אחת הבעיות הקשות בטיפול בסרטן הוא חוסר הוודאות שתאי הגידול הושמדו עד תום. לעתים קרובות – קרובות מדי, לצערנו – זמן קצר לאחר טיפול בכימותרפיה ו/או בהקרנות, שב הגידול ומופיע מחדש ואף שולח גרורות לאיברים אחרים. מחקרים רבים העוסקים בסרטן מתמקדים בחיפוש דרכים למנוע את ההתפרצות החוזרת. גישה מעניינת ומורכבת במיוחד פיתחו חוקרים מאוניברסיטת שפילד שבאנגליה, בראשות פרופ` קלייר לואיס (Lewis). השיטה רותמת תאים של מערכת החיסון, הנאבקים באופן טבעי בגידולים סרטניים. החוקרים בחרו במקרופאגים (macropahges) – סוג של תאי דם לבנים הבולעים גופים זרים שחודרים לרקמות הגוף.
בלי חמצן
המקרופאגים שייכים לזרוע המוּלדת של מערכת החיסון, כלומר הזרוע המשמשת קו הגנה ראשון של הגוף ואינה מסוגלת להפעיל מנגנון המותאם ייחודית לגורם הזר, כמו מערכת החיסון הנרכשת. מכיוון שאינם ספציפיים התאים האלה פועלים בין השאר באזורים שיש בהם מאפיינים של פעילות עויינת, ובין השאר ברמות שיש בהן מחסור בחמצן. זה בדיוק המצב שנוצר במרכזם של גידולים סרטניים רבים, שבהם התאים מתחלקים בלי שליטה, ובלי לייצר כלי דם מתאימים שיספקו להם חמצן. לכן יש תאים במרכז הגידול שפשוט נחנקים בהעדר חמצן. המצב הזה הוא איתות למקרופאגים להסתער על רקמת הגידול ולהתחיל לבלוע את התאים שלה. בשיטה הזו ובעוד דרכים, מצליחה מערכת החיסון לחסל ככל הנראה בכוחות עצמה לא מעט גידולים, עוד בטרם אנו מודעים לכך שהם נוצרו. ואולם, אין די בכך, שהרי גידולים רבים מצליחים לשגשג ולהתפתח על אף מאמציה של המערכת החיסונית. החוקרים משפילד לקחו את היכולת של המקרופאגים להגיע במהירות למרכז הגידול ולתקוף את תאיו, והחליטו לשכלל אותה, באמצעות הפיכת התאים האלה לוויראליים – פשוטו כמשמעו.
פרופ` לואיס וצוותה נטלו מקרופאגים של עכברים, והשתילו בתוכם, בהנדסה גנטית, וירוסים – נגיפים – קטלניים לתאים סרטניים. הנגיפים נבדלים מרוב צורות החיים האחרות בדבר אחד – אין להם קיום עצמאי מחוץ לתא שאותו הם תוקפים. הנגיף עצמו אינו אלא חומר גנטי (DNA או RNA) ארוז בתוך קופסית חלבון שיודעת לעשות רק דבר אחד – לחדור לתוך תאים. ברגע שהנגיף נמצא בתוך התא, הוא משתלט על מערכות הייצור שלו, וגורם לתא לשכפל עוד ועוד עותקים מהחומר גנטי של הנגיף, ולהרכיב עוד ועוד קופסאות חלבון כאלה, עד שהתא הנגוע מתפוצץ, ומפזר סביבו רבבות קופסאות כאלה שמדביקות את התאים הסמוכים, וחוזר חלילה. זאת אחת הסיבות שאפשר לייצר חיסון נגד נגיפים רבים – באמצעות נוגדנים המזהים מרכיבים של הקופסית ותוקפים את הנגיפים מחוץ לתא – אבל קשה מאוד לייצר תרופות נגד נגיפים, משום שבתוך התא הנגיף מוגן היטב, וקשה מאוד למצוא חומרים שיבחינו בין תא בריא לבין תא נגוע בנגיף. החוקרים השתילו את החומר הגנטי של הנגיף קוטל התאים בתוך המקרופאגים, והזריקו אותם לעכברים חולי סרטן הערמונית, לאחר שקיבלו סבב של טיפול "רגיל" בסרטן – כימותרפיה או הקרנות. המקרופאגים שהוזרקו לאזור הגידול נהרו אליו עם חבריהם, שנזעקו למוקד המוכה בחוסר חמצן. כשהגיעו לשם, התחילו גם הם לבלוע תאי גידול, ובאותה הזדמנות החדירו להם את החומר הגנטי של הווירוס. עד מהרה הופכים המקרופאגים האלה לבתי חרושת לנגיפים, והם מפיצים אותם בין תאי הגידול. הנגיפים משתלטים על התאים ומשמידים אותם, אבל כיצד אפשר להבטיח שהנגיפים לא ימשיכו בדרך להשמיד גם את התאים הבריאים? כאן משתלב עוד מפתח בטיחות שהכניסו החוקרים משפילד. לתאי הגידול של סרטן הערמונית יש כמה מקטעי DNA ייחודיים להם, שאינם קיימים בתאי הערמונית הרגילים. הנגיפים המהונדסים בתוך המקרופאגים תוכננו כך שהם יוכלו להתרבות רק בנוכחות מקטעי ה-DNA האלה, או במילים אחרות, הנגיפים יכולים להתרבות אך ורק בתאי הגידול של סרטן הערמונית. זה מבטיח סיכויים טובים להשמדת הגידול עד תום, ומניעה של הישנות הגידול. ואכן, במאמר המתפרסם בכתב העת Cancer Research, החוקרים מדווחים על הצלחה של ממש בהשמדת הגידולים – בינתיים, כאמור, בעכברים.
ממחקר לרפואה
לאור ההצלחה, החוקרים מקווים לעבור במהירות יחסית לטיפול נסיוני בבני אדם. פרופ` לואיס והאונקולוגית ד"ר ג`נט בראון (Brown) מנסות כעת לגייס את המימון הדרוש לפתיחתם של ניסויים קליניים. "אני משוכנעת שנשיג את המימון כי התוצאות הטרום-קליניות מבטיחות מאוד", אמרה לואיס לרשת ב`. "השלב הבא יהיה להרחיב את טווח הפעולה של השיטה, ולהתאים את המקרופאגים והנגיפים לסוגים נוספים של גידולים".
לוחצים את הגידול
מחקר נוסף המעורר סקרנות רבה נעשה באוניברסיטת ברקלי האמריקנית. צוות החוקרים, בראשות פרופ` דניאל פלטשר (Fletcher) ופרופ` מינה ביסל (Bissell) בחן את השפעתו של לחץ פיסי מתון על תאי גידול של סרטן השד. החוקרים גידלו את התאים בתרבית, בתוך תבנית סיליקון גמישות. הם גילו כי הפעלת לחץ על התאים הסרטניים, מחוללת תהליך מדהים – התאים חדלים מהפעילות הסרטנית וחוזרים לתפקד כתאים רגילים. גם הרקמה של צינוריות החלב מן השד מתארגנת בצורה סדורה בעקבות הפעלת הלחץ הפיסי, במקום המבנה חסר הארגון המאפיין את הרקמה הסרטנית. הממצאים האלה הוצגו בעת האחרונה בכינוס של האגודה האמריקנית לביולוגיה של התא בסאן-פרנסיסקו. החוקרים גילו עוד כי נוכחותו של חלבון בשם קדהרין (cadherin), האחראי להיצמדות התאים זה לזה, חיונית לקיום התהליך של החזרה מתא סרטני לתא רגיל. חשוב לציין שהניסויים האלה נעשו בינתיים רק בתרבית תאים, וגם החוקרים מדגישים כי המחקר אינו מצביע על כך שאמצעים כמו חזיית-לחץ עשויים לעכב את התפתחות הסרטן או להחזיר לאחור את התהליך. לדבריהם, הלחץ עצמו לא יהיה כנרה טיפול, אבל השיטה מאפשרת למקד את החיפוש אחר חומרים שונים האחראים לתהליך הזה, ולנסות לברור מביניהם חומרים שיוכלו לסייע בטיפול בסרטן השד.
השאלה כיצד החלו החיים היא עדיין אחת השאלות המסתוריות במדע. השאלה התחדדה במיוחד עם ההכרה כי התא החי הוא גוף מסובך ביותר. גם אם התשובות רחוקות וחמקניות, מדענים יוסיפו לחפש את מקור החיים.
היקום נוצר לפני יותר מ־13 מיליארד שנה וכדור הארץ נוצר לפני כ־4.5 מיליארד שנה. כיצד נוצרו החיים בכדור הארץ, ומתי? לשם עשיית סדר הבה נתחיל - בהתחלה: המפץ הגדול הוביל ליצירת היקום והכוכבים, ובהם גם - בחלוף מיליארדי שנים - מערכת השמש וכדור הארץ שנוצרו, כאמור, לפני כ־4.5 מיליארד שנה. לצורך הפרספקטיבה של לוח הזמנים, אציין שוב כי גילו של היקום מוערך ביותר מ־13 מיליארד שנה, והמין האנושי הפך למין־ביולוגי נפרד לפני כאלפית מיליארד שנה. חצי מיליארד השנים הראשונות של הכדור היו סוערות במיוחד, כאשר בתחילה התנגש בו גרם שמימי גדול, ורסיסים שנוצרו כתוצאה מפגיעה זו התגבשו ויצרו את הירח. הדבר גרם לטמפרטורות גבוהות בהרבה מ־100 מעלות, שבהן לא ייתכנו חיים. בהמשך, עם התקררות הכדור, הוא ״הופצץ" על ידי אסטרואידים ומטאוריטים שהכילו מולקולות בסיסיות, הרלוונטיות לתחילת החיים, וכן שביטים מכילי קרח של מים, שסיפקו מים שהם כה חיוניים לקיום חיים כפי שאנו מכירים אותם בכדור הארץ כיום. אם נדלג כחצי מיליארד שנה קדימה, נמצא את האב הקדמון המשותף האחרון של החיים על פני אדמות - האורגניזם החד־תאי שממנו התפתחו כל החיים בדרך של אבולוציה. חקירת מאובנים ושיטות חישוביות מגלות כי האב הקדמון האחרון דמה לתא החי כפי שאנו מכירים אותו - מעטפת המכילה מערכת של DNA וחלבונים. פשוט ככל שיהיה ביחס לחיים כיום, הוא עדיין אורגניזם מסובך שאינו סביר שייווצר מעצמו בשלב אחד.
השאלה היא כיצד התחילו החיים בכדור הקדום (Prebiotic earth), שעליו התקיים ככל הנראה ״המרק הקדום״ (גוף מים ובו חומרים אורגניים), שבו נוצר אב קדמון זה.
הגדרת החיים
המינימום הדרוש מהחיים הוא היכולת לקיים עצמם, אולם אין זה מספיק ואפשר לחשוב על מערכות המסוגלות לקיים עצמן אך ברור שאינן חיות - כמו למשל אש. התנאי הנוסף הדרוש לחיים הוא היכולת לעבור אבולוציה, כלומר - להכיל מידע ולהעביר אותו בצורה נאמנה מדור לדור, ושכפול המידע עשוי להוביל לטעויות. תהליך הברירה הטבעית, בסופו של דבר, מוביל לכך שטעויות שמובילות 7שינויים מיטיבים, שמאפשרים לתא להתמודד יותר טוב עם סביבתו, נשמרות. בהתאם לזאת, בקהילה המדעית מקובלת ההגדרה של NASA: "מערכת חיה היא מערכת המקיימת את עצמה והמסוגלת לעבור אבולוציה".
חיים בתוך שלולית
במאה ה-19 צ׳ארלס דארווין, ולאחר מכן גם לואי פסטר, העלו השערה עקרונית שהחיים החלו כתרכובות אורגניות בתוך שלולית חמימה, שלאחר מכן התפתחו למערכות חיות. בתחילת המאה ה־20 הביוכימאי הרוסי אלכסנדר איוונוביץ׳ אופארין (Oparin) והביולוג הבריטי ג׳.ב.ס הלדיין (Haldane), באופן בלתי תלוי זה בזה, היו הראשונים שתיארו באופן פרטני יותר כיצד היו יכולים החיים להתפתח מן החומר הדומם ולעבור אבולוציה. אופארין, שהיה ביוכימאי, טען כי חומר חי ודומם דומים בבסיסם, וכי ההבדלים ביניהם נוצרים כתוצאה מהאבולוציה של החומר, שהביאה ליצירת מולקולות מורכבות יותר ויותר, שהחלו לפעול יחדיו. הלדיין, שהיה ביולוג, טען כי התנאים הכימיים ששררו בכדור הובילו ליצירת מגוון של מולקולות פשוטות, ששימשו כמעין מצע שעליו היו יכולים החיים הראשונים להתפתח.
בכדור הארץ הקדום שררו התנאים הדרושים להיווצרות החיים: מים במצב צבירה נוזלי, וכן מולקולות שהיו דרושות כאבני הבניין לתחילת החיים ולהיווצרות התא הבראשיתי (Protocell) - המצב הבראשיתי של החיים שהתפתח לאב הקדמון. מקור אחד למולקולות הבסיסיות הרלוונטיות לחיים הוא מטאוריטים, כפי שבדיקת תוכנם מגלה לנו. מקור אחר הוא כדור הארץ עצמו, שכן ניסויים מראים לנו כיצד בתנאים ששררו בכדור הקדום מולקולות שכאלה היו יכולות להיווצר. לדוגמה, הניסוי של סטנלי מילר והארולד יורי (Miller, Urey) שנערך בשנות החמישים של המאה ה־20. הניסוי כלל כמה מחזורים, שבהם תערובת של גזים המכילים מולקולות המורכבות מהאטומים הבסיסיים (מימן; מים שכוללים חמצן: מתאן שמכיל פחמן; אמוניה מכילת חנקן) חוממה ונחשפה לניצוצות חשמליים באופן ממושך. עם תום הניסוי התגלתה בכלי כמות גדולה של חומר אורגני, כולל חומצות אמינו - מה שהוביל למסקנה שהמולקולות הבסיסיות לחיים המוכרים לנו אכן יכולות היו להיווצר בתנאים הסביבתיים של הכדור הקדום. ואולם השאלה הגדולה היא כיצד כל אבני הבניין חברו יחדיו ליצירת התא הבראשיתי.
כדי לשער איך היו יכולים החיים להתחיל, יש להבין כיצד בנויים החיים כיום, ולנסות ולהסיק מהם מנגנונים אנלוגיים שהיו יכולים להתגשם בכדור הקדום. בצורה כללית, תא מורכב משלוש מערכות המתפקדות יחדיו:
(1) המערכת הגנטית שבמרכזה ה-DNA - מולקולה מורכבת המכילה את כל הקוד הגנטי בצורה של שרשרת (רצף) של ״אותיות" כימיות (לו היו מותחים מולקולה זו מתא אדם, עובייה היה פחות מננו־מטר, אך אורכה הכולל היה כמה מטרים!). מעניין לציין שלמרות החשיבות הרבה של ה-DNA, הוא סטטי וזקוק למתווכים חלבוניים כדי להיות מועתק מדור לדור.
(2) המערכת המטבולית היא שאחראית על יצירת החומרים הדרושים לתפקוד התא ועל הפקת האנרגיה לצורכי התא, בעזרת חלבונים שמקודדים על ירי ה-DNA.
(3) המערכת "המכלית": שתי המערכות הראשונות מוכלות במעטפת (קרומית, ממברנה) שומנית־ליפידית, שמפרידה בינן לבין הסביבה, ומאפשרת מעבר אותות וחומרים בצורה מבוקרת בין פנים וחוץ המכל התאי.
התא הבראשיתי
בשנות החמישים של המאה ה־20, עם פענוח מבנה ה-DNA ופענוח המנגנון המולקולרי של התורשה, קיבלו תחומי חקר ראשית החיים והיווצרות התא הבראשיתי דחף חדש. כבר בתחילה הועלתה תיאוריה, כי התא הבראשיתי כלל DNA וחלבונים פשוטים, שהעניקו לו יכולת לשכפל את עצמו ולעבור אבולוציה. אך מעבר לשאלה איך מולקולות מורכבות שכאלו היו יכולות להיווצר בצורה ספונטנית בכדור הקדום, עולה השאלה מה קדם למה, שהרי ה-DNA הוא סטטי וזקוק לחלבונים שיעתיקו אותו, ואילו החלבונים מקודדים ב-DNA. פרדוקס הביצה והתרנגולת! אנו מחפשים אם כן ביצולת - משהו שהוא גם ביצה וגם תרנגולת. בהקשר של ראשית החיים, על הביצולת להיווצר מעצמה לשרוד בתנאים ששררו בכדור הקדום, וכמובן להיות מסוגלת לשכפל עצמה ולעבור אבולוציה.
אפשרות אחת לביצולת היא מולקולת ה-RNA). בתא, ה-RNA מעתיק, בין השאר, מקטעים מהקוד של ה-DNA ומעביר אותם לריבוזום - המפעל המולקולרי שמייצר את החלבונים בהתאם לקוד. כלומר, ה-RNA מכיל מידע. התגלית החשובה בהקשר זה היא של מולקולות RNA פעילות כאנזימים - ריבוזימים (Ribozymes); בסוף שנות השמונים זכו תומאס צ׳ק (Cech) וסידני אלטמן (Altman) בפרס נובל בכימיה על גילוי מולקולות RNA בעלות תכונות קטליטיות, ריבוזימים. המולקולות הראשונות מסוג זה שהתגלו היו מסוגלות לחתוך חלקים מעצמן, וכיום, בשיטות של הנדסה גנטית, אפשר לסנתז ריבוזימים עם יכולות מגוונות, .מה שמאפשר להעמיק במחקר על ההיתכנות של תחום זה הנקרא ״עולם ה-RNA". יש ריבוזימים שמסוגלים לעבור אינטראקציות עם ריבוזימים אחרים, ואפילו כאלה שיכולים לשכפל את עצמם ממקטעים שלהם. המחקר בתחום מתמקד בחיפוש אחר המקטעים הקצרים ביותר שמסוגלים להתחבר לכדי ריבוזים מתפקד, מתוך הנחה שיותר סביר שמקטעים קצרים נוצרו בכדור הקדום ואז התחברו לידי מולקולות שלמות. אך עדיין, לשם יצירה והתחברות של מקטעים אלה נדרשים אירועים מקדימים בעלי סבירות נמוכה ורמת סיבוכיות ראשונית גבוהה יחסית.
"עולם ה-RNA" הוא הגישה המקובלת כיום בחקר מוצא החיים, אך מתעוררות השאלות כיצד המקטעים הקצרים נוצרו ושרדו זמן מספיק כדי להתחבר לכדי ריבוזים מתפקד, שגם הוא צריך לשרוד בתנאים ששררו בכדור הקדום. חלופה לעולם ה-RNA צריכה להיות בעלת רמת סיבוך ראשוני נמוכה יותר. חלופה שכזו יכולה להיות מולקולות פשוטות הנקראות מטבוליטים (המגיבים והתוצרים של מערכת חילוף החומרים). סוג אחד של מולקולות מטבוליות הוא ליפידים (Lipids) - מולקולות פשוטות יחסית, שלהן ראש וזנב. ה״ראש" הוא קבוצה כימית המתאפיינת באינטראקציה עם מים ועם ראשים אחרים (תכונה הנקראת הידרופיליות), ואילו ה״זנב" הוא שרשרת פחמימנית, שנוטה לעבור אינטראקציה עם זנבות ליפידיים אחרים, אך לא עם מים (תכונה המכונה הידרופוביות). בשל כך ליפידים אלו מכונים מולקולות אמפיפיליות (Amphiphilic, בעלי "אהבה משני סוגים"). מה שמאפיין את הליפידים הוא שהם נוטים להתקבץ יחד באופן ספונטני ליצירת כדוריות וקרומיות (ממברנות).
"עולם הליפידים״ מציע כי הסדר במרק הקדום הוא כדוריות שומן תחילה, ו-RNA אחר כך. חסידי גישה זו מצביעים על כך כי ליפידים, למרות פשטותם, אכן יכולים להכיל מידע. בניגוד ל-DNA ול-RNA, המידע אינו בא לידי ביטוי ברמת המולקולה הבודדת, אלא בצבר - כאשר הליפידים מתקבצים יחדיו ליצירת כדוריות (הליפידים הם "מולקולות חברתיות"). ההידרופוביות וההידרופיליות גורמים לכך שבמים הליפידים האמפיפיליים יתקבצו וייצרו כדוריות, בצורה שבה ראשיהם מופנים כלפי חוץ והזנבות כלפי פנים; הראשים יוצרים מעין מעטפת שמגנה על הזנבות ממגע עם מולקולות מים. כל זאת קורה בצורה ספונטנית, כלומר - אין צורך בעזרים נוספים כדי ליצור כדוריות במים, חוץ מלהוסיף להם ליפידים אמפיפיליים.
כשמביאים בחשבון את האפשרויות השונות לראשים ולזנבות, מגוון המולקולות הליפידיות הוא גדול מאוד, ועל מגוון זה מבוססת התיאוריה של "עולם הליפידים״: ליפידים שונים מתקבצים כדי ליצור כדוריות שונות במספר הרכבים גדול ביותר. החידוש המרכזי של מודל עולם הליפידים הוא בהתייחסות אל ההרכב (בניגוד לרצף) של הכדוריות כאל המידע המשויך לכל כדורית (אפשר להקביל את ההבדל בין מידע רצפי
להרכבי להבדל בין ספר לרשימת מכולת. המשמעות של הספר מתקבלת רק כאשר קוראים את
המילים והפרקים לפי הסדר, ואילו כאשר אנו קונים, סדר הקנייה אינו חשוב ויש רק
להקפיד שבבואנו לקופה המוצרים בסל יתאימו לרשימת הקניות). בכך המודל הראה כיצד
מידע זה יכול להיות מועבר מדור לדור, כלומר - שיש אפשרות לתורשה בכדוריות
ליפידיות. מידע זה יכול לבוא לירי ביטוי, למשל, בגמישות ובחדירות של הכדורית
לחומרים שונים, אולי אף למרכיבים של RNA. כך יכולות הכדוריות שהתפתחו לדרגת
יעילות מיטבית לשמש כמיקרו־ריאקטור ליצירה של מולקולות RNA - וכך היה עשוי
להיווצר מעין תא בראשיתי שיכול להתפתח לאב הקדמון.
ליפידים
דוגמה של ליפיד - למשל, סבון או חומצה שומנית שמקורה בשמן זית - חומצה אולאית (oleic acid) - במים, הליפידים מתקבצים כך שהראשים יוצרים מעטפת חיצונית באופן שהזנבות מוגנים בפנים. מבחינה מבנית, הליפידים כיום מורכבים יותר מהליפידים הפר־ביוטיים: השרשרת הפחמנית יותר ארוכה, פחות רוויה, ומקרים של שרשרות מסועפות מאוד נפוצים, מה שהופך את הממברנות כיום ליותר קשיחות ופחות חדירות מאלו שהשתתפו בראשית החיים.
אינטראקציה הדדית
במחקר שנערך במכון ויצמן למדע נבדקת השאלה כיצד אפשר להשתמש בבועיות הליפידים לביצוע ריאקציות כימיות מורכבות בצורה מבוקרת, ככלי לעריכת חישובים לוגיים (MatChIT, Matrix effect for Chemical Information Technology). כדוריות הליפידים משמשות כנשאיות לחומרים, והן מקבלות כתובות על ידי סימונן במקטעי DNA קצרים - מה שמאפשר לשלוט על סדר ועל אופי הריאקציות על ידי תכנות מראש של החיבוריות בין כתובות שונות. במחקר משתתפות קבוצות מחקר מישראל, מגרמניה, מאיטליה ומדנמרק.
מודל חשוב של עולם הליפידים הוא מודל הגארד - (GARD- Graded Autocatalysis Replication Domain), שפותח במעבדתו של פרום׳ דורון לנצט מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית במכון ויצמן למדע, מהוגי ״עולם הליפידים״. המודל הממוחשב מאפשר לבצע הדמיות של התנהגות צברי המולקולות הליפידיות. הוא מתחיל מאוסף גדול של ליפידים שונים המתחרים ביניהם על ההצטרפות לכדוריות. הליפידים השונים מצטרפים לצבר בקצב שונה, ובנוסף על כך הליפידים מסוגלים לעבור אינטראקציות בינם לבין עצמם, אינטראקציות המשפיעות על קצבי ההצטרפות. כך ייתכנו מקרים שבהם ליפידים ספציפיים אינם יעילים ביצירת כדוריות כשהם בנפרד, אך בזכות ההדדיות בקבוצה הם נעשים בעלי קצב אפקטיבי גבוה. התחרות מסתיימת כאשר כדורית האם מגיעה לגודל קריטי ואז מתחלקת לשתי כדוריות בנות, ומתחדשת כאשר אל כל אחת מהבנות ממשיכים להצטרף ליפידים שונים (שכן ההתקבצות של הליפידים היא ספונטנית). אם החלוקה התרחשה כך שקבוצת לפידים מוצלחת נמצאת בכדורית־בת מסוימת, אזי קבוצה זו תעודד הצטרפות ליפידים שמתאימים לקבוצה, ואם תהליך דומה יקרה גם בקבוצות של נכדיה ובניניה - אזי ההרכבים שלהן יהיו דומים, כך שזהו בתהליך הורשה נאמן יחסית, שבו הבת דומה לנכדה שדומה לנינה וכן הלאה.
טכנולוגיה למיגור נגיפים באמצעות חלקיקים המתחזים לתאים חיים
חלקיקים אנטי-ויראליים של חברת Vecoy Nanomedicines (מסומנים בחיצים) לצד תאים חיים. החלקיקים מגנים על התאים על-ידי ספיחת הוירוסים המצויים במרחב הבין תאי. צילום: שמוליק יטאח ויניב עמיר
החזון של חברת הביוטק Vecoy Nanomedicines נשמע כמעט בדיוני: פיתוח תרופות שימגרו את כל הנגיפים (וירוסים) בעולם - משפעת ועד איידס. אך זכייתה של החברה ביולי האחרון בתואר "סטארט־אפ השנה״ בתחרות שקיימה עמותת בוגרי יחידת 8200, העניקה לה, שנתיים לאחר הקמתה, סוג של גושפנקה שאין מדובר בחלומות. זהו סטארט־אפ מסקרן, שמאחוריו טכנולוגיה ישראלית חדשנית, שלה פוטנציאל לפריצת דרך מדעית־רפואית ומצילת חיים.
לפני שנתיים נבחר מנכ״ל ומייסד החברה, ארז ליבנה (35), ביולוג בוגר מכון ויצמן, לייצג את ישראל מטעם משרד המדע וקרן אילן ואסף רמון, ולהשתתף בתוכנית ״אוניברסיטת הסינגולריות״ היוקרתית שמתקיימת בבסיס נאס״א שבקליפורניה, לצד 80 יזמים ומדענים מרחבי העולם שנבחרו בזכות יוזמות בעלות פוטנציאל לסייע לפתרון האתגרים הגדולים ביותר של האנושות. שם קיבל ליבנה חוות דעת, שלפיהן הרעיון אכן בר ביצוע, וכי יש
סיכוי של ממש שיזכה להעלים מהעולם נגיפים ומגפות, כגון צהבת נגיפית ואיידס - גם אם יש צורך בעשור שלם או שניים עד להשלמת הפיתוח.
ליבנה סבור שנגיפים יוצרים את אחת הסכנות החמורות ביותר לשלומו של המין האנושי, אף יותר מההתחממות הגלובלית או הגרעין האיראני. ״בשנים האחרונות אנו עדים לגל אחרי גל של מגפות נגיפיות, וזה לא מקרה", הוא מסביר. "מגפת הסארס התפרצה, וכעבור כמה שנים שפעת העופות, ואחריה שפעת החזירים, ולצערי זה לא ייפסק בזה. העולם היום הוא גן עדן לנגיפי אדם כפי שמעולם לא היה קודם, עם צפיפות האוכלוסין הגוברת והניידות האנושית חסרת התקדים הודות לטיסות בינלאומיות. אם שפעת החזירים לימדה אותנו משהו, הרי זה שכיום כבר אי אפשר לחסום התפרצות של מגפה ויראלית. מה יקרה אם תפשוט בעולם מגפה קטלנית באמת? כיום אין לרפואה כל מענה על תרחיש מטריד שכזה.״
החידוש המרכזי שמציעה Vecoy בלוחמה בנגיפים הוא תקיפת הנגיפים כבר עם כניסתם למחזור הדם, לפני שפגעו בתאים חיים. בניגוד לגישה שעליה מתבססות התרופות הקיימות, שתוקפות את הנגיפים בתוך התאים הנגועים, לאחר שכבר פגעו בתאים. ״כשהווירוס חודר לתא החי, הוא מחליף את ׳מערכת ההפעלה׳ שלו, ומשתיל מערכת הוראות אחרת", מסביר ליבנה, ״ובכך הוא גורם לתא לייצר עותקים רבים של הנגיף, ואלה נודדים במחזור הדם ומדביקים תאים נוספים. אנו לוכדים את הנגיפים עוד לפני שהגיעו לתא המאכסן ולפני שהחלו להתרבות.״
בבסיס הרעיון עומדת ננוטכנולוגיה מתקדמת: החברה פיתחה ננו־חלקיקים המתחזים לתאים חיים וגורמים לנגיפים לתקוף אותם במקום את התאים האמיתיים. נוסף לליבנה מועסקים בחברה חמישה כימאים וביולוגים העובדים במעבדות המכון הננוטכנולוגי בבר־אילן. עם צוות הייעוץ של החברה נמנים ד״ר עידו בצלת (מומחה לדור חדש של ננוטכנולוגיה העושה שימוש ב-DNA כחומר גלם: וראו: עידו בצלת, ״אני, רובוט״, ״גליליאו ״
162), פרופ׳ שלמה מרגל (מומחה לננו־חלקיקים), וראש תחום הביוטכנולוגיה באוניברסיטת הסינגולריות, ריימונד מק׳קאולי (McCauley).
ממה מפתחים את החלקיקים האלו וכיצד הם מצליחים למשוך את הנגיפים אליהם במקום אל התאים האמיתיים?
״אנו משתמשים בהרכב ייחודי של פולימרים וחומרים נוספים המורכבים בשיטות ננוטכנולוגיות. עקרון הפעולה הוא פשוט בתכלית. לו היה לנו עכבר בבית היינו מפתים אתו ולוכדים אותו עם מלכודת עכברים ועם פיתיון. זה בדיוק מה שאנו מפתחים, רק בקנה מידה מיקרוסקופי: מלכודות לנגיפים המתחזות לתאים. לנגיפים אין שיקול דעת, ואם משהו נראה כמו תא, הם נכנסים, ובמקרה של המלכודות שלנו, נכנסים ונלכדים. זהו גם המקור לשמה של החברה והטכנולוגיה שלה. Vecoyהוא קיצור של Virus Decoyכלומר מלכודת וירוסים."
מה היתרון של התרופה לעומת התרופות הקיימות היום?
"למרבית המחלות הוויראליות אין תרופה והרופאים מבקשים שנמתין עד שיחלפו מעצמן. אולי זה סביר כשמדובר בכאבי בטן שחולפים תוך יום, אך חלק מהמחלות הקשות ביותר הידועות לרפואה נגרמות על ידי נגיפים, ובכללן איידס, כלבת, הרפס וצהבת נגיפית C. לרפואה המודרנית יש מעט מאוד פתרונות להציע, קומץ של תרופות ולא הרבה מעבר לכך. התרופות הקיימות הן לרוב רעילות וגורמות לתופעות לוואי לא פשוטות, והאתגר האמיתי הוא נגיפים מפתחים במהירות עמידות נגדן. הננו־חלקיקים שלנו בנויים כך שיהיו בלתי רעילים וחשוב מכך - מכיוון שהם מתחזים ומפתים נגיפים לתקוף אותם כאילו היו תאים אמיתיים, אי אפשר לנגיפים הזדמנות לפתח עמידות נגדם. נגיף שיתעלם מהמלכודות שלנו בעצם ׳ישכח׳ גם איך לתקוף תאים וכך יפסיק להיות מסוכן. אנו מסוגלים תוך זמן קצר להכין ננו־חלקיקים חדשים המיועדים לטיפול במגפה ויראלית חדשה שמשתוללת, הרבה לפני שיפותחו חיסונים או תרופות רגילות".
האם אלה תרופות מנע לנגיפים השונים שיינתנו לכלל האוכלוסייה, או רק לאוכלוסיות שנמצאות בסיכון הדבקה בנגיפים ספציפיים?
"חשוב להבין שלא מדובר בחיסון אלא בתרופה. אנו מעוניינים דווקא לטפל במי שכבר נדבק, כדי לנקות את הדם של המטופל מן הנגיפים בטרם יגרמו לנזק נוסף.״
באיזה שלב פיתוח נמצאת החברה?
"החברה נמצאת בשלבי פיתוח מוקדמים והגיעה להוכחת היתכנות טכנולוגית באמצעות ניסויים בתרביות תאים ובניסויים בחרקים. צוות המדענים שלנו הראה שאפשר למנוע הידבקות בהיקף של 97% מהתאים בתרבית על ידי נטרול הנגיפים. אף שיש עוד דרך ארוכה עד לשימוש בבני אדם, אנו שואבים עידוד רב מן התוצאות המראות גם יעילות בלכידה של הנגיפים וגם בכך שהננו־חלקיקים שלנו אינם רעילים. פיתוח תרופה הוא הליך ארוך ויקר מאור ונדרשת השקעה של עשרות ואף מאות מיליוני דולרים. כרגע המימון הוא של משקיע פרטי; לקראת סוף 2012 נצא לסבב גיוס הון נוסף."
"להערכתנו, התרופה לבני אדם תצא בשנת 2025 . כי אז ייתכן שנשיק פתרונות ביניים לבעלי חיים, שאז ההליכים הרגולטוריים קצרים יותר. חשוב לזכור כי נגיפים גורמים לנזקים כבירים לחקלאות וכי יש שוק גדול מאוד לתרופות אלה.״
למעשה, אתם מתחרה ביצרניות התרופות המסורתיות?
״ההפך הוא הנכון. חברות התרופות הקיימות מפתחות כולן תרופות המיועדות לטיפול בתאים שהם כבר נגועים במטרה לעכב את הנגיף מלפרוץ החוצה. הננוטכנולוגיה שאנו מפתחים פועלת באופן שונה לחלוטין, ולכן לא רק שאיננו מתחרים ביצרניות התרופות המסורתיות, אנו אף משלימים את הטיפול בתרופות שהן מפתחות. טיפול משולב של הננו־חלקיקים שלנו עם התרופות המעטות הקיימות עשוי להיות יעיל במיוחד.״
הטכנולוגיה יכולה לתת מענה גם לנשק הביולוגי?
״בהחלט, הגנה מפני נשק או טרור ביולוגי הוא יעוד טכנולוגי נוסף שאנו מכוונים אליו. וירוסים אלימים במיוחד, כדוגמת אבולה או אבעבועות שחורות, הם מסוכנים ביותר, אך אינם שונים מהותית מכל נגיף אחר. כאן, הפיתוח ייעשה בשיתוף עם ממשלות שיצטיידו בננו־חלקיקים מיוחדים המיועדים להתמודדות עם מתקפה מסוג זה."
סמדר סלטון היא עיתונאית בתחומי מדע, רוח וסגנון חיים. בעלת תואר שני בתקשורת.
תסמונת הכשל החיסוני הנרכש נגרמת מנגיף ה־HIV, המועבר בעיקר ביחסי מין ובמגע עם דם נגוע, ומתבטאת במחלה קשה של מערכת החיסון. מאמצים רבים מושקעים כדי למצוא תרופה או חיסון שימנעו את המחלה.
חיסון למניעת הדבקה בנגיף ה-HlV, הגורם לתסמונת הכשל החיסוני (AIDS) עוד אינו בנמצא, אך במאי השנה תרופה ששימשה כבר שנים לטיפול בנשאי H1V זכתה בהמלצה על ידי הוועדה המייעצת של מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) לשימוש באנשים בריאים שנמצאים בסיכון גבוה להדבקה בנגיף (וראו "תרופה למניעת איידס: לא ענין רפואי בלבד" - רפאל שלהב - בגיליון זה). המומחים המליצו שהתרופה תאושר כתרופה מניעתית עבור גברים הומוסקסואלים, עבור בני זוג של נשאי הנגיף ועבור אנשים אחרים שהוגדרו כ״נמצאים בסיכון גבוה להדבקה בנגיף כתוצאה מפעילות מינית״.
התרופה, ״טרובדה״ (Truvada), המשווקת על ידי חברת Gilead Sciences משנת 2004 כטיפול לנשאי הנגיף, היא שילוב של שתי תרופות ישנות יותר: ,Viread ו-Emtriva, שילוב הניתן כחלק מה״קוקטייל” התרופתי לנשאי נגיף ה-HIV. התרופה שייכת למשפחת התרופות nucleoside reverse transcriptase inhibitors (ובקיצור NtRTIs)) המעכבות את שכפול ה-RNA הנגיפי, ולפיכך מעכבות את רביית הנגיף.
ההמלצות מבוססות על מחקר שפורסם בשנת 2010 בכתב־העת New England Journal Of Medicine. המחקר בוצע ב־ 11 מדינות וכלל כ־2,500 אנשים בריאים בסיכון גבוה להדבקה בנגיף. מסקנות המחקר היו שגברים בריאים ביסקסואלים או הומוסקסואלים שנטלו את התרופה באופן יומיומי וקיבלו הדרכה לגבי קיום יחסי מין בטוחים הפחיתו את סיכויי ההדבקות ב־44%. ממחקר נוסף התברר כי ״טרובדה״ מפחיתה את סיכויי ההדבקות ב־75% בזוגות הטרוסקסואלים שבהם אחד מבני הזוג נשא של הנגיף. אמנם גם כיום נעשה לעתים שימוש בתרופה בקרב בריאים הנמצאים בסיכון גבוה להידבקות, אך אישור ה-FDA יאפשר לחברת Gilead Sciences לשווק באופן רשמי את התרופה גם כתרופה למניעה.
המצדדים בהמלצה טענו שהשימוש בתרופה למניעה יסייע לבלום את מגפת תסמונת הכשל החיסוני הנרכש (AIDS), שכן כל שנה מתגלים בעולם 2.7 מיליון מקרים חדשים של הדבקה בנגיף ה-HIV. מנגד, חלק מהמומחים חוששים כי מתן התרופה כמניעה יגרום לנוטלים את התרופה לקיים יחסי מין שאינם מוגנים. נוסף על כך, ייתכן שאנשים בריאים לא יתמידו בנטילת התרופה מדי יום. זאת ועוד, ל״טרובדה״ תופעות לוואי כגון בחילות והקאות, פגיעה בתפקודי כבד וכליות ופגיעה בצפיפות עצם. חשש נוסף שהעלו המתנגדים הוא התפתחות זני נגיפים עמידים לתרופה, כתוצאה מכך שנשאים ייטלו את התרופה בתור מניעה. אי אפשר להתעלם גס מהמחיר הגבוה של נטילת התרופה באופן יומיומי: כ-11,000 דולר בשנה! למרות חששות אלה, רוב חברי הוועדה המייעצת הצביעו בעד ההתוויה החדשה לתרופה. בדרך כלל ה-FDA מאמץ את המלצות המומחים. החלטה סופית בעניין צפויה להתקבל עוד כשלושה חודשים.
ראיון עם ד״ר דן טורנר, מנהל מרכז האיידס, המרכז הרפואי תל־אביב ע״ש סוראסקי
ד״ר טורנר, בקרוב צפוי להתקבל אישור FDA למתן התרופה "טרובדה" לטיפול באנשים בריאים הנמצאים בסיכון גבוה להידבקות בנגיף ה-HIV. מה דעתך על החלטה זו?
"יש יתרונות לשימוש ב'טרובדה', בהתוויה זו, שכן יחסית לתרופות אחרות, תופעות הלוואי קלות יותר והסיכוי של הנגיף לפתח עמידות לתרופה הוא נמוך - ואת משום ש'טרובדה' עצמה מורכבת משתי תרופות שונות ונדרשות כמה מוטציות בנגיף כדי שיהפוך עמיד. ההחלטה מבוססת על מחקר גדול שבוצע לאחרונה ושהראה כי נטילת התרופה הפחיתה את הסיכויים להדבקה ב־44% בקרב נבדקים בריאים. ואולם, הגם שממצא זה הוא משמעותי מבחינה סטטיסטית, חשוב להדגיש כי גם בקבוצה שקיבלה את הטיפול אחוז ניכר נדבק. נוסף על כך, מכיוון שמדובר בצורך ליטול את התרופה לאורך שנים, עלולות להופיע תופעות לוואי הקשורות לבעיות כליה ובריחת סידן ואוסטאופורוזיס. בשל סיבות אלה, אני עדיין סבור שמתן ׳טרובדה' לאוכלוסייה בריאה אינו פתרון טוב דיו, ודרושים מחקרים נוספים בטרם מיישמים החלטה זו."
האם לא היית ממליץ על פתוון זה אצל זוגות שבהם בן זוג אחד נשא של הנגיף? "לגבי בני זוג, מחקרים אחרים מראים שאם בן הזוג הנשא מטופל והעומס הנגיפי שלו נמוך, סיכוייו של בן הזוג הבריא להידבק נמוכים מאוד. לפיכך, עבור זוגות כאלה הטיפול בבן זוג הנשא הוא הפתרון ההגיוני יותר בעיניי."
האם אתה סבור שתהיה דרישה של אוכלוסייה בריאה, אך שרויה בסיכון בארץ לתרופה?
"אני לא מאמין שאנשים רבים ירצו ליטול את התרופה בשל המחיר הגבוה, תופעות הלוואי והעובדה שאפשר להידבק גם אם נוטלים את התרופה. ייתכן שתהיה דרישה מסוימת, בעיקר בקרב הקהילה ההומוסקסואלית."
האם אישור ה-FDA ישפיע על הכניסה של התרופה לסל התרופות בישראל עבור אנשים בריאים?
"התרופה בארץ נמצאת בסל התרופות עבור אנשים הנושאים את הנגיף. עבור אנשים בריאים התרופה לא נמצאת בסל, וגם בעקבות אישור ה-FDA היא איננה צפויה להיכנס לסל התרופות כטיפול מונע. רוב הקלינאים עדיין מעוניינים ללמוד את הנושא ולא יטו להמליץ על התרופה לבריאים. כמו כן, עלות התרופה תהיה גבוהה מאד, לפיכך זהו אינו פתרון מעשי למניעת הדבקה."
דינה וולודרסקי־באום היא בעלת תואר מוסמך במדעי החיים ממכון ויצמן למדע, ותואר ראשון במדעי החיים מהאוניברסיטה
אנזימים של נגיפים מאפשרים מיתוג בין מצבי קידוד שונים
לאחר מחקר של שלוש שנים הציגו שלושה חוקרים, ג'רום בונה (Bonnet), פקפום סבסונתורן (Subsoontorn) ודרו אנדי (Endy), מאוניברסיטת סטנפורד את תגליתם: אפשרות לשכתב מקטע DNA בכרומוזום של החיידק E. coli, באופן שמאפשר להם לקבוע איזה צבע (אדום או ירוק) יזהר מקטע מסוים של החיידק כאשר יואר באור אולטרה-סגול. היישום התבצע באמצעות אנזימים שנלקחו מבקטריופאגים (bacteriophages), נגיפים הפוגעים בחיידקים. המחקר פורסם במאי 2012 בשבועון המדע Nature.
צילום מ-1948 במיקרוסקופ אלקטרונים של חיידקי E. coli ונגיפים שלהם המקור: Gabor Dennis: The electron microscope, its development, present performance and future possibilities Flicker
החוקרים מצאו דרך לשלוט בתהליך השעתוק, שבמהלכו מסונתזת מולקולת RNA חדשה על גבי תבנית של מולקולת DNA, ובהמשך עוברת תרגום לחלבון פעיל. השעתוק אינו מתבצע באופן אקראי לכל אורך הגנום, אלא רק מתחילתם ועד סופם של גנים. תחילתו של גן מזוהה על פי אזור הנמצא לפניו וקרוי מקדם (promoter), המכיל רצפים של נוקליאוטידים שמזוהים על ידי "גורם הסיגמא", יחידה שהיא חלק מהאנזים RNA-פולימראז, שנקשר למולקולת הDNA, ומאתחל את השעתוק בכיוון שמוכתב על ידי המקדם לאורך גדיל מולקולת הDNA.
בכרומוזום של החיידק E.coli נמצאים שני גנים שבהם התמקדו החוקרים: אחד המקודד יצירת חלבון שזוהר באור ירוק, ואחד שמקודד יצירת חלבון שזוהר באור אדום. החוקרים יצרו מקדם, שבאפשרותו לגרום לאתחול תהליך השעתוק בכיוונים שונים לסירוגין, ושתלו אותו בDNA של החיידק. כאשר רצף הנוקליאוטידים של המקדם הוא בכיוון אחד, יישלחו אנזימים לביצוע שעתוק באזור על גבי הכרומוזום שבו שוכן הגן המקודד את יצירת החלבון שזוהר באור פלורוסנטי ירוק. לעומת זאת, כאשר רצף הנוקליאוטידים של המקדם מופיע בכיוון הפוך, מתבצע השעתוק באזור שבו נמצא הגן המקודד את יצירת החלבון, שזוהר באור פלורוסנטי אדום.
חיידקים משוכפלים
תהליכי חיתוך, היפוך הכיוון ושתילתו מחדש של מקטע הDNA, שהוא המקדם, התבצע באמצעות אנזימים של בקטריופאגים, נגיפים שפוגעים בחיידקים. כאשר מוזרק החומר הגנטי שלהם לחיידק, חלק מהבקטריופאגים משכפלים את עצמם באופן מיידי תוך שימוש במנגנוני השעתוק והתרגום של החיידק (מה שקרוי "המסלול הליטי"). אחרים מחדירים את ה-DNA שלהם לתוך הכרומוזום של החיידק. מקְטע זה עובר שכפול יחד עם הכרומוזום של החיידק וכך הוא נמצא בכל תאי הבת שנוצרים ממנו ("המסלול הליזוגני"). שינויים בתנאי הסביבה של החיידק עלולים לעורר את מקטע ה-DNA של הבקטריופאג ולגרום לו לעבור שעתוק וכך להתחיל להתרבות בגוף החיידק. שינויי מצב אלו נגרמים על ידי שני אנזימים עיקריים: האחד, integrase, אחראי לשילוב מקטע הDNA הוויראלי בכרומוזום החיידקי, בעוד השני, excisionase, אחראי להוצאתו משם. ממחקרים קודמים התברר שאפשר באמצעים פשוטים לגרום לאנזים הראשון (integrase) להפוך את כיוון מקְטע הDNA לפני שילובו בתוך הכרומוזום.
הרעיון של שלושת החוקרים היה להשתמש באנזימים אלו בתפקיד של מתג - להחליף באופן מכוון את כיוון מקטע המקדם (promoter) בין מצב סטנדרטי "מיושר" לבין מצב "הפוך", בדומה לאופן שבו מתג חשמלי או בינארי משנה מצב בין "דולק" ל"כבוי", או בין 0 ל-1. דבר זה התבצע דרך שינוי בתנאי הסביבה - הצפת תאי החיידק בפולסים מחזוריים של אנטיביוטיקה או של מולקולות סוכר, שמפעילות גורמי שעתוק שונים. פולס אחד גורם לביטוי מוגבר של האנזים integrase, בעוד שהפולס השני גורם לביטוי מוגבר של שני האנזימים, ומאפשר להפוך את כיוון מקְטע המקדם. החלפת הכיוון גורמת, כאמור, לשינוי כיוון השיעתוק וליצירת של חלבונים שונים. החוקרים הצליחו לחזור על ההיפוך 16 פעמים ברצף ובאופן אמין.
החוקרים רואים בכך עדות ליכולת יצירת זיכרון שאפשרי-לכתיבה-מחדש (rewriteable). ניסוי זה משתלב בניסיונותיהם של מדענים בתחום הביולוגיה הסינתטית לייצר מערכות ביולוגיות לאחסון נתונים, במסגרת הניסיונות ליצירת מחשבים ביולוגיים שמבוססים על מעגלים דיגיטליים בתוך תאים.
האם שיווק התרופות יכול לפגוע באוכלוסיה הזקוקה להן?
במאי 2012 הוועדה המייעצת בעניין תרופות אנטי־ויראליות של מנהל המזון והתרופות האמריקאי (ה־FDA) המליצה למנהל לאשר לראשונה שימוש בתרופה שנועדה למנוע הדבקה בנגיף ה-HIV. התרופה, טרובדה (Truvada), נמצאת כבר היום בשימוש להאטת התפשטות נגיף ה-HIV בנדבקים, כדי לאפשר להם איכות חיים טובה יותר. השימוש החדש, אם יאושר באופן סופי, יהיה הפעם הראשונה שבו תרופות יינתנו לאנשים בריאים כדי למנוע הדבקה בנגיף ה-HIV רק בגלל סיכון מוגבר ולא עקב הדבקה בפועל. לפי המחקרים המלווים את הליך הבחינה של המנהל, שימוש בתרופה בקרב אנשים בריאים מקטין את הסיכון להדבקה בכ־75%.
הדעות בקרב המומחים חלוקות בקשר לאישור התרופה טרובדה לשימוש מניעתי. וויליאם מקול (McColl), המנהל הפוליטי של ארגון ה-AIDS United, אמר שאף שהתרופה אינה תרופת פלאים ואיננה מספקת מענה כולל, היא גורם נוסף שמצטרף למכלול הפתרונות המניעתיים למחלת האיידס ול-HIV - הנגיף הגורם לה. ד"ר רוברט גראנט (Grant), ראש הפאנל שהמליץ על האישור, היה אופטימי אפילו יותר, וצוטט כאומר לתקשורת שמדובר באבן דרך משמעותית, ובעידן שבו בפעם הראשונה אפשר לראות את הסוף של מגפת האיידס. עם זאת, ההמלצה נתקלה גם בהתנגדות, בעיקר עקב חשש להסתמכות מוגזמת עליה. כמה מחברי הפאנל הביעו דאגה מפני האפשרות שמי שנוטל את התרופה יקטין את השימוש בקונדומים, שהם אמצעי המניעה המוצלח ביותר מפני הידבקות בנגיף ה-HIV.
בסופו של דבר, לאחר דיון של 12 שעות, הצביעה הוועדה על שלוש התוויות חדשות לשימוש בתרופה. ההתוויה הראשונה כוללת אישור לשימוש בקרב גברים המקיימים יחסי־מין עם גברים, והיא עברה ברוב של 19 תומכים נגד 3 מתנגדים. ההמלצה השנייה היא לאישור השימוש בקרב בני־זוג בריאים של נשאי H1V, והיא עברה ברוב של 19 תומכים נגד 2 מתנגדים ואחד שנמנע. ההמלצה השלישית היא לאישור השימוש בקרב אחרים בעלי סיכון להדבקה דרך פעילות מינית, והיא עברה ברוב של 12 תומכים מול 8 מתנגדים ו־2 נמנעים.
שימוש מניעתי ־ שכרו בהפסדו?
במקרים רבים שימוש מניעתי בתרופות עלול להגדיל את השתתפותם של בני אדם בפעילויות מסוכנות, מבלי להגן על ביטחונם באופן מלא. בכמה מחקרים נמצא, למשל, מתאם (קורלציה) בין שימוש בקרם הגנה מפני קרינת השמש ובין מלנומה, ואחד ההסברים שהוצעו לכך הוא שאנשים שמשתמשים בקרם הגנה מרגישים בטוחים יותר להיחשף לשמש לפרקי זמן ארוכים, אף שההגנה על עורם אינה מלאה ואף מתפוגגת כליל כעבור זמן מה. מעקב אחרי התנהגותם של המשתמשים בקרם הגנה גילתה שאנשים רבים נוטים לא להשתמש בקרם בהתאם להוראות היצרן, וכן שקיימת נטייה שלא להבין את סוג ההגנה שמעניק הקרם. שתי עובדות אלה מובילות לאי־התאמה בין ציפיות המשתמשים ובין תכונות המוצר, ולכך שההגנה שמעניק קרם ההגנה נמוכה בפועל ממה שמצוין על המוצר עצמו. כאמור, אחד החששות שעלו בדיוני הוועדה שדנה באישור השימוש המניעתי בטרובדה היא כי תופעה דומה תתרחש עם נטילת התרופה, ושהשימוש יוביל לקיומם של יחסי־מין לא מוגנים.
בחינה של שלוש ההתוויות לשימוש שעליהן המליצה הוועדה מעוררת גם היא כמה תהיות. מאז התפרצות מגפת האיידס בשנות השמונים של המאה ה־20, הידבקות בנגיף היתה קשורה בעיני רבים לפגם מוסרי. בזמן שהומוסקסואליות היתה לא מקובלת מבחינה חברתית וחוקית, התפרצות מגפת האיידס בקרב הקהילה ההומוסקסואלית בארצות־הברית הובילה להיווצרות סטיגמה ציבורית, שקישרה בין הידבקות בנגיף להתנהגות לא־ראויה. גם כיום, אחרי מאבקים חברתיים, רבים מאלו שנדבקו בנגיף חוששים להיחשף מחשש לשיפוטיות או מהתרחקות של חברים ומשפחה.
המרכז האמריקאי למניעת מחלות (ה־CDC) מדווח כי שלוש הסיבות העיקריות להידבקות בנגיף ה־HIV הן קיום יחסי מין בין גברים, קיום יחסי מין הטרוסקסואליים, והזרקת סמים. קבוצה נוספת הידועה כבעלת סיכון גבוה להדבקה הם נשים וגברים העוסקים בזנות. עם זאת, המלצות הוועדה המייעצת לא כוללות התוויה לשימוש בתרופה בקרב משתמשי סמים או בקרב העוסקים בזנות, ואפשר רק לתהות אם אחת הסיבות לכך הוא החשש שהתוויה רשמית תיתפש בחברה כמתן הגנה ממשלתית ורפואית לפעילויות לא־חוקיות או לא־מקובלות. נוסף על כך, גם לשאלות של מוצא וגזע משמעות מבחינת אחוזי ההדבקה בנגיף, ובארצות־הברית אחוז ההדבקה בקרב אפרו־אמריקנים גבוה מזה של לבנים. ההתוויה לשימוש בתרופה לא כללה התייחסות ספציפית לסוגיה זו, והותירה רק התוויה מעורפלת לשימוש בקרב משתמשים בעלי סיכון מוגבר עקב פעילות מינית.
'טרובדה' נמצאת כבר היום בשימוש להאטת התפשטות נגיף ה-HIV בנדבקים, כדי לאפשר להם איכות חיים טובה יותר. צילום: Jeffrey Beall, Wikimedia commons
'שאלות אלו יתעוררו גם בישראל, אם וכאשר משרד הבריאות יבחן את אישורה של התרופה לשימוש. האם התרופה תאושר לשימוש בקרב מזריקי סמים כדי להגן עליהם מפני הידבקות? האם ההתוויה תזכיר מפורשות קבוצות אוכלוסיה בעלות סיכון גבוה יותר להידבקות? אין לדעת כיצד בדיוק תתקבל התרופה בארץ, אך אפשר להניח כי ההתוויות האמריקאיות ישמשו כקו מנחה לכל התוויה שתתקבל בישראל. בכל שלב יהיה על הוועדה לזכור נקודה משמעותית אחת: מחירה של התרופה כיום, ללא ביטוח רפואי, הוא כ־1,100 דולר לחודש, ואילו מחירה במסגרת ביטוחית בארצות־הברית הוא כעשרה דולרים בלבד. בישראל, שבה סל שירותי הבריאות קובע אילו תרופות יינתנו למבוטחים בהנחה, מטופל המבקש לקבל הנחה ברכישת תרופה יזכה לה רק אם המרשם הוא לפי התוויה הכלולה בסל. כך, ההבדל בין התוויה רשומה ובין שימוש ללא התוויה עשוי להיות יקר באופן כזה שלא יאפשר לאוכלוסיות מסוימות לזכות להגנה שהתרופה מעניקה.
מניעת איידס ־ מבט גלובלי
ההתוויות לשימוש בטרובדה למניעת הדבקה מעוררות גם שאלות לגבי אופן השימוש הגלובלי בתרופה. דפוסי ההדבקה באיידס במדינות עולם שלישי שונות לחלוטין מדפוסי ההדבקה במדינות מתקדמות. UNA1DS, תכנית האו״ם למאבק במגפה, מציינת כי מרבית הנדבקים בנגיף ה-HIV בעולם הם במדינות העולם השלישי, וכי רובם הן נשים המקיימות יחסי־מין הטרוסקסואלים, בעיקר עקב נטייה של גברים לקיים יחסי־מין לא מוגנים עם יותר מבת־זוג אחת. תופעה מדאיגה נוספת היא הידבקות ילדים דרך אמם. נוסף על כך מרבית הגברים הנדבקים בנגיף אינם מודעים לכך שנדבקו, או להשלכות המעשיות לכך על בריאותם, ולכן רבים מהם אינם מקבלים טיפול כנשאים. הוועדה המייעצת של מנהל התרופות האמריקאי, שמכוונת את המלצותיה לציבור האמריקאי, המליצה על התוויות שאינן מועילות לנשים בסיכון במדינות רבות בעולם, עקב דפוסי ההידבקות השונים. אף שלהתוויות האמריקאיות אין השלכה ישירה על השימוש בתרופה במדינות אחרות, עשויה להיות לכך השלכה על היכולת של ארגוני סיוע בינלאומיים לעשות שימוש בתרופות שייקנו בכספי תרומות. בהיעדר התוויה לשימוש בתרופה באופן שמתאים לדפוסי ההדבקה במדינות מתפתחות, רכישת התרופה לשימוש שלא לפי ההתוויה עשויה להיתקל בקשיים, מאחר שמדובר בשימוש שלא נבדק ואושר.
האופן שבו תרופות משפיעות על גוף האדם הוא העניין מדעי, אך האופן שבו תרופות משווקות ומאושרות לשימוש כולל גם מרכיבים חברתיים ותרבותיים רבים. דבר זה נכון במיוחד בכל הנוגע למחלות שאופן ההידבקות בהן קשור לדפוסי התנהגות שמשתנים ממקום למקום, ושמוביל לשיפוט מוסרי בחברות מסוימות. אם וכאשר ייבחן השימוש בתרופה בישראל, יהיה על הגורמים הרלוונטיים לשקול שאלות אלו בכובד ראש, ולוודא שאופי ההתוויה אינו פוגע ביכולת להשתמש בתרופה באופן המועיל ביותר. ❖
רפאל שלהב הוא עורך דין ודוקטורנט בפקולטה למשפטים באוניברסיטת תל־אביב.
נגיף ה-HIV יכול לעבור מאם לתינוק דרך חלב אם, אך רק אחת מעשר אמהות נשאיות אכן מעבירה בהנקה את הנגיף לתינוקה. החוקרים רצו לבדוק מהי התגובה החיסונית שמגנה על רוב התינוקות, כך שאינם נדבקים בהנקה, והאם אפשר ללמוד מהתגובה הזו לגבי עיכוב הנגיף באופן כללי.
נגיף ה-HIV יכול לעבור מאם לתינוק דרך חלב אם, אך רק אחת מעשר אמהות נשאיות אכן מעבירה בהנקה את הנגיף לתינוקה. חוקרים מאוניברסיטת דיוק שבצפון קרוליינה, ארצות־הברית, בראשות סלי פרמר (Permar), רצו לבדוק מהי התגובה החיסונית שמגנה על רוב התינוקות, כך שאינם נדבקים בהנקה, והאם אפשר ללמוד מהתגובה הזו לגבי עיכוב הנגיף באופן כללי.
נוגדנים נגד נגיף ה-HIV מיוצרים רק בשלב מאוחר יחסית לאחר ההדבקה הראשונית, ולפיכך אינם יעילים בעיכוב שכפול הנגיף. לעומת זאת, הזרקה של נוגדנים המבודדים מנשאי HIV עשויה להגן מהנגיף. הניסיונות שנעשו עד כה לייצר חיסון כנגד H1V לא צלחו, ולפיכך, כדי לפתח חיסון מוצלח, ישנה חשיבות רבה באפיון הנוגדנים שיכולים לנטרל את הנגיף. על פי מחקרים שונים אפשר לבודד נוגדנים כאלה מרקמות ריריות של אנשים שנחשפו לנגיף אך נותרו בריאים, אלא שיש קושי רב בהשגת דגימות של רקמות ריריות שמהן אפשר להפיק נוגדנים. לעומת זאת, חלב אם עשיר בתאי B המייצרים נוגדנים, ואפשר לאסוף אותו בקלות יחסית, לפיכך הפקה של נוגדנים כאלה מחלב אם עשויה לשפוך אור על האפשרות לנטרל את הנגיף.
פרמר ועמיתיה אספו דגימות של חלב־אם מנשים נשאיות במלאווי שבאפריקה. הדגימות הוקפאו והועברו למעבדתם של החוקרים.
ממצאי המחקר התפרסמו במאי 2012 בכתב־העת Plos One. החוקרים מצאו כי בחלב אם ישנם תאי B המייצרים נוגדנים הנקשרים לחלבוני המעטפת של הנגיף ומנטרלים אותו. החוקרים אפיינו את שני סוגי הנוגדנים בשיטות ביוכימות וביואינפורמטיות שונות, וכינו אותם CH07 ו-CH08. זהו המחקר הראשון שבו בודדו נוגדנים נגד HIV מחלב אם.
מעניין לציין כי המלצת המרכז לבקרת מחלות בארצות־הברית לאימהות נשאיות HIV היא לא להניק את התינוק מחשש להדבקה, ולבחור באפשרות הבטוחה של תרכובות מזון לתינוקות. עם זאת, באזורים מתפתחים ממליץ ארגון הבריאות העולמי להמשיך בהנקה כדי למנוע מוות של תינוקות כתוצאה ממחלות זיהומיות אחרות או התייבשות.
דינה וולודרסקי־באום היא בעלת תואר מוסמך במדעי החיים ממכון ויצמן למדע, ותואר ראשון במדעי החיים מהאוניברסיטה
יתושת אנופלס (Anopheles albimanus) - בזמן סעודה על עורו של אדם. צילום: CDC/ James Gathany
בישראל, כמו בשאר העולם המערבי, מלריה היא מחלה נשכחת השייכת בעיקר לדפי ההיסטוריה. בעולם השלישי לעומת זאת זוהי בעיה מדממת. לפי הערכות שונות מדי שנה מתים בין 655,000 ל=1.24 מיליון בני אדם מהמחלה, מרביתם ילדים מתחת לגיל חמש ונשים הרות; כ-90% ממקרי המוות ממלריה הם במדינות מרכז ומערב אפריקה. הגורם למחלה הוא טפיל חד-תאי בעל מחזור חיים מורכב העובר לחלופין בין נקבות של יתושי אנופלס ובני אדם. נקבות אנופלס עוקצות אנשים כדי להשיג מקור חלבוני עשיר שלו הן זקוקות ליצירת ביציהן. כאשר יתושה נגועה במלריה עוקצת, נפלט הטפיל לתוך מחזור הדם האנושי עם חומר נוגד קרישה, שאותו היא מפרישה, ושעושה את דרכו לכבד. שם הוא חודר לאחד התאים ומשתכפל בתוכו. תהליך זה מוביל לפיצוצו של תא הכבד ולשחרורם למחזור הדם של אלפי טפילים חדשים הפונים לתקוף את תאי הדם האדומים. שלב זה הוא הגורם לתסמינים הקליניים של המחלה. בתוך תאי הדם האדומים עובר הטפיל לשלב אחר במחזור חייו, משתכפל שוב בצורתו החדשה, ויוצר טפילים נוספים הממשיכים את התהליך. חלק מהטפילים הופכים לגָמֶטוציטים (תאי רבייה), שעוברים שוב לנקבת אנופלס בעקבות עקיצה נוספת של האדם הנגוע. בתוך היתושה הגמטוציטים עוברים רבייה מינית, וצאצאיהם פולשים לבלוטת הרוק של היתושה, ומוכנים לתקוף אדם נוסף.
במהלך השנים פיתח טפיל המלריה עמידות נגד תרופות רבות כמו הכלורוקין והסולפדוקסין-פירימתמין. כיום, קו ההגנה החשוב ביותר של האנשות לטיפול במלריה הוא קוקטייל של תרופות המבוסס על ארטמיסינין (artemisinin), תרופה שמקורה ברפואה הסינית העתיקה, המופקת מהצמח לענה (Artemisia annua). הארטמיסינין היא אחת התרופות החשובות האחרונות המופקות ישירות מצמח ולא מסונתזות באופן כימי. עובדה זו יצרה תנודות גדולה במחירה. בעשור האחרון נרשמו מחירים שבין 400 דולר ל-1,000 דולר לקילוגרם לתרופה. לחולים בעולם השלישי, שחלקם הגדול עניים, הבדל זה יכול להיות הבדל של חיים ומוות.
בינואר השנה פרסמו פרנסואה לוורקו (Lévesque) ופרופ' פטר סיברגר (Seeberger) ממכון מקס פלנק בפוטסדאם שיטה חדשה לסנתוז ארטמיסינין מחומצה ארטמיסנית דו-מימנית, חומר המשמש שלב ביניים בייצור התרופה בצמח גופו. אחת הבעיות העיקריות בהפקת התרופה ישירות מהצמח היא כמות הארטמיסינין שבלענה, שהוא קטן מאוד, פחות מ-1%, ולעומת זאת כמות החומצה הארטמיסנית דו-מימנית שבצמח גדולה פי למעלה מחמישה. החומצה הארטמיסנית הדו-מימנית נמצאת גם בפסולת הביולוגית הנוצרת בזמן יצור הארטמיסינין.
את הארטמיסינין אפשר להפיק מהחומצה הארטמיסנית הדו-מימנית באמצעות תגובה כימית בת כמה שלבים, שבאחד מהם נעשה שימוש בחמצן פעיל. בדרך כלל משתמשים לשם כך בשיטות כימיות מסורתיות, שבהן המגיבים מעורבבים עם חמצן פעיל במכל גדול. דרך פשוטה וזולה לבצע המרה בעזרת חמצן פעיל היא על-ידי פוטו-כימיה, כלומר בעזרת אור. בפרט, סיברגר השתמש בטטרהפנילפרופירין (Tetraphenylporphyrin), הקולט את האור והופך את החמצן לפעיל. אולם, פוטוכימיה היא שיטה בעייתית שכן, עקב בליעה, כמות האור המגיעה למרכזו של מכל מוקרן קטנה בהרבה מזו הפוגעת בו. באופן ספציפי, שיטה זו היא בעלת נצילות נמוכה במיוחד בייצור תעשייתי, בו נעשה שימוש במיכלים גדולים. סיברגר הציע לעשות שימוש בצינורית שקופה דקה הנכרכת סביב מקור האור, בזמן שהמגיבים מוזרמים בצינורית באופן רציף. כך ניתן להשיג בעת ובעונה אחת גם בליעה נמוכה של האור, ולפיכך נצילות תגובה גבוהה, וגם המרה של מסה גדולה של חומר.
המאבק במלריה
שיטתו של פרופ' סיברגר משתלבת היטב בכיוון הנחשב כיום למבטיח ביותר להפקת ארטמיסינין סינתטי - הפקתו בעזרת שמרים שעברו הנדוס גנטי. טכנולוגיה זו, העושה שימוש בשיטות של ביולוגיה סינתטית, פותחה לפני כעשור על ידי פרופ' ג'י קיסלינג (Keasling) מאוניברסיטת ברקלי. הרעיון העומד מאחוריה הוא שאפשר לגרום לשמר לייצר חומצה ארטמיסנית על ידי העברה של כמה גנים מהצמח לשימור. לאחר שהחומצה הארטמיסנית מופקת מהשמר, אפשר להמירה לארטמיסינין בצורה כימית. אמיריס (Amyris), החברה שהקים קיסלינג כדי לפתח את הטכנולוגיה העניקה לענקית התרופות הצרפתית סנופי (Sanofi) את הזכויות על ייצור התרופה, והמוצר הסינתטי עומדת להגיע למדפים בשנה הבאה. אולם, בסנופי לא מתלהבים מרעיונו של סיברגר, ואינם מתכוונים בשלב זה לשנות את קו הייצור שלהם, שנמצא כבר בשלבי הקמה, ולעבור לשימוש בטכנולוגיה שעדין לא הוכיחה את מסחריותה.
אף כי ייצור זול של ארטימיסין הוא בעל חשיבות עליונה, הוא בהחלט לא הפתרון המושלם למאבק במלריה. בשנים האחרונות אחד החששות הכבדים ביותר היה שהטפיל יפתֵח עמידות גם נגד ארטמיסינין, ויעמיד את האנושות ללא נשק יעיל כנגד המחלה. אכן, בשנה שעברה אושר חשש זה כשעמידות לארטמיסינין התגלתה בדרום מזרח אסיה במדינות כמו קמבודיה ותאילנד. אף כי העמידות לתרופה מוגבלת בינתיים לאזור גאוגרפי יחיד, החשש הברור הוא כי הזן העמיד יתפשט לשאר העולם. מצב זה דורש פיתוח מהיר של תרופות חדשות. כיום, ישנם כמה חומרים הנמצאים בניסויים קליניים, אך אף אחד מהם עדין לא הוכח כיעיל לטיפול באנשים.
בצד העמידות לארטמיסינין, מתפתחת בעולם עמידויות נוספת, שהופכות את המאבק במלריה לקשה במיוחד. החשובה שבהם היא עמידותם של יתושי האנופלס לחומרים הכימיים המשמשים להשמדתם או לציפוי כילות שינה כדי לדחותם, כמו פירטרואידים (pyrethroids) ו-DTT (בכילות שינה יש חומר הדוחה יתושים); עמידות זו יוצרת בעיה חמורה במניעת המחלה, החשובה לא פחות מריפויה. ב-15 במאי השנה הכריז ארגון הבריאות העולמי על תכנית חדשה למאבק בעמידותם של היתושים. על פי הארגון יתושי אנופלס העמידים לקוטלי חרקים חיים כיום ב-64 מדינות, כולל טורקיה, ערב הסעודית, סודן ואירן. הרחבת תפוצתם של זנים אלה יכולה להוביל לעוד כ-26 מיליון מקרי מלריה בשנה, שעלות הטיפול בהם תהיה כ-60 מיליון דולר. הארגון ממליץ על מעבר לשימוש בסבב של קולטי חרקים שונים כדי להקטין את עמידותם של היתושים, כמו גם פיתוחם של חומרים חדשים להשמדתם. העלות המוערכת ליישום המלצותיו אלה היא כ-200 מיליון דולר, סכום שעדיין לא ברור כיצד יגויס. למעשה, הבעיה חמורה אף יותר. התשתית הארגונית הדרושה כדי ליישם סבב של הדברת יתושים בעזרת חומרים שונים אינה קיימת במדינות רבות בעולם השלישי. דוגמה מקבילה לצורך בתשתית ארגונית כדי להילחם במלריה היא הגעתה של התרופה למשתמשי הקצה. באוגנדה למשל נרשם בשנים האחרונות חוסר באזורים מסוימים של המדינה בארטמיסינין שהובילו למותם של אנשים, בעוד שבאזורים אחרים של המדינה נמצאה התרופה בעודף.
דרך ארוכה עבר העולם בעשור האחרון במאבק במלריה. לפני כעשור עוד התנגדו פקידים אמריקאים לכך שארטמיסינין תימכר למדינות אפריקאיות ודחקו במדינות אפריקאיות להסתפק בתרופות בעלות יעילות נמוכה יותר, מתוך חשש כי שימוש נרחב בתרופה יוביל לעמידות כלפיה. במהלך עשור זה פחת ב-25% מספר האנשים המתים מהמחלה מתוך החולים בה. גם הסכומים המושקעים במאבק במלריה גדלו באופן חד. לפני כעשור היה היחס בין מספר המתים מהמחלה לבין הסכום בדולרים המושקע בה 1 ל-42. היום יחס זה עומד על 1 ל-3,000. שינוי זה התבצע בעיקר הודות לכניסתם למאבק של קרנות כמו קרן ביל ומלינדה גייטס, קרן הנשיא האמריקאי למאבק במלריה והקרן הבינלאומית למאבק בשחפת מלריה ואיידס, קרנות המחלקות כסף ואוספות תרומות. ועדיין, ברוב המדינות הנגועות צריכה לחול ירידה של למעלה מ-90% בהדבקות במחלה כדי שזו תושמד.
לפני שנתיים, בצעד חריג, העמידה חברת התרופות גלקסוסמיט קליין (GlaxoSmith Kline) לרשות כלל האנושות קטלוג של 13,000 חומרים שנבדקו על ידה כחומרים שאולי אפשר לפתח מהם תרופה חדשה למלריה, וזאת בניגוד לכל מדיניות של שמירה על סודות מסחריים. אולי גישה רעננה זו של 'קוד פתוח', כמו גם שימוש בטכנולוגיית כימיות וביולוגיות חדשניות יובילו יום אחד לכך שילדים בעולם השלישי לא ימותו יותר ממלריה. לו יהי.
בחודש מרץ השנה, פרסמה קבוצת חוקרים ממכון המחקר ג׳ון אינס שבבריטניה (John Innes Centre) הודעה לעיתונות על כמה ניסיונות להנדס גנטית מוצרי מזון, באופן שישפר את התכונות התזונתיות שלהם. למשל, כמה חוקרים במכון גילו, במחקר שתוצאותיו טרם פורסמו, קשר בין אנתוציאנינים (Anthocyanins) - פיגמנטים צמחיים נפוצים, הידועים כנוגדי חמצון, ומעניקים לתפוזים אדומים (המכונים גם "תפוזי־דם") את צבעם - ובין הקטנת היכולת של הגוף לצבור שומן ממזון. מכיוון שתפוזים אדומים נפוצים הרבה פחות מתפוזים רגילים, אותם חוקרים עוסקים בניסיון לשלב את הפיגמנט בתפוזים רגילים מבלי לשנות את טעמם. קבוצה אחרת במכון מתמקדת בניסיון להחדיר גנים של אצות לצמחי לפתית, שמהם מפיקים שמן המכונה קנולה, במטרה לגרום להם לייצר חומצות שומן מסוג אומגה 3. המקור הטבעי העיקרי של שמנים אלה הוא דגים הניזונים מאצות, אך יצירתו ממקור צמחי שהוא נגיש וקל לגידול עשויה להגדיל את הנגישות לשמני אומגה 3, ולהועיל לבריאותם של צמחוניים וכן לסייע במניעת דיג־יתר.
בראיון שהעניק לעיתון הגרדיאן הבריטי, אמר פרופ׳ דייל סנדרס (Sanders), ראש המכון, שלדעתו הציבור לא יתנגד לצרוך מזון שהונדס גנטית, אם יידע שהשינוי הגנטי נועד לשפר את איכות המזון, ולא להגדיל את רווחי החברות שמייצרות אותו. הקטנת עלות המזון והגדלת התועלת שהגוף האנושי יכול להפיק ממנו עשויה להועיל לצרכנים במדינות מתקדמות, כמו גם במדינת מתפתחות. עם זאת, סנדרס נמצא בעמדת מיעוט באיחוד האירופי, שבו קיימת התנגדות גדולה לשיווק ולשימוש במזון שהונדס גנטית. על פי החוק באיחוד האירופי, חברה המעוניינת לשווק מזון מהונדס גנטי, נדרשת לקבל אישור מראש של הרשות האירופית לבטיחות במזון, לאחר שהוכיחה כי המזון אינו מסוכן לבני־אדם, לבעלי־חיים או לסביבה. גם לאחר קבלת האישור, על החברה לוודא שכל מוצר מזון המכיל יותר מ־0.9% של רכיבים שהונדסו גנטית, יסומן כמכיל מוצרים מהונדסים־גנטית, במטרה ליידע את הצרכנים ולאפשר להם לקנות מזון באופן מושכל. נוסף על כן, כל מי שמעורב בייצור ובמכירת המזון נדרש לשמור על קשר מתמיד עם הגורמים שקרובים לו בשרשרת הייצור, וליידע אותם כי המוצר המדובר עבר תהליכי הנדסה גנטית או מכיל רכיבים שעברו הינדוס גנטי, כך שהידע על תוכן המרכיבים יגיע בסופו של יום לצרכנים.
מאחורי הרגולציה הקפדנית במיוחד של האיחוד האירופי עומד חשש מההשלכות של צריכת מזון שנתפש כלא־טבעי, ושהשפעותיו על גוף האדם לא ידועות. בשנים האחרונות כמה סרטים דוקומנטריים, כגון ״מזון בע״מ״ (Food Inc), העלו לידיעת הציבור את העובדה שרבים מהמזונות שאנו צורכים עוברים הינדוס גנטי במטרה להפוך אותם לעמידים יותר להובלה או לריסוס. עובדה זו עוררה חשש לגבי שינויים אפשריים באופן שבו מזון מהונדס ישפיע על גוף האדם הצורך אותו, על החיות שניזונות ממנו ואז משווקות כבשר למאכל, או על איכות הסביבה והמגוון האקולוגי. על פי הערכות שביצע הדירקטור לבריאות צרכנים של האיחוד האירופי בשנת 2010, קרוב ל־90% מהמספוא שנעשה בו שימוש במדינות האיחוד היה מהונדס גנטית. ההערכה היא כי תהיה לכך השפעה על האפשרות להמשיך לגדל סוגי צמחים מסוימים בלי שתתבצע האבקה והכלאה של זנים מהונדסים וזנים ׳טבעיים׳. עם זאת, הדירקטור דיווח גם כי נכון להיום לא התגלו מקרים של נזקים שנגרמו לצרכנים בעקבות צריכת מזונות מהונדסים, וכי החשש הגדול ממזונות מהונדסים לא התממש.
מדינות שונות - חוקים שוניס
בצד השני של האוקיינוס האטלנטי, בארצות־הברית, המצב המשפטי אחר לגמרי. החוק האמריקאי להגנה על הצומח (The Plant Protection Act) מתיר למזכיר מחלקת החקלאות בממשל הפדרלי למנוע את הפצתם של מזיקים לצמחים בשטחי ארצות־הברית, או להגביל את ההפצה ולפקח עליה. אמנם, תקנות שפרסמה מחלקת החקלאות בהתאם לחוק, קבעו שצמחים שהונדסו גנטית נכנסים לקטגוריה של ׳מזיקים', אלא אם מחלקת החקלאות קבעה אחרת לאחר שנערך תסקיר סביבתי לגבי השפעת הצמח המהונדס על הסביבה - אך בפועל, מחלקת החקלאות נוטה לקבוע באופן נרחב למדי שצמחים מהונדסים גנטית אינם מזיקים לחקלאות, ולכן היא מסירה כל פיקוח מעליהם. נוסף על כך, מחלקת החקלאות ומנהל התרופות והמזון בארצות־הברית (FDA) נוקטים בעמדה הפוכה לחלוטין מזו של האיחוד האירופי ביחס לסימון מזון שמכיל רכיבים שהונדסו גנטית. על פי המדיניות האמריקאית אין לסמן מזונות מהונדסים גנטית ככאלה, כדי לא לעורר חשש לא מבוסס אצל הצרכנים, וכדי לא לעודד באופן עקיף צריכה של מוצר חלופי על פני מוצר שסומן כמהונדס.
הגישה האמריקאית והגישה האירופית לסימון מוצרים מהונדסים מבטאות שתי גישות מנוגדות ביחס לסימון מוצרים שטבעם הבריאותי אינו ברור. הפיקוח האירופי עושה מאמץ לספק לצרכן את כל המידע על מרכיבי המוצר, כדי לאפשר לו לבחור בין אפשרויות ותחליפים שונים. כך האיחוד מגן על יכולת הבחירה של הצרכן ומאפשר לו לשלוט בסוג המזון שאותו הוא קונה. גישה זו זכתה לביקורת של יצרני וספקי מזון ומספוא לחיות, שטוענים כי ההגבלות על שיווק מזון מהונדס מחמירות מדי ועלולות להוביל מדי פעם למחסור משמעותי במוצרים בשוק האירופי, במיוחד בכל הקשור למזון לבעלי־חיים. לעומת זאת, הפיקוח האמריקאי על מזונות מהונדסים הוא רגולטורי בעיקרו, ועושה שימוש בכוחה של המדינה כדי לדאוג לטובת הצרכנים. מכיוון שהצרכן שקונה מוצרים לא יכול לברר בקלות אם הם מכילים רכיבים שעברו הנדסה גנטית, הוא נאלץ להסתמך על ההנחה שלפני שמוצר כזה או אחר קיבל אישור לשיווק, נערכו כל הבדיקות המתאימות, וכי האמונים על כך מצאו שאין כל סיכון בשיווק המוצר המהונדס. גישה זו זוכה לביקורת רבה בקרב ארגונים ואנשים המעודדים תזונה טבעית, כיוון שהיא מונעת מהם לבחור בעצמם את סוג המזון שאותו הם צורכים.
האם גישה אחת עדיפה על השנייה? נדמה כי התשובה לשאלה זו אינה חד־משמעית. כיום יש, ובצדק, דגש גדול לזכות הבחירה של כל אדם על חייו ועל גופו. כחלק מעידוד גישה זו, חשוב לאפשר לכל אדם לצרוך מוצרי מזון באופן נבון ומודע לצרכים ולסיכונים בריאותיים. עם זאת, נראה כי מעטים האנשים שיעמדו בחנות או בסופרמרקט מול מוצר המסומן כמהונדס גנטית, וידעו להסביר מה משמעות הסימון, ואם המוצר המהונדס בריא ומתאים להם יותר או פחות ממוצרים אחרים. זאת בגלל שהבחירה בין המוצרים מבוססת על ידע מדעי מורכב, שרובו אינו זמין לאדם הפשוט, וחלקו נמצא במחלוקת גם בין מדענים. במצב כזה קיימת סכנה שהבחירה תתבצע על בסיס חששות לא מבוססים או על בסיס מידע לא רלוונטי, ולכן יכולת הבחירה לא תוביל בהכרח לבחירה הנכונה. עם זאת, קיימת תמיד הסכנה שחברות ייצור ושיווק בעלות יכולת השפעה על הממשל יצליחו להשיג אישורים לשיווק מוצרים מהונדסים גנטית בעזרת קיצורי דרך והשפעה לא־ הוגנת על בעלי־תפקידים ממשלתיים. היעדר שקיפות לגבי הליכי השיווק והסימון של מוצרים מקטין את תחושת האחריות של גופים ממשלתיים כלפי הצרכן, ומונע מעורבות ציבורית בהליכים.
כיום עיקר ההשקעה בהנדסה גנטית של אורגניזמים המשמשים כמזון נועדה לזרז את זמן הגדילה של הצמח ולפתח בו עמידות בשינוע. זאת ועוד, לרווח הברור לחברות המזון הגדולות, הצלחה בתחום זה יכולה למנוע מחסור במזון עקב אירועי טבע או סכסוכים פוליטיים, וגם לענות על הביקוש הגובר למזון. נוסף על כך, למרות השנים המצטברות של מחקר רפואי לגבי ההשפעה של מזון מהונדס גנטית על גוף האדם, טרם נמצאה הוכחה לכך שמזון מהונדס מסוכן לגוף האדם. מצד אחר, עברה תקופה קצרה יחסית מאז תחילת השימוש הנרחב במוצרים מהונדסים גנטית, וההשפעות ארוכות הטווח של צריכת מוצרים מסוג זה עדיין אינן ידועות.
בישראל שירות המזון של משרד הבריאות מפקח על מתן היתרים לשיווק "מזון חדש" (novel food) - מוצר מזון בעל מבנה ראשוני חדש ברמה המולקולרית שעבר הנדוס גנטי, הליך ייצור חדש ולא מוכר, או מוצרי מזון שאין לגביהם ניסיון רב של צריכה בטוחה לאדם בישראל. כחלק מהליך האישור נדרשים היצרנים לספק למשרד מידע מדעי שיאפשר לו לבצע הערכת סיכונים ולקבוע תנאי שימוש במוצר, אם יש בכך צורך. עם זאת, לא קיימת כיום מדיניות ישראלית מוסדרת של עידוד או התנגדות לשיווק מוצרים מהונדסים או מדיניות סימון למוצרים כאלה.
בדצמבר 2011 קיימה ועדת המדע והטכנולוגיה של הכנסת דיון בנושא ״שימוש בהנדסה גנטית במחקר החקלאי בישראל״, במטרה להרחיב את הדיון הציבורי בנושאים אלו. בדיון, שנוהל בצורה עניינית ומעניינת, אפשר היה להבחין בנטייה לטובת הרחבת השימוש בהנדסה גנטית במוצרי מזון, אולי משום שהשתתפו בו מדענים ונציגי חקלאים רבים, אך לא נציגי צרכנים או נציגי ארגוני הגנת סביבה. בסופו של הדיון הוחלט כי הוועדה תיזום ניסוח חקיקה ורגולציה לסימון מוצרי מזון שעברו הנדוס גנטי, ותעודד חינוך והסברה של המשמעות של פיתוח מוצרים מהונדסים גנטית וצריכתם כדי להעשיר את הידע של הצרכנים.
יש לקוות שהמשך הטיפול הרגולטורי בנושא יימשך בשקיפות ובמעורבות ציבורית גדולה ככל האפשר.
יצורים רבים בים זוהרים זהירה ביולוגית באור כחלחל. תופעה זו מכונה ביולומינסנציה (bioluminescence), והיא נפוצה בעיקר בקרב אצות חד תאיות ובקרב חיידקים בים העמוק. אצל אצות פלנקטוניות (פיטופלנקטון - יצורים פוטוסינתטיים חד־תאיים המרחפים בגוף המים ומשמשים כבסיס שרשרת המזון באוקיינוס) הזהירה הביולוגית מוקרנת בהבזקים קצרים, הנוצרים כאשר התא מוזז ממקומו על ידי מערבוליות במים או עקב דחיפה מכנית. תזוזה כזו מתרחשת כאשר זואופלנקטון (סרטנים זעירים) מנסה לאכול את הפיטופלנקטון. מכיוון שאכילה זו מתבצעת על ידי סינון הפיטופלנקטון מהמים, הזואופלנקטון יוצר זרמי אכילה ממוקדים, בעזרתם הוא מסיע את המים לעבר איברי סינון הממוקמים על רגליו הקדמיות. כשפיטופלנקטון מהסוג הפולט זהירה נתקל בזרמי אכילה אלה, הוא פולט הבזקי אור הגורמים לזהירת הזואופלנקטון. כאשר האכילה נעשית בלילה מסמנת הזהירה את נוכחות הזואופלנקטון לטורפים הניזונים מהם (דגים) ואלה יכולים לטרוף אותם ביעילות. המנגנון דומה לפעמון האזעקה שאותו אנו מתקינים בבתינו, והמשמש להזעקת המשטרה, שהיא האויב של אויבנו הפורץ.
אצל החיידקים, לעומת זאת, הזהירה היא רציפה, והתנאי היחיד הדרוש הוא צפיפות מקומית גבוהה, המכונה "צפיפות סף״ - כלומר, נדרשת נוכחות של חיידקים בכמות מסוימת כדי שיזהרו באור. מובן שזהירה זו אינה יכולה לשמש כמנגנון הגנה, מכיוון שאינה מסמנת נוכחותו של טורף.
במחקר שנערך במכון הבין־אוניברסיטאי למדעי הים באילת על ידי תלמידת המחקר מרגריטה זרובין, בהנחיית ראש החוג לאקולוגיה, אבולוציה והתנהגות באוניברסיטה העברית פרופ׳ אמציה גנין ובשיתוף פרופ׳ שמשון בלקין ותלמידו מיכאל יונסקו מהמכון למדעי החיים, ניסו החוקרים להבין מדוע החיידקים מאירים ללא הפסקה, ואיזו תועלת צומחת להם מכך. מהמחקר עולה כי זהירה של חיידקים מסייעת להפצתם ברחבי הים, ובכך תורמת לשרידותם. מנגנון ״צפיפות הסף״ הוא נדבך חשוב בתהליך, שכן הצורך במספר רב של חיידקים כדי שתתרחש זהירה מעלה את כמות החיידקים המופצת עקב הזהירה. המחקר התפרסם לאחרונה בכתב־העת (PNAS (Proceedings of the US National Academy of Sciences.
להאיר כדי לשרוד
במחקר נבחנה השערה הפוכה לתפישת ״פעמון האזעקה״. על פי השערה החיידקים מאירים דווקא כדי למשוך את הטורפים ולא כדי להרתיע אותם. בעלי חיים לא מסוגלים לעכל חיידקים מאירים אלו, והם ממשיכים להאיר לאחר שנבלעו, דבר הגורם לחיה הבולעת (בדרך כלל זואופלנקטון - סרטנים זעירים) לזהור במשך כמה שעות, עד שהחיידקים המאירים מופרשים עם יתרת המזון שלא התעכל. הגורם המונע את עיכולם של החיידקים הזוהרים במערכות העיכול של זואופלנקטון ודגים לא ברור עדיין. בניסויים שנערכו בחשיכה מוחלטת ראו דגי לילה את הסרטנים המאירים מרחוק וטרפו אותם ביעילות רבה, לעומת זאת סרטנים שבלעו חיידקים שעברו מוטציה ולכן אינם מאירים, לא התגלו על ידי הדגים. מבדיקה של דגי לילה שונים הניזונים מסרטנים עולה כי בקיבותיהם יש שפע של חיידקים מאירים. ״עבור החיידקים ההגעה לקיבת הדג משולה להגעה אל גן עדן ־ מקום מוגן, מלא במזון, שיכול גם לשמש גם כלי תחבורה להפצה במרחבי הים הפתוח״, מסביר פרופ׳ גנין.
החיידקים הזוהרים. צילום: ויקטור קינה
עוד עולה מהמחקר שסרטנים רבים נמשכים לאור החיידקים ולכן מתגודדים סביבם. הדבר נוגד את אינטרס ההישרדות, שכן הוא מעלה את הסיכון של הסרטנים להיטרף. ״צפיפות הסף״ יכולה להסביר את התופעה. הסרטן "יודע״ שהימצאותו של כתם אור משמעותו צפיפות גבוהה של חיידקים, המעידה על מצבור עשיר של חומר אורגני עליו גדלים החיידקים. ״בים העמוק כמות המזון מצומצמת מאוד, ולכן כדאי לסרטן לקחת את הסיכון, משום שהרווח במציאת מזון נדיר הוא רב, בעוד שהסיכון לפגוש דג טורף הוא קטן משום שאין דגים רבים בים העמוק", מפרט פרופ׳ גנין.
פרופ' אמציה גנין
צילום: דניאלה גנין
מרי־אן גורביץ', האוניברסיטה העברית פורסם ב"גליליאו" 164, אפריל 2012
מחקר על האבולוציה של הרב-תאיות עורר הדים בבלוגים וברשתות החברתיות
ויליאם רטקליף (Ratcliff) מאוניברסיטת מיניסוטה ישב יום אחד במשרדו של המנחה שלו, מייקל טרביסנו (Travisano), והשניים תהו איזה ניסוי יוכלו לערוך שישפוך אור על אחת השאלות הגדולות של מדעי החיים. "החלטנו שמוצא החיים (המעבר מחומר דומם לצורת החיים הראשונה) זה מסובך מדי", אמר רטקליף לקרל זימר (Zimmer), סופר וכתב לענייני מדע של ה"ניו-יורק טיימס", "ואז חשבנו – חוץ ממוצא החיים, מה יהיה הכי מגניב?"
הכי מגניב, לדעתם של רטקליף וטרביסנו, יהיה לחקור את מוצא החיים הרב-תאיים – איך אורגניזמים חד-תאיים התחילו לשתף פעולה ביניהם, ויצרו מערכים רב-תאיים מורכבים, שבסופו של דבר הובילו לבעלי חיים וצמחים, שבהם מיליארדי תאים ממלאים תפקידים רבים ושונים בגוף אחד. בניגוד למוצא החיים, שרוב החוקרים מאמינים כי התרחש פעם אחת ויחידה (או לפחות, רק צורת חיים אחת שרדה והובילה לכל האורגניזמים הקיימים כיום), המעבר לצורות רב-תאיות התרחש כמה פעמים בשושלות שונות. רטקליף ועמיתיו החליטו לעודד יצירת גופים רב-תאיים ביצור חד תאי – פטריית השמר Saccharomyces cerevisiae.
החוקרים גידלו שמרים חד-תאיים, זהים גנטית, ב-15 מכלים שונים. כל יום, חלק מהתאים הועברו למכל חדש, שם יוכלו להמשיך ולגדול. אך תאים אלו לא נבחרו באקראי – החוקרים אספו את השמרים ששקעו לקרקעית לאחר סיבוב קל של המכל בצנטריפוגה (סרכזת). כיוון שגופים רב-תאיים יהיו גדולים יותר מתאים בודדים וייטו יותר לשקוע, יהיה להם סיכוי טוב יותר להיאסף ולעבור למכל הבא. בשיטה זו יצרו החוקרים לחץ ברירתי על תאי השמר: סביבה המתגמלת את יצירתם של גופים רב-תאיים.
התוצאות לא איחרו לבוא. כעבור 60 יום, בכל 15 המכלים נמצאו גופים רב-תאיים, שהחוקרים כינו "פתיתי-שלג" על שם צורתם. הגופים נוצרו על ידי חלוקה לא שלמה של תאי השמר. במצבם המקורי שמרים אלו מתחלקים על ידי "הנצה", כלומר, תא-הבת נוצר מתוך תא-האם ואז נפרד ממנו. בזנים החדשים תאי-הבת לא ניתקו לחלוטין מתא-האם אלא נשארו צמודים אליו. דבר זה יצר גופים רב-תאיים, המורכבים מתאים זהים זה לזה מבחינה גנטית. התאמת השמרים לחיים רב-תאיים לא הסתיימה עם היווצרות גופים אלו. השמרים פיתחו את מה שהחוקרים תיארו כגרסה פשוטה של חלוקת עבודה בתוך הגוף – כאשר "פתית השלג" מגיע לגודל מסוים, הוא נשבר לשניים, ותאים מסויימים צריכים למות כדי לאפשר זאת. התאים הללו הורגים את עצמם, בתהליך הנקרא אפופטוזיס, כדי לאפשר את הגדילה וההתרבות של הגוף כולו. החוקרים סבורים שתהליכים מעין אלו היו עשויים להתרחש כאשר אורגניזמים חד-תאיים הפכו לרב-תאיים לראשונה, לפני מאות מיליוני שנים. הקלות בה התפתחו גופים רב-תאיים בניסוי זה עשויה להעיד שזו תכונה שקל למדי לפתח בסביבה המתאימה לכך.
החוקרים פרסמו את ממצאיהם בכתב-העת המדעי PNAS. אך זה לא היה סוף הסיפור. למעשה, פרסום המחקר הוא לעולם לא סוף הסיפור – לפחות לא בכל הנוגע למחקרים מוצלחים ומעניינים. מחקרים טובים אמורים לעורר דיון בקהילה המדעית, והמגזינים המדעיים מלאים בתגובות למחקרים קודמים. אך הזמנים משתנים, והדיון המדעי עובר אט-אט גם למחוזות אחרים; הרשתות החברתיות השונות והאינטרנט באופן כללי – מתחילים למלא תפקיד גם בשטח זה.
מדע חברתי
התגובות הראשונות הגיעו – איך לא – דרך טוויטר. עקב המאמר של זימר בניו-יורק טיימס, צייצו כמה חוקרים, ביניהם לאוניד קרוגילק (Kruglyak) מאוניברסיטת פרינסטון ומייקל אייזן (Eisen) מאוניברסיטת ברקלי, את הסתייגותיהם מהמאמר. השמרים, העירו, הם במקורם רב-תאיים – וייתכן שבניסוי הם פשוט חזרו למצב קדום יותר (נציין שהמאמר של רטקליף התייחס לעניין זה). הם גם תהו מדוע החוקרים לא רִצפו את הגנום של הזנים החדשים כדי לבדוק אלו מוטציות בדיוק הובילו למצב החדש. זימר ענה להם כמיטב יכולתו, ולאחר מכן העביר את השיחה אל רטקליף, וזה החזיר לו תשובה מפורטת: לטענתו, גם אם כמה זנים של שמרים אכן יוצרים גופים רב תאיים, הזן שבו הם השתמשו אינו כזה. הרב-תאיות שהתפתחה בניסוי אינה חזרה למצב קדום, אלא תוצאה של מוטציה ששיבשה את ההיפרדות של תא-הבת מתא-האם.
זימר פרסם את הציוצים הביקורתיים ואת התשובה של רטקליף בבלוג המדעי-פופולרי שלו, The Loom. ואז החל השלב השני. אחד הקוראים של הבלוג פירט את דעתו ואת הסתייגויותיו מאספקטים מסוימים במאמר בהערה לפוסט, ורטקליף עצמו הגיב וענה באריכות על כל הנקודות שהעלה. כך התפתח דיון מעניין בין כמה קוראים לבין רטקליף, כאשר טרבסינו – המנחה של רטקליף – הצטרף גם הוא בשלב מסוים.
האם העובדה שהדיונים המדעיים עוברים מהמגזינים לבלוגים ולרשתות החברתיות הוא שינוי שיש לברך עליו? האם אפשר בכלל לנהל דיון מעמיק בפורמט כזה?
אנחנו סבורים שהתשובה היא חיובית. כמובן, הדבר תלוי במידה רבה באכסניה בה מתנהל הדיון, ויותר מכל – הוא תלוי במשתתפים. המגיבים בבלוג של זימר היו בקיאים בנושא, התייחסו בכבוד זה לזה, ובבירור הצטרפו מתוך סקרנות ורצון ללמוד. אין צורך לציין שזה לא בהכרח המצב בכל הדיונים הנערכים באינטרנט. מצד שני, דיונים כאלו מאפשרים לציבור שאינו קורא את המגזינים המדעיים להיחשף לחילוקי דעות בין מדענים, ולפן של העבודה המדעית שאינו מוצג בדרך כלל לציבור הרחב. רטקליף ראוי להערכה על כך שהיה מוכן להקדיש מזמנו ולענות לקוראים בטוויטר ובבלוג של זימר. אנחנו מקווים שיותר ויותר מדענים יבינו את החשיבות שבחשיפת המחקר שלהם לציבור, ולא יחששו להיכנס לדיונים עם קוראים – מומחים ושאינם מומחים – בזירות שונות, במקום להישאר במתחם הסגור של המגזין המדעי.
