מרכזי מחקר וחברות רבות מחפשות חומרים מעכבי גידול כלי דם. 26 חברות בעולם מנסות היום תשעה גורמים מעכבי כלי דם שבודדו לאחרונה, ובעתיד יימצאו, קרוב לוודאי, רבים נוספים.

פורסם ב"גליליאו" 17, יולי/אוגוסט 1996

יום חמישי, 8 באוגוסט 1996

התאבדות כפויה - מרית סלוין



מערכת החיסון אמורה להגן עלינו מפני כל גורם בלתי רצוי החודר לגוף. פעולת הגנה זו נעשית באמצעות כמה ״חוליות חיסול״, שאחת מהן הם תאי ההרג. תאים אלה, שהם סוגים שונים של תאי דם לבנים, בנויים להילחם בתאי גוף שפלשו אליהם נגיפים או חיידקים, בתאים סרטניים מסוימים ובתאים של איבר זר שהושתל בגוף.

כאשר מאתרים תאי ההרג תא גוף ש״נכבש״ בידי פולש זר, או תא סרטני, הם נצמדים אליו והורגים אותו. יכולתם של תאי ההרג לזהות את תאי המטרה, מבוססת על התאמה מבנית בין קולטנים מיוחדים המצויים על שטח הפנים שלהם, לבין מבנים מולקולריים ייחודיים - מעין שלטי זיהוי - שמציגים בפניהם תאי המטרה. כשמתגלה התאמה כזאת, תא ההרג מזהה את התא כאויב, ומשמיד אותו. 

כיצד בדיוק מתבצעת ההשמדה? חוקרים רבים בעולם מנסים לענות על שאלה זו במשך שנים רבות. לכולם ברור כי תהליך ההשמדה מתחיל בהיצמדות תא ההרג אל תא המטרה. אך מה קורה לאחר מכן? מהם התהליכים המביאים בסופו של דבר לחיסולו של הפולש? היום ידוע כי תאי ההרג מפעילים בתאי המטרה מעין ״תוכנת התאבדות״ ייחודית, הגורמת לתאי המטרה לאבד את עצמם לדעת. זוהי תוכנה גנטית פנימית הטמונה בכל אחד מתאי הגוף (לרבות תאי ההרג עצמם), המורה להם לאבד את עצמם לדעת. תופעה זו של השמדה עצמית קרויה אפופטוזיס (ביוונית השלה או השרה - כינוי שנובע מהדמיון שבין התופעה לבין תהליך השלכת שבו מתים עלי העצים בסתיו, תהליך המתבצע אף הוא בדרך של התאבדות תאית), והיא אחד המנגנונים שבחר הטבע בכדי לשמור על אוכלוסייה קבועה של תאי הגוף. בדרך זו נוצר שיווי משקל בין התאים החדשים שמיתוספים לגוף ובין התאים הזקנים שהגיעה שעתם למות. 

בגוף מתרחשת כל הזמן תחלופה של תאי הגוף — תאים מתים ותאים חדשים ממלאים את מקומם. כל איבר בגוף גודלו מוגדר, ומה שקובע את הגודל הוא, בין השאר, קצב המוות של התאים שמרכיבים אותו. נשאלת השאלה מה גורם לתאים למות, שכן עצם הימצאותה של תוכנת ההתאבדות אינו מספיק, מישהו צריך להפעיל אותה. ״מערכת ההתאבדות התאית מצויה במצב של בררת מחדל - אם אינה מקבלת אותות חיצוניים, מופעלת התוכנה״. מסביר פרופ׳ דוד ולך מהמחלקה לחקר ממברנות וביופיסיקה, שחוקר יחד עם צוותו את תהליכי ההתאבדות העצמית המתרחשים בתא. ״את האיתות החיצוני מקבל התא באמצעות אותות בין תאיים, בהם ׳מולקולות מסר׳ מסוימות, המכונות גורמי גידול - כל אלה מהווים מעין מערכת בקרה ומידע על צורך השעה. יש אותות הנותנים סיגנל למוות ויש כאלה הנותנים סיגנל המונע מוות״. 



צוות החוקרים מצא כי תוכנת ההתאבדות מופעלת לא רק באופן ספונטני על ידי תאי הגוף שהגיעה שעתם לצאת מהמערכת, אלא גם באופן מושרה על ידי גורמים חיצוניים. פרופ׳ ולך סבור כי מות תאים כתוצאה מהתקפה בנגיף אלים, למשל, יכול להיגרם במקרים מסוימים בגלל הפעלת מנגנון ההתאבדות התאי על־ידי הנגיף, ולא על ידי חומרי רעל שהוא מפריש. גם תאי ההרג מפעילים את מנגנון ההתאבדות התאי באמצעות ״מולקולות המסר״, שנצמדות לקולטנים שעל קרום תא המטרה, לאחר זיהויו על ידי תא ההרג. חלקו החיצוני של הקולטן קושר את ״מולקולת המסר״, ובעקבות זאת מתחיל חלקו הפנימי של הקולטן (המצוי בתוך התא) להפעיל שרשרת תהליכים ביוכימיים, שמסתיימת במות התא. 

בעבר סברו כי שרשרת זו ארוכה ומורכבת, בדומה למירוץ שליחים ארוך ומפותל, שבמהלכו מופעלים חלבונים רבים המעבירים את המסר מחלבון אחד למשנהו. לאחרונה גילה פרופ׳ ולך כי שרשרת המוות היא קצרה ופשוטה יחסית. במאמר שפורסם בימים אלה בכתב העת היוקרתי Cell מתאר ולך את רצף ההתרחשויות. ״החלק הפנימי של הקולטן מעביר את המסר לחלבון מתווך, שקיבל את השם ׳מוות 1׳ (1-M0RT) שאותו גילינו ושיבטנו בעבר. החלבון מתווך בין הקולטן לבין אנזים, שקראנו לו ׳מאך׳ (MACH) - זהו ׳כלי הנשק׳ שבאמצעותו התא משמיד את עצמו׳׳. אנזים זה מבקע חלבונים מסוימים חיוניים לתא, ובכך גורם למותו. 

בשלב זה הצליח צוות החוקרים לשתק במעבדה את שרשרת המוות הביוכימית שמובילה להתאבדות התא. פרופ׳ ולך סבור כי המרחק לפיתוח תרופה שתדכא את פעילותו של האנזים, קצר יחסית. האנזים הוא בעל מבנה ייחודי, ולכן ניתן לצפות כי בעתיד אפשר יהיה ל״תפור״ תרופה שתשפיע עליו בלבד. תרופות כאלה יוכלו לשמש במלחמה כנגד מחלות אוטואימוניות, שם מתקיפה מערכת החיסון רקמות גוף ומביאה לחיסולן באמצעות הפעלת ״תוכנת ההתאבדות" של תאי הרקמה.

פורסם ב"גליליאו" 17, יולי/אוגוסט 1996

יום שני, 5 באוגוסט 1996

פרות הים בסכנה - יהודית הרלבן



מגפה מסתורית אחראית למותן של למעלה ממאה פרות ים (manatee) לאורך חופי פלורידה בחודש האחרון. מספר זה, בנוסף למוות כתוצאה מהתנגשות עם סירות מנוע ומסיבות אחרות, מביא את מספר פרות הים שמתו עד כה השנה לכ־200, יותר מבכל השנה החולפת. כל מקרי המוות שנמצאו עד כה הם של זכרים שמשקלם טוב, מצבם הגופני נראה תקין ובקיבתם מזון. מבדיקות שלאחר המוות נמצא שכולם מתו מדלקת ריאות, ללא כל סיבה מתקבלת על הדעת.


 אפשרות אחת, לדעת המדענים החוקרים את המקרה, היא נגיף לא מוכר, והשנייה - תופעת ״הגאות האדומה״. הגאות האדומה הוא כינוי הניתן לפריחה פתאומית וזמנית של אצות, מקצתן רעילות, הגורמות לתמותה בקרב בעלי החיים והדגים בים. בחודשים אלה נראית לאורך חופי פלורידה ה״גאות אדומה״, שגרמה כבר למותם של דגים, קורמורנים וצבים. אם אכן מדובר בהרעלה בגלל פריחת האצות, אפשר היה לצפות למצוא פרות ים (זכרים ונקבות) גם במצב חולי ולא רק במצב של תמותה, אך לא כך הוא. 

פרת הים ההודית נמצאת בסכנת הכחדה ובשנה שעברה נספרו מול חופי פלורידה מקום חיותם העיקרי רק כ־2,600 מהן, וכעת נעשה מאמץ גדול בכדי לפתור את התעלומה בתקווה שניתן יהיה עדיין ליישם את התוצאות ולמנוע הכחדתן של חיות אלה.


פורסם ב"גליליאו" 17, יולי/אוגוסט 1996