התאוריה הח״דקית והפרכת היצירה הספונטנית - יונת אשחר

 

הניסוי של פסטר

(מתוך: אבני דרך במדעי החיים)

ואן לוונהוק, ממציא המיקרוסקופ, היה הראשון שתיעד חיידקים וחד־תאיים אחרים, כבר במאה ה־17. עם התפשטות השימוש בהמצאתו התגלו צורות החיים החדשות בכל מקום, אן רק במאה ה־19 הוחל במחקר שיטתי שלהם.

המדען הצרפתי הדגול לואי פסטר (Pasteur), שנודע מאוחר יותר כ״אבי המיקרוביולוגיה", היה החלוץ בתחום זה. באמצע המאה ה־9ז הראה שחיידקים ושמרים הם הגורמים לתסיסה בחלב וביין, ועל שמו נקרא תהליך הפיסטור - חיטוי מוצרי מזון על־מנת שלא ירקיבו. פסטר היה גם בין הראשונים - יחד עם רוברט קוך הגרמני - שטענו כי החיידקים הם הגורמים למחלות, דבר שהיה נתון אז במחלוקת קשה.

באותן שנים התעורר ויכוח באשר למוצאם של המיקרואורגניזמים, ויכוח שהעלה באוב תאוריה ישנה - היצירה הספונטנית. תאוריה זו היתה נפוצה בימי הביניים, וגרסה כי יצורים חיים מסוגלים להיווצר מחומרים דוממים - צפרדעים מבוץ, למשל. התאוריה נדחתה כבר במאה ה־17 , אבל רק לגבי בעלי חיים - מוצא החיידקים עדיין היה שנוי במחלוקת. היה זה פסטר שהציג את הראיה המכריעה ביותר בוויכוח, נגד היצירה הספונטנית.

פסטר לקח בקבוק זכוכית מלא בציר־בשר, חימם את צווארו ועיקם אותו לצורת S. לאחר מכן הרתיח את הנוזל והרג את כל מה שהיה בתוכו. מיקרואורגניזמים שהיו באוויר מסביב לא יכלו להיכנס לבקבוק בגלל צורת צווארו, שגרמה להם להצטבר בנקודה הנמוכה ביותר ולא להגיע לנוזל. האוויר עצמו יכול היה להיכנס, וכך הוכיח פסטר שהסיבה לאי־היווצרות חיידקים אינה מחסור בחמצן. אילו יכלו מיקרואורגניזמים להיווצר מציר הבשר עצמו, שום דבר לא היה מונע זאת. אך הם לא נוצרו - וכך הוכחה טענתו של פסטר, שהפכה לאחת הדוגמות של הביולוגיה המודרנית: יצורים חיים נוצרים אך ורק מיצורים חיים.

פורסם ב"גליליאו" 100, דצמבר 2006

 

האם לפריונים תכונות טובות? - רויטל לביא

פְּריוֹנים הם סוג מיוחד של גורם מידבק, המורכב מחלבון בלבד. מחלות פריונים נגרמות כאשר חלבון רגיל אך מסתורי מתקפל באופן שגוי והופך להיות קטלני. חוקרי מחלות הפריונים דוגמת הפרה המשוגעת תהו מדוע חלבון תקין, הקרוי PrP מתקפל באופן שגוי ותוקף את רקמת המוח. מחלות פריונים הן נדירות מאוד, אבל PrP לא. הוא מצוי בכל הגוף, מהדם ועד למוח. שנים רבות יודעים המדענים מה קורה כאשר החלבונים האלה משתבשים. כעת מתחילים להבין מה קורה כאשר החלבון התקין פועל כשורה.

חלבון פריון, PrP, מקופל בצורה תקינה (משמאל) ובצורה שגויה (מימין)

מחקרים שנערכו לאחרונה מרמזים כי פריון, שכאשר הוא פגוע גורם למחלה ניוונית הקרויה ספגת המוח (bovine spongiform encephalopathy, ובקיצור BSE) בבקר ולמחלת קרויצפלד-יעקב (Creutzfeldt-Jakob) בבני-אדם, נחוץ למעשה לתפקוד תקין של המוח.

המדענים שיערו שחלבון שנשמר במינים כה רבים חייב להיות מעורב בתפקוד כלשהו, ויש בו תועלת. בשנת 1993 יצרו חוקרים מקבוצתו של צ'רלס ויצמן (Weizmann) זן של עכברים שבהם הגן שמקודד ל-PrP היה חסר (knocked out), ולא התבטא כלל ברקמות העכברים. העכברים המוטנטים לא לקו במחלות התנוונות עצבית התלויות בפריונים, גם כאשר הודבקו בהן. החוקרים הבינו שהחלבון PrP נחוץ ליצירת מחלות מסוג הפרה המשוגעת, אך לא יכלו להסיק מכך מהו תפקודו התקין.

שני מאמרים שהתפרסמו בכתב העת Proceedings of the National Academy of Sciences מציעים התחלה לפתרון הבעיה. החוקרים מצאו ש-PrP מתבטא על פני תאי גזע במוח העצם ועל תאים קדם עצביים - תאים שיתמיינו לנוירונים. בשניהם PrP משתתף בהתבגרות תאים אולם מה זה אומר בדיוק ואיך זה מתרחש לא הבינו. המאמר שופך אור על מה הופך PrP לפריון.

המחקר התחיל במעבדתו של הרווי לודיש (Lodish), חוקר תאי גזע במכון למחקר ביורפואי בקימברידג, מסצ'וסטס. החוקרים התלבטו איך לגרום לתאי הגזע של העכברים בתרבית להמשיך ולהתחלק. חוקר אחד שם לב שעל פני תאים המסייעים לתאי גזע המטופוייטים להתחלק וגם על פני תאי הגזע עצמם מתבטא החלבון PrP בכמות גדולה. לודיש וחבריו יחד עם סוזן לידקוויסט וקבוצתה בדקו עכברים חסרי PrP ומצאו שיש להם מערכת דם תקינה ובריאה. הם יכלו לחשוב של- PrP אין תפקיד או שקיים חלבון המפצה על חוסר המצאות PrP והשומר על מערכת דם מתפקדת כראוי. המדענים החליטו לבדוק פעילות המערכת ההמטופוייטית של בעלי החיים תחת עקה (stress) כדי לבדוק אם ל- PrP תפקוד בהתפתחות התאים.

החוקרים הקרינו את העכברים כדי להרוס את מוח העצם, בעכברים המוקרנים שתלו תאי גזע המטופוייטים. במחציתם שתלו תאים מעכברים חסרי PrP ומחציתם מעכברים בעלי PrP. אחרי כמה חודשים, עכברים אלה היו התורמים לקבוצה חדשה של עכברים מוקרנים. ה חוקרים בדקו האם תאי גזע חסרי PrP מאכלסים מחדש את מערכת הדם באותו אופן ובאותה מהירות כמו תאי גזע בעלי PrP. אם תאי PrP ותאים חסרי PrP זהים, אזי חצי מהעכברים יהיו בעלי תאים הנושאים את הסמן PrP על פניהם וחצי יהיו בעלי תאים חסרי PrP. אחרי ההשתלה השלישית נמצא ש- 71% מתאי הדם במחזור נשאו סמן PrP, לכן ככל הנראה תאים בעלי סמן PrP מתרבים מהר יותר במערכת הדם. כאשר החוקרים השתמשו ברטרו-וירוס הנושא PrP שיוכל להחדיר את החלבון החסר לתאי הגזע ההמטופייטים, יכולת תאי הגזע להתחלק ולהתבגר שוקמה. האם תפקוד החלבון טרנזיאנטי (לזמן קצר) או שהוא נחוץ לאורך על חיי תאי הגזע? האם התבטאות PrP לבדו מסבירה את התוצאות? עדיין לא ברור.

בהסתמך על מידע זה, חוקר אחר, ג'פרי מקליש (Jeffrey Macklis) מאוניברסיטת הרווארד חיפש קשר דומה בין PrP לתאים במוח שם הפריון נפוץ הרבה יותר. הוא תהה האם ל-PrP יש חלק בהתבגרות תאי עצב.

ראשית בדקה הקבוצה האם תאי קדם במערכת העצבים המרכזית של עכברים בריאים מבטאים PrP. נמצא כי PrP מתבטא בכמויות גדולות גם בנוירונים בוגרים אך לא נמצא בסוגים אחרים של תאים במוח דוגמת תאי גליה. החוקרים בדקו את השפעת PrP על נוירוגנזה - תהליך היווצרותם של תאי עצב חדשים במוח העובר. נבדקה רקמת מוח עוברית משלושה סוגים של עכברים: עכברים שבהם הגן אינו קיים כלל (knocked out), עכברים שהגן מתבטא בהם באופן מוגזם ונוצר הרבה PrP, ועכברים רגילים - קבוצת הביקורת.

החוקרים בודדו תאי-קדם - תאים בשלב מוקדם של התמיינות, שיהפכו לנוירונים בוגרים - וגידלו אותם בתרבית. נמצא כי תאים מקבוצת העכברים חסרי הגן PrP נשארו בשלב הקדם זמן ממושך בהשוואה לתאי הביקורת. בצלחות פטרי תאים מעכברים ש-PrP התבטא בהם באופן מוגזם החלו ליצור נוירונים בוגרים כמעט מיד 26% מתאי קדם עצביים מעכברים הפכו לנוירונים, בהשוואה ל- 18% בעכברי ביקורת ו- 14% בעכברים חסרי PrP.

ממצאים נוספים מרקמות עכברים שהונדסו כך שייצרו כמות גדולה של PrP ומעכברים חסרי PrP מציעים כי PrP עוזר בהחלטה של תא קדם עצבי, להפוך לנוירון. ככל שכמות ה-PrP היתה גדולה יותר, כך תאי הקדם הפכו מהר יותר לנוירונים. לפיכך נראה, כי לצורה התקינה של החלבון יש חשיבות בנוירוגנזה. כמות ה-PrP קובעת את מהירות הפיכת תאי הקדם לנוירונים, אך איננה משפיעה על כמות הנוירונים הסופית במוחם של עכברים בוגרים מכל הסוגים, דבר המעורר מבוכה ובלבול לגבי תפקודו התקין של PrP. נראה כי PrP מסייע בהתמיינות עצבית, כמו גם גורמים אחרים.

כעת החוקרים מקווים לחשוף את תפקודו הייחודי של PrP כפי שנעשה במערכת ההמטופוייטית. במקום להשתיל תאי גזע, העכברים ימצאו באזורים מאתגרים ומגרים, המעודדים צמיחה של נוירונים רבים. במקום כלובים ריקים יהיו בהם גלגלי תרגול, כותנה לבנית קינים, חטיפי גרנולה מוחבאים. יעכבו אחרי העכברים ויבדקו האם עכברים חסרי PrP אכן מפתחים פחות נוירונים.

ד"ר רויטל לביא - המחלקה למדעי הטבע והחיים, האוניברסיטה הפתוחה. 

פורסם באתר האינטרנט של הקורס "התא- מבנה ופעילות", האוניברסיטה הפתוחה - 2006.

המירוץ אחר אנטיביוטיקה חדשה - דינה צפרירי

במירוץ בין מפתחי התרופות לחיידקים המפתחים עמידות כנגדן נרשם הישג לאדם, עם גילויה של אנטיביוטיקה חדשה

בחודש מאי השנה, בעיתון "Nature", פורסם מאמרם של ג'וּן ונג (Wang) ועמיתיו ממעבדות המחקר של חברת מֶרק בניו ג'רזי. המאמר עוסק בתגליתם החדשה, המספקת תשובה לזן החדש של Staphylococcus aureus. "סוּפּר-חיידק" זה, שהופיע בשנת 1996, ניחן בעמידות לכל סוגי האנטיביוטיקה הידועים, ומהווה איום כבד על המאושפזים בבתי-החולים.

Platensimycin
Charlesy, Wikimedia commons

בארצות-הברית מדווח על 90 אלף מאושפזים הנדבקים בדלקות בבתי-החולים בכל שנה; ל-75% ממקרי המוות של חולים אלה אחראים חיידקים עמידים לתרופות.

האיום ההולך וגובר של זיהומים שמקורם בחיידקים עמידים לאנטיביוטיקה, בשל השימוש הנרחב בהן בבתי-החולים, מחייב מירוץ למציאת סוגי אנטיביוטיקה חדשים, הפועלים במנגנונים שונים מאלה הידועים. בבתי-החולים נוצרו זנים עמידים של S. aureus, המכונים MRSA (ר"ת של methicillin resistant S. aureus) ו-MDR (ר"ת של multiple-drug-resistant), לאמור, בהתאמה, S. aureus עמיד לאנטיביוטיקה מתיצילין, או בעל עמידות לסוגי אנטיביוטיקה רבים. כמו כן הופיעו זנים עמידים של Enterococcus.

סטפילוקוקים ואנטרוקוקים הם סוגי חיידקים גראם-חיוביים (ראו תיבה), הגורמים לדלקת ריאות ולמחלות קטלניות אחרות. רוב הזמן, החיידק S. aureus הוא חיידק "תמים", הנמצא על עורם של אנשים בריאים. רק כאשר הוא חודר לפצע בגוף או למערכת הנשימה, הוא גורם לסיכון כבד ועלול להביא אף למוות.

החזית הראשונה שבה התמקדה המלחמה בחיידקים היתה הדופן הייחודית רק לחיידקים, שאפשרה פגיעה ייחודית בחיידקים, בלא גרימת נזק ישיר לגוף המאכסן. "כלי הנשק" בחזית היו הפניצילינים, שכוונו בעיקר נגד החיידקים הגראם-חיוביים, בעלי הדופן העבה; ראשית ייצורם בשנת 1941.

מבנה תרכובות הפניצילין, ובהן המתיצילין, כולל טבעת בטא-לקטם (b-Lactam). טבעת זו היא בעלת מבנה דומה למבנה הנמצא בקצה הפנטא-פפטיד בשכבת הדופן החדשה המסונתזת. האנזים טרנספפטידז, הנקשר, במהלך יצירת דופן תקינה, למבנה הזה, נקשר תחת זאת לטבעת הבטא-לקטם של הפניצילין; השכבה החדשה בדופן איננה נקשרת לקודמותיה, ויצירת הדופן נפגעת.

עם חלוף הזמן, פיתחו החיידקים מערכות שהקנו להם עמידות בפני מתיצילין ונגזרות סינתטיות-למחצה אחרות של פניצילין. מקצת המערכות הללו כוללות אנזים המפרק את טבעת הבטא-לקטם של האנטיביוטיקה; אחרות כוללות טרנספפטידז שיעילות הקישור שלו לטבעת הביתא-לקטם נמוכה בהרבה מזו של האנזים המקורי.

עם גילוי הזן MRSA, פותחה האנטיביוטיקה ונקומיצין (Vancomycin), שאמנם פועלת באותו צומת של יצירת הגשרים בדופן, אך במקום להיקשר לאנזים, היא נקשרת לסובסטרט, כלומר - לדופן עצמה. הרופאים והחוקרים לא הופתעו לגלות, כי בעקבות המעבר לשימוש נרחב בוונקומיצין, הופיעו ובוּדדו זנים של MRSA העמידים לוונקומיצין - VRSA. הגורם העיקרי שהקנה לזנים אלה את עמידותם הוא שינוי במבנה המונומר של דופן התא של זן הבר.

חיידק שניחן בכושר לייצר אנזימים מסוימים, המקנים לו עמידות כנגד תרופות, אינו מעביר אותו רק לצאצאיו; הוא עשוי להעביר כושר זה גם לחיידקים אחרים. מעבר זה נעשה באמצעות פלסמידים (קטעי DNA מעגליים קטנים, הנמצאים בתא החיידק בנפרד מן הכרומוזום) או טרנספוזונים - "גנים קופצים".

חרף הצורך הדחוף בסוגים חדשים של אנטיביוטיקה, בעלי מנגנוני פעולה שונים, פותחו במשך 40 השנים האחרונות רק שתי משפחות חדשות של אנטיביוטיקה. למרבה הצער, ה"סופר-חיידק" פיתח עמידות גם כנגדן.

משפחה אחת של תרופות חדשות, משפחת האוקסזולידינון (Oxazolidinone), שאליה שייכת התרופה לינזוליד (Linezolide), אינה ממקור טבעי (ולכן אינה אנטיביוטיקה). התרכובת תוכננה כך שתפריע בשלב הראשוני של סינתזת חלבונים. התרכובת סונתזה לראשונה, לשמחת החוקרים, בשנת 1996, בד בבד עם גילוי העמידות שרכש החיידק S. aureus כנגד כל נגזרות הפניצילין, ואושרה ונכנסה לשימוש רחב בשנת 2000.

תרופות אנטיביוטיות ממשפחה זו נועדו להיקשר לאחת מתת-היחידות שמהן מורכב הריבוזום של החיידק, הלא הוא המבנה האחראי לסינתזת חלבונים מחומצות אמיניות, לפגוע בתפקודה ובדרך זו לפגוע בתהליך החיוני של סינתזת החלבון.

התרופות ממשפחת האוקסזולידינון אכן קטלו גם את חיידקי הסטפילוקוקוס מזן MRSA, אולם כבר בשנת 2001 הופיעו זנים של MRSA העמידים גם בפני משפחת האוקסזולידינון, ובעקבותיהם הופיעו חיידקים עמידים נוספים.

המשפחה השנייה של תרופות אנטיביוטיות חדשות שפותחה היא קבוצה של ליפופפטידים טבעיים המופרשים מהחיידק Streptomyces roseosporus. ליפופפטיד הוא תרכובת המורכבת משרשרת חומצות אמיניות שאליה קשור זנב ליפידי. לקבוצה זו שייכת התרכובת דפטומיצין (daptomycin), ליפופפטיד מעגלי (כמו שאר הליפופפטידים שחיידק זה מייצר).

כאשר הליפופפטיד דפטומיצין נכנס לדופן החיידק, הזנב הליפידי חודר לממברנת החיידק וגורם לתת-קיטוב (דה-פולריזציה) חשמלי מהיר של הממברנה וליציאת יוני אשלגן. כתוצאה מכך נפסקת סינתזת ה-DNA, ה-RNA והחלבונים בתא, והחיידק מת.

עד למועד כתיבת הידיעה, לא נמצאו חיידקים עמידים בפני אנטיביוטיקה זו. התרופה פועלת נגד חיידקים גרם-חיוביים אווירניים (aerobic) ואל-אווירניים. ואולם, בשל המבנה השומני של המולקולה, ניתן להשתמש בתרופה זו רק לטיפול בפצעים חיצוניים ובכיבים, ולא לטיפול פנימי, בלקיחה דרך הפה.

והנה, הִפציעה תקווה חדשה. בפרסום של ג'וּן ונג מטעם חברת מרק מדוּוח על משפחה חדשה של תרופות אנטיביוטיות, הפועלות ביעילות נגד זני MDR של אנטרוקוקים ושל סטפילוקוקים. החוקרים בחברה סרקו 250,000 מיצויים ממיקרואורגניזמים המפרישים חומרים אנטי-חיידקיים. סדרת מחקרים מקיפים, שכללו גנטיקה של חיידקים, ביוכימיה, חקר תרופות וביולוגיה מבנית, הוליכה לגילוי תרכובת קטנה חדשה, המכונה פלטנסימיצין (Platensimycin) ומקורה בחיידק Streptomyces platensis. חיידק זה בודד מן הקרקע בדרום-אפריקה. התרכובת פלטנסימיצין תוקפת את אנזים המפתח במסלול הסינתזה של החומצות השומניות הארוכות בחיידקים, שהן אבן הבניין בממברנות שבחיידק, ובעיקר בממברנה החיצונית, שמחוץ לדופן, המחזקת את הדופן. האנזים בחיידקים אינו דומה לזה שביונקים, ועל כן מתקפת האנטיביוטיקה היא ייחודית למסלול החיידקי.

יעילותה של האנטיביוטיקה החדשה הוכחה בינתיים רק בדלקות של עכברים, ועוד רבה הדרך עד שיעברו את שלבי הניסויים הפרה-קליניים והקליניים באדם. אף על פי כן, פלטנסימיצין - שמקורה בחיידק - נחשבת כיום לאנטיביוטיקה היעילה ביותר ולתגלית מעודדת במירוץ המתיש והבלתי פוסק בינינו לבין החיידקים.

לדברי אריק בראון (Brown), מיקרוביולוג באוניברסיטת מקמסטר (Mcmaster), המילטון, קנדה, זוהי הבטחה גדולה בשטח שהיה מאכזב ולא-מבטיח. לדברי בראון, התגלית מלמדת כמה תבונה משקיע הטבע בחיפוש אחר מעכבי פעילות של אנזימים.

 

חיידקים גרם־חיוביים

צביעת גרם היא צביעה שפיתח בשנת 1884 הרופא הדני הנס כריסטיאן גרם (Gram). צביעה זו מבדילה בין שתי קבוצות עיקריות של חיידקים, הנקראים לפיכך "גרם־חיוביים״ ו״גרם־שליליים". הצביעה מבוססת על ההבדלים בעובי הדופן של החיידקים. מרכיב עיקרי של הדופן הוא פפטידוגליקן, הבנוי מיחידות חוזרות של שני סוכרים: N־אצטיל גלוקוז־אמין וN־אצטיל חומצה מורמית. אל החומצה המורמית קשור פנטא־פפטיד המורכב מחמש חומצות אמיניות.

ההבדל העיקרי בין חיידקים גרם־חיוביים לחיידקים גרם־שליליים הוא בעובי הדופן. בחיידקים גרם־חיוביים, הדופן מהווה 90% מהמשקל היבש של המעטפת המקיפה את החיידק, ואילו בגרם־שליליים - כ־5%־10 מהמשקל. לעובי הדופן וליציבותה בחיידקים גרם־חיוביים אחראים גשרים המורכבים מחמש יחידות של החומצה האמינית גליצין, המחברים בין שרשרות החומצות האמיניות. 

פורסם ב"גליליאו" גיליון 96 אוגוסט 2006.

לובסטרים בקרנטינה - צבי עצמון

 

לובסטרים זיפניים של הקריביים מתרחקים מחברתם של בני מינם הנושאים נגיף קטלני. 

"או חברותא – או מיתותא" גרסו חז"ל (מסכת תענית, פרק ג' דף כ"ג), לאמור: חיים ללא חברה כמוהם כמוות. ואולם, חיים בחברה טומנים גם סכנות, וביניהן העברת מחלות מידבקות. בני-אדם נוכחו בכך לאורך  ההיסטוריה בסדרה איומה של מגפות, וניסו לצמצם את שכיחותן באמצעים כמו חדרי בידוד, מוסדות סגורים (למשל – למצורעים) או קרנטינה – סגר שהוטל על אניות שהתגלו בהן חולים, למשל בכולרה או בדבר (קרנטינה – באיטלקית ארבעים; סגר למשך 40 יום הונהג לראשונה בנמלי איטליה). תיאור בדיוני מצמרר של סגירת חולים במחלה מידבקת תיאר ז'וזה סאראמאגו בספרו "על העיוורון" (עברית: מרים טבעון).

לובסטר זיפני  
צילום: Adam - Caribbean Spiny Lobster 1 - Blackbird Caye - Belize 2016

לאחרונה דיווחו דונלד ברינגר (Behringer) ומרק באטלר (Butler) מאוניברסיטת אולד דומיניון בווירג'יניה, ארצות-הברית, ועמיתם ג'פרי שילדס (Shields) מהמכון למדעים ימיים בווירג'יניה, כי סרטני לובסטר חברתיים נמנעים מחברתם של בני מינם הנושאים בגופם נגיף קטלני ללובסטרים. זהו התיאור הראשון של בעלי-חיים בטבע המתרחקים מבני מינם הנושאים מיקרואורגניזמים פתוגניים, ולא עוד, אלא שהלובסטרים מזהים זיהום נגיפי בבני מינם עוד לפני שאלה מגלים – לפחות לעין האדם – סימני מחלה (Nature - גליון ה-25 במאי).

המדובר הוא בלובסטר הזיפני של הקריביים (Panulirus argus), ובנגיף הקרוי על שמו, PaV1. ב-1999 גילו מרק באטלר ועמיתיו נגיף זה, הדומה לקבוצת נגיפי ההֶרפס, שהוא קטלני ללובסטרים זיפניים צעירים. סימני המחלה מתבטאים באטיות התנועה של החיות ובאי-קרישת דם. ככל שהחיה צעירה יותר, כך היא מועדת יותר להידבק בנגיף ולמות. הנגיף מועבר מפרט נגוע לפרט בריא באמצעות מגע פיזי, ולובסטרים צעירים – שהם כאמור רגישים יותר – יכולים להידבק גם דרך מי הים.

הלובסטרים הזיפניים של הקריביים הם בעלי-חיים חברתיים, החולקים בדרך-כלל מאורות משותפות עם בני מינם, כך שהנגיף PaV1 יכול לעשות שמות באוכלוסייתם. והנה התברר לחוקרים, כי רוב-רובם של הלובסטרים נושאי הנגיף חיים בגפם. כדי לבדוק אם החולים נמנעים מחיי חברה או שהלובסטרים הבריאים "מנדים" את נושאי הנגיף, ערכו החוקרים ניסוי בתנאי מעבדה. התברר כי לובסטר בריא מעדיף מאורה ריקה או כזו ששוכן בה לובסטר בריא על פני מאורה ששוכן בה לובסטר חולה, בעוד שלובסטרים נושאי נגיף לא גילו העדפה בבחירת מאורה להשתכן בה.

המסקנה היא כי הבריאים "נשמרים מאוד לנפשותיהם", ולא שהחולים מגנים עליהם. יתר על כן, התברר כי הבריאים מתרחקים מפרטים נושאי נגיף עוד לפני שאלה הגיעו לשלב שבו הם הפכו למדביקים, כלומר, למפיצי נגיפים. פרטים מגלים סימני מחלה ראשונים 6 שבועות מרגע שנדבקו בנגיף, והופכים למדביקים שבועיים מאוחר יותר. מתברר כי רוב הלובסטרים הבריאים מתרחקים מנושאי הנגיף כבר 4 שבועות לאחר ההדבקה, כלומר – שבועיים בטרם הופיעו סימני מחלה (לפחות לעין החוקרים), וכי הרוב המכריע של הבריאים מתרחקים מאלה שסימני המחלה כבר ניכרים בהם, עוד בטרם הגיעו לשלב הפצת הנגיף.

התברר לחוקרים כי אם מחזיקים לובסטרים צעירים בריאים עם חולים באותו אקווריום, 60% מן הבריאים נדבקים ומתים בתוך 80 יום, בעוד שלפי תצפיותיהם בטבע, בים, רק 7% מן הלובסטרים נושאים את הנגיף. לטענתם, מנגנון ההתרחקות מנושאי הנגיף הוא המצמצם את אחוז ההידבקות. אף שהלובסטרים הזיפניים הקריביים מתַקשרים גם באותות חזותיים (ויזואליים), הרי שעיקר התקשורת בין הפרטים היא כימית – קביעת הדרגה בהיררכיה, מציאת בני זוג והתקבצות לקבוצות, כל אלו נעשות תוך הסתמכות על "הרחת" חומרים הנישאים במי הים. לפיכך מניחים החוקרים שגם הסמן "זהירות, אני נושא נגיף מסוכן" שבועיים לפני הופעת סימני מחלה הוא סמן כימי.

 אף שזהו תיאור ראשון של התרחקות מחולים בתנאי טבע, באטלר מניח כי תופעה זו איננה מיוחדת רק ללובסטרים זיפניים של הקריביים, וכי יש לאוורר את המודלים של התפשטות מחלות מידבקות בקרב אוכלוסיות בר, באופן שיביאו בחשבון גם תרומה של "סגר רפואי" טבעי.

ובקרב בני-אדם – נדמה כי התנהגות חשדנית ומרחיקה כלפי כל התנהגות חריגה או הופעה שונה מן הרגיל, הבאה לביטוי אכזרי במיוחד בקרב ילדים המנדים ילד חריג ומציקים לו, ניתן להסבירה על רקע זה. דא עקא, פעמים רבות אין מדובר כלל במחלה מידבקת, אלא בשוני גנטי או אף תרבותי. ואולי ניתן לשער כי זהו גם אחד המקורות לתופעה השכיחה כל-כך באדם – שנאת זרים ורתיעה מהם (קסנופוביה), שהרי לך תדע אילו נגיפים מסוכנים הם נושאים מארצותיהם…

פורסם ב"גליליאו" 95, יולי 2006

הומאופתיה – רפואת העתיד או רפואת אליל? - מריוס כהן

 

ההומאופתיה היא אחת משיטות הטיפול האלטרנטיבי הפופולריות ביותר, והיא חולשת על שוק עולמי המגלגל מיליארדי דולרים בשנה. נשאלת השאלה אם אכן מדובר בשיטת טיפול יעילה, או בשיטה שעקרונותיה אינם מתיישבים עם תובנות  המדע המודרני, ואשר יעילותה לא הוכחה מעולם

Dr. Moumita Sahana, Wikimedia commons

מהי הומאופתיה?

בסוף המאה ה-18, בתקופה שהקזת דם ושימוש בסמי הקאה או שלשול היו אמצעי הריפוי השכיחים ביותר (שפעמים רבות הזיקו יותר מאשר הועילו), חיפש רופא גרמני בשם סמואל האנמן (Hahnemann) שיטות טיפול פחות אגרסיביות ויותר אפקטיביות. בניסוי שערך האנמן על עצמו, הבחין שבעקבות נטילת כינין, תרופה שהיתה ידועה ביעילותה כנגד מחלת המלריה, הופיעו בו תסמינים הדומים לאלו של החולים במחלה. הרופא הגרמני הסיק מכך שמדובר בעיקרון אוניברסלי, שלפיו חומרים המעוררים באדם בריא תסמינים מסוימים הם יעילים כנגד מחלות המאופיינות בתסמינים אלו.

בהתבססו על עיקרון זה, החל האנמן לנסות על עצמו ועל אנשים בריאים אחרים את השפעתם של חומרים שונים, שאותם בחר מעולם החי, מעולם הצומח ואף מעולם הדומם (מינרלים למיניהם), כשעל סמך התסמינים הגופניים או הנפשיים שפיתח מי שנטל אותם הוא קבע כנגד אילו מחלות יש להשתמש בהם. בשיטתו בחר לדלל חומרים אלו במים או באלכוהול (את החומרים הלא-מסיסים כתש וערבב באבקת לקטוז, והגיש אותם למטופלים בגלולות או בטבליות), ועם הזמן אף קבע שככל שריכוז החומר הפעיל נמוך יותר, כך השפעתו על החולה גבוהה יותר.

לשיטה זו, שאותה פיתח וביסס בתחילת המאה ה-19, קרא "הומאופתיה" (מיוונית: "הומויוס" פירושו דומה ו"פאתוס" פירושו מחלה או סבל). ההומאופתיה, שאכן היתה מעודנת יותר מאחדות מהפרוצדורות הרפואיות שהיו שכיחות באותה עת, צברה פופולריות רבה, פופולריות שדעכה בתחילת המאה ה-20, כאשר שיטות הטיפול של הרפואה המודרנית הפכו יעילות יותר ואגרסיביות פחות. בשנות השבעים, בעקבות גל ההתעוררות הרוחנית של "העידן החדש" והמגמה הכללית של חזרה לטבע, שהביאו ללידתן ולפריחתן של עשרות אם לא מאות שיטות טיפול אלטרנטיביות, עלתה שוב קרנה של ההומאופתיה, והיום היא אחת משיטות הטיפול האלטרנטיביות הפופולריות ביותר, ואף בית-המלוכה האנגלי נוהג להיעזר בה.

העמדה המדעית

הרפואה הקונבנציונלית, המסתמכת על עקרונות  מדעיים ועל מחקרים רפואיים, רואה בהומאופתיה רפואת אליל מודרנית, ובכל הזדמנות שבה ומזהירה הן את הציבור והן את ארגוני הבריאות בעולם מהשימוש בשיטה כחלופה להליכים רפואיים מבוססים. עובדה זו מעלה שתי שאלות:

1. מהן הסיבות שמניעות את הרפואה המודרנית לטעון לאי-יעילותה של שיטת טיפול חלופית זו?

2. אם אכן יש צדק בעמדה המדעית, כיצד ייתכן שטיפול בלתי יעיל שכזה זוכה לפופולריות כה גדולה?

ובכן, המדע המודרני טוען לאי-יעילותה של ההומאופתיה משתי סיבות: האחת עקרונית, שלפיה אין שום היגיון בשיטה, והשנייה אמפירית, הווה אומר, שיעילות השיטה מעולם לא הודגמה בניסויים מבוקרים היטב. נתחיל בהתנגדות העקרונית:

ראשית, הרעיון שחומרים הגורמים לתסמינים מסוימים באדם בריא יעילים באופן גורף כנגד תחלואים המתבטאים בתסמינים אלו אינו מתיישב עם תפישת הרפואה המודרנית, אשר מזהה גורמים של מחלות עם חיידקים, נגיפים, רעלנים, גנים פגומים וכדומה, ואשר אינה רואה שום קשר סיבתי בין היכולת של חומר לגרום לתסמינים של מחלה מסוימת לבין יכולתו לרפא מחלה זו (עיקרון שהומאופתים קוראים לו "דומה מרפא דומה"). חסידי ההומאופתיה טוענים שתפקידם של אותם חומרים הוא רק לגרות את הגוף כדי שזה ירפא את עצמו, אולם המדע אינו מכיר שום מנגנון פיזיולוגי שמסוגל להסביר עיקרון אוניברסלי כזה.

שנית, מידת הדילול של החומר ההומאופתי הפעיל היא כה גדולה (מתוך אמונה שריכוזים נמוכים של החומר הופכים את הטיפול ליעיל יותר), שב"תרופות" הומאופתיות רבות אין נשארת אפילו מולקולה אחת (!) מהחומר המקורי. כך, למשל, את התרופה ההומאופתית Oscillococcinum, האמורה להקל תסמינים של הצטננות ושפעת, מכינים מכבד ומלב של ברווז בריכוז של חלק אחד ל-10 בחזקת 400 (על-ידי חזרות רבות על תהליך הדילול), כשמספר אחרון זה גדול לאין שיעור ממספר המולקולות ביקום כולו! לטענתם של הומאופתים רבים, גם אם בסופו של דבר ה"תרופה" שהחולה נוטל איננה אלא מים, הרי שבמים אלו נשארת ברמה המולקולרית איזושהי חותמת של החומר המקורי, מעין "זיכרון" שלו, וחותמת זו היא שמעוררת את הגוף לרפא את עצמו. אלא שהטענה ש"מים הומאופתיים" שונים בדרך כלשהי ממים שלא היו במגע עם החומר המקורי אינה מתיישבת עם הידע המדעי המודרני, והיא מעולם לא הוכחה (ראו תיבה). לא רק זאת, אלא שכמות החומרים הבאים במגע עם מים בטבע היא כה גדולה, שלו עיקרון זה היה נכון הרי שגם למי ברז היו תכונות מרפא פלאיות.

שני עקרונות נוספים שביסוד ההומאופתיה, ואשר ההיגיון שמאחוריהם אינו מתיישב עם הידע הרפואי המודרני, הם השימוש בסוג אחד בלבד של חומר פעיל בכל טיפול (הומאופתים אשר מקפידים על עיקרון זה נקראים הומאופתים קלאסיים, אך רבים מהמטפלים בשיטה היום אינם פועלים לפיו), והתאמת ה"תרופה" ההומאופתית לאופיו ולמבנה גופו של החולה, מתוך אמונה ש"טיפוסים" שונים מגיבים באופן שונה לחומרים שונים (כך, למשל, על פי ההומאופתיה טיפוס "פולסטילה" מאפיין בחורות בעלות שיער בהיר ועיניים כחולות, שבאופיין הן עדינות, חששניות, רומנטיות, רגשיות, ידידותיות וביישניות). גם עיקרון זה אינו מיושם על-ידי כל ההומאופתים (והוא בוודאי אינו מיושם כש"תרופות" אלו נמכרות בבתי-המרקחת), אך כאמור, עקרונות אלו אינם מתיישבים עם  מדע הרפואה המודרני, ואין שום הוכחה  מדעית לכך שיש בהם כדי לתרום לטיפול בחולה.

אולם, טוענים חסידי ההומאופתיה, ובצדק, מדע הרפואה (ויהא מודרני ככל שיהא) עדיין אינו יודע הכל, ועצם העובדה שהוא אינו מסוגל להסביר תופעה מסוימת אינה מוכיחה שהיא אינה קיימת. עם טענה זו מסכים גם הממסד המדעי, וההוכחה לכך היא קיומן של תרופות הנמצאות כיום בשימוש, ואשר מנגנון פעולתן אינו לגמרי נהיר. אך מה שקובע את הכנסתה של תרופה זו או אחרת לשימוש רפואי אינו הבנת המנגנון שמאחוריה (אם כי פעמים רבות הבנה זו היא שהביאה לייצורה של התרופה מלכתחילה), אלא הוכחת יעילותה. וכדי שתרופה תוכח כיעילה עליה לעבור סדרת מבדקים, שנועדה בין השאר לוודא שהשפעתה אינה נובעת מאפקט פלצבו, ושתופעות הלוואי שלה אינן עלולות לגרום לחולה יותר נזק מאשר תועלת. מאחר שריכוז החומר הפעיל ברוב ה"תרופות" ההומאופתיות הוא בלאו הכי נמוך מאוד (כאמור, לפעמים אף לא נשאר ממנו זכר במנה הניתנת לחולה), הרי שהסיכוי להיותן רעילות הוא נמוך ביותר (אם כי הוא קיים, ועל כך בהמשך), אולם טענת המפתח של החוקרים, אשר בשלה שיטת טיפול זו נחשבת בעיניהם לרפואת אליל, היא, שיעילותן של ה"תרופות" ההומאופתיות מעולם לא הוכחה בניסויים קליניים מבוקרים היטב. למעשה, רובן מעולם לא נבדקו כלל, ואלו שכן נבדקו (ואשר במחקרים שנערכו עליהן לא נמצאו פגמים מתודולוגיים) נתגלו כבלתי יעילות.

ב-1990 פרסם כתב-העת Review of Epidemiology מאמר שניתח 40 מחקרים שבדקו את יעילותו של טיפול הומאופתי בהשוואה לזה של טיפול רפואי סטנדרטי, של טיפול בפלצבו ולאי-מתן טיפול כלל. מסקנות המאמר היו שלמעט שלושה מבין המחקרים, כל האחרים סבלו מפגמים חמורים בתכנון (כשרק אחד מהשלושה הציג תוצאות חיוביות), ושאין שום הוכחה שטיפול הומאופתי יעיל יותר מאפקט פלצבו. למסקנה אחרונה זו הגיע בשנת 1995 גם כתב-העת  המדעי הצרפתי Prescrire International, המתמחה בהערכת מוצרים פרמקולוגיים, ואשר נוסף על כך דיווח על תופעות לוואי חמורות של כמה "תרופות" הומאופתיות שהוכנו בריכוז גבוה יחסית.

בעקבות מסקנותיו המליץ כתב-העת שלא לבכר טיפול הומאופתי על פני טיפול סטנדרטי, במיוחד במקרים של מחלות קשות. ב-1966 פרסם ה-HMRG (Homoeopathic Medicine Research Group), פאנל מומחים השייך לוועדת הקהילות האירופיות, את מסקנותיו מסקירה של 184 דו"חות בתחום, והן, שרק 17 מהם תוכננו ודווחו באופן הראוי להתייחסות רצינית, ושאף שייתכן שבאחדים מהמחקרים המתוארים בהם טיפול הומאופתי הניב תוצאות טובות יותר מאשר טיפול בפלצבו, הרי שמספר המשתתפים בהם היה נמוך מכדי שניתן יהיה להסיק מהם לגבי יעילות הטיפול. ב-1997 פרסם כתב-העת הבריטי לרפואה Lancet ניתוח רב-מחקרי, ומסקנותיו היו דומות: אין שום הוכחה ליעילותה של איזושהי תרופה הומאופתית בטיפול במחלה כלשהי. אותו כתב-עת פרסם ב-2005 את ממצאיו של מחקר השוואתי בין 110 ניסויים שנעשו בהומאופתיה לבין מספר זהה של ניסויים ברפואה הקונבנציונלית, ומסקנתם היתה, שוב, שמידת יעילותם של טיפולים הומאופתיים אינה עולה על אפקט פלצבו. העוסקים בהומאופתיה נתלים פעמים רבות באותם מחקרים בודדים שהניבו תוצאות חיוביות, ואשר רובם פורסמו בכתבי-עת שאינם מקובלים על הקהילה המדעית, תוך התעלמות מהפגמים המתודולוגיים שנתגלו בהם, מהביקורת המדעית שהופנתה לעברם ומהעובדה שהם סבלו מחוסר הדירות, כלומר, שאף אחד מהם לא שוחזר בהצלחה במחקרים חוזרים.

האם למים יש "זיכרון"?

ביוני 1988 פרסם כתב-העת  המדעי החשוב Nature מאמר של מדען צרפתי בשם ז'ק בנווניסט (Benveniste), שבו דיווח כי הצליח להדגים שתמיסה הומאופתית מדוללת של נוגדנים הביאה להפעלת תאי דם לבנים, אף שרמת הדילול של התמיסה הבטיחה שלא נשאר בה זכר לנוגדנים עצמם. לטענתו, המים שימרו את תכונות הנוגדנים במעין "זיכרון", דבר העשוי לספק הסבר  מדעי לאופן שבו "תרופות" הומאופתיות אמורות לפעול.

טענה זו הנה יוצאת דופן במסגרת הידע המדעי הקיים, אשר אינו מכיר שום מנגנון כימי העשוי לאפשר לחומרים להשאיר את חותמם על מים שאיתם הם באים במגע, ועל כן קיבלה אותה הקהילה המדעית בחשדנות רבה. גם כתב-העת עצמו נקט זהירות יתרה, והסכים לפרסם את המאמר רק בתנאי שצוות מדעי עצמאי יורשה לבקר במעבדת המדען שבצרפת כדי להשגיח על ביצוע חוזר של הניסוי, תנאי שבנווניסט הסכים לו. לאחר פרסום המאמר שלח Nature למעבדתו של בנווניסט צוות בודק, שכלל את עורך כתב-העת עצמו, ג'ון מדוקס (Maddox), את הכימאי וחושף התרמיות המדעיות וולטר סטיוארט (Stewart) ואת הקוסם המקצועי, עתיר הניסיון בחשיפת תרמיות הנוגעות לטענות על אודות העל-טבעי, ג'יימס רנדי (Randi). תחת השגחתם, ובתנאים שצמצמו ככל האפשר אפשרות לתרמית, חזר צוותו של המדען הצרפתי פעמים אחדות על הניסוי – אך לא הצליח לשחזר את ממצאיו (למעשה, שלושת הניסיונות הראשונים הניבו מעט ממצאים חיוביים, אך בסדרת ניסויים נוספים, שבהם ננקטו תנאים קפדניים יותר, נעלמו גם ממצאים אלו).

בגיליון יולי של אותה שנה פרסם Nature את מסקנות הצוות, שכללו ביקורת מתודולוגית על הניסוי המקורי של בנווניסט, ואת הטענה בדבר אי-הדירותו של הניסוי. בנווניסט עצמו (כמו גם המוניטין שלו) נפגע קשות מאירוע זה, וטען שנפל קרבן לציד מכשפות מדעי. הוא המשיך בניסיונותיו לחקור את תופעת ה"זיכרון" של המים, אך גם מחקריו הנוספים לא זכו בהכרת הקהילה המדעית. בעקבות פרשת בנווניסט הוסיפה קרן JREF (The James Randi Educational Foundation), המתחייבת לשלם מיליון דולר לכל מי שיצליח להוכיח את קיומה של תופעה על-טבעית כלשהי, גם את תופעת "זיכרון" המים לרשימת התופעות שעבור הוכחתן היא מוכנה לשלם את הפרס. עד היום, טרם זכה בו איש.

מהו סוד הפופולריות של השיטה?

העובדה שרבים מהמטפלים ומהמטופלים בשיטה משוכנעים ביעילותה מיוחסת לכמה גורמים, שמרביתם משותפים לשיטות טיפול אלטרנטיביות בכלל:

1. אפקט פלצבו – כבכל שיטת טיפול אחרת (ובכלל זה גם אלו של הרפואה המודרנית), ניתן לייחס לפחות חלק מההטבה במצב החולים, המתבטאת לעתים בהקלה בתסמינים בלבד, להשפעה פסיכולוגית הנובעת מציפיותיהם מהשפעות הטיפול. בטיפול הומאופתי מוסיפה לאפקט זה גם תשומת הלב הרבה שהחולים מקבלים, שכן מרבית המטפלים ההומאופתים, אשר ללא ספק בחרו בעיסוקם מתוך אמונה מלאה בשיטה ומתוך רצון כן לעזור לזולת, מקדישים זמן וקשב רב למטופליהם (מה שלצערנו נמנע מאיתנו בשיטת הסרט הנע של שירותי הבריאות הממלכתיים).

2. החלמה ספונטנית או נסיגה זמנית של המחלה – יש שמחלות, ובהן גם מחלות קשות, חולפות מעצמן (או נסוגות באופן זמני) בשל יכולת הריפוי הטבעי של הגוף. במקרה כזה נוטים חולים לייחס את השיפור במצבם לטיפול האחרון שקיבלו, או, אם טופלו בכמה שיטות, לזו שבה הם מאמינים יותר.

3. לעתים מתרחשת הטבה במצבו של החולה כתוצאה מטיפול רפואי סטנדרטי שניתן לו במקביל או קודם לטיפול ההומאופתי, אך את תוצאותיו מייחסים הן החולה והן המטפל ההומאופתי לטיפול אלטרנטיבי זה.

4. מטופלים רבים אשר אינם מרוצים מתוצאות הטיפול אינם חוזרים למטפל, ובשל כך מטפלים הומאופתיים רבים מתרשמים ש"תרופותיהם" אכן עוזרות לחוליהם, רושם שייתכן שהיה מתבדה לו המעקב אחר החולים היה נעשה באופן אובייקטיבי ומבוקר.

5. פעמים רבות משלב המטפל את הטיפול ההומאופתי בטיפולים נוספים (כגון שימוש בצמחי מרפא) ובהמלצות לשינוי הרגלי אכילה, להפסקת עישון, לשינוי באורח החיים, לתרגול גופני וכו', והטבה במצבו של החולה, העשויה לנבוע משילוב כלשהו של התוספות הטיפוליות, מיוחסת פעמים רבות דווקא ל"תרופה" ההומאופתית.

6. המגמה הכללית של חזרה לטבע (שללא ספק יש בה גם צדדים חיוביים רבים) מייצרת מידע מסולף רב, שרובנו חשופים אליו דרך כתבי-עת פופולריים העוסקים בנושא, ספרי "עידן חדש" למיניהם ותכניות טלוויזיה שנועדו לשיפור המדרוג (רייטינג) יותר מאשר לחשיפת האמת. מידע מסולף זה יוצר בקרב אנשים הנעדרים השכלה  מדעית את הרושם שהרפואה המודרנית מתכחשת להצלחותיה של ההומאופתיה ושל שאר טיפולים אלטרנטיביים בשל אטימות וצרות עין, ושאין עדות טובה יותר ליעילות השיטה מאשר מספר המטופלים הרב הצובאים על מרפאותיהם של העוסקים בתחום.

אם זה לא יכול לעזור, זה לפחות לא יכול להזיק?

טענה המועלית פעמים רבות בהקשר זה היא, שגם אם אין ב"תרופות" ההומאופתיות כדי לעזור לחולים, הרי שבהיותן מבוססות על חומרים "טבעיים", הן בוודאי אינן יכולות להזיק להם (וזאת בניגוד לנזק שהרפואה המודרנית עלולה לגרום לחולים, אם בשל טיפול שגוי ואם בשל תופעות הלוואי של הטיפול). ואמנם, לרוב חומרים "טבעיים" אלו אכן מדוללים במידה כזו שהם אינם יכולים להזיק מאותה סיבה שהם אינם יכולים גם להועיל, אך בספרות המקצועית מוכרים מקרים לא מעטים של אנשים שנפגעו מ"תרופות" הומאופתיות אשר יוצרו בריכוז גבוה יחסית, והסיבה לכך היא שחלק מאותם מרכיבים "טבעיים" שהרפואה ההומאופתית עושה בהם שימוש לקוחים מפשפשים, תיקנים, זבוב ספרדי, ארס של עכבישים ונחשים, ריר של כלבים חולי כלבת, רקמות סרטניות, חיידקי עגבת וקרמת (דיפתריה), מוגלה דמית של חולי שחפת וחומרים רבים אחרים, אשר בריכוזים גבוהים יחסית עלולים להיות רעילים ולגרום לתופעות לוואי קשות. יחד עם זאת, הנזק שנגרם למטופלים בשיטה ההומאופתית הוא בעיקר עקיף, וזאת כאשר הם בוחרים בשיטת טיפול זו כתחליף לפרוצדורות רפואיות מקובלות, או כאשר הם דוחים את הביקור אצל הרופא (הקונבנציונלי) עד שמצבם הגופני מחמיר בהרבה. למרבה הצער, תוצאותיה של בחירה כזו הן לא פעם הרות אסון.

קישורים: 

מדריך ביקורתי לתחום ההומיאופתיה

מים שזוכרים - אשליה - מאמרו של פרופ' אלכס כהן - "מדע", לב, 2. 

פורסם ב"גליליאו" 95, יולי 2006

מערכות ביולוגיות בגישה פיזיקלית (צוהר לפיזיקה) - מיכל סחף

חוקרים מהאוניברסיטה העברית עוסקים בניתוח שרידותם של חיידקים בנוכחות אנטיביוטיקה, אך שיטת המחקר שאובה מן הפיזיקה, ולאו דווקא מן הביולוגיה המסורתית

זה שנים רבות ידוע, כי קיימים חיידקים היכולים לשרוד בנוכחות אנטיביוטיקה. התהליך המתבקש ביותר להיווצרות עמידות לאנטיביוטיקה הוא תהליך של מוטציה וסלקציה: בפרק הזמן האופייני לחיי אדם, מתחוללות בחיידקים המתרבים במהירות מוטציות רבות. אם תתחולל מוטציה שתאפשר לחיידק לשרוד בנוכחות אנטיביוטיקה מסוימת, ואם האוכלוסייה שחיידק זה נמנה עמה תיחשף לאנטיביוטיקה זו, כך שחיידק זה ישרוד ויתרבה ואילו השאר ימותו, הרי אנו חוזים ביצירת זן חדש של חיידקים עמידים, שקשה להשמידם באמצעי זה.

ואולם, מסתבר שלא רק מוטציות מאפשרות לחיידקים לשרוד בנוכחות אנטיביוטיקה. באוכלוסיית החיידקים קיימת שונוּת טבעית, שבזכותה לפחות חלק מהחיידקים שורדים בנוכחות אנטיביוטיקה, אף כי אין הבדל גנטי בינם לבין שאר האוכלוסייה. קבוצת חוקרים מן האוניברסיטה העברית, בראשותה של ד"ר נטלי קסטמבר-בלבן מהמחלקה לפיזיקה ביולוגית, עוסקת בניתוח מתמטי של התנהגותן של אוכלוסיות חיידקים בהשפעת אנטיביוטיקה. הקבוצה, הכוללת את ד"ר חנה גבאי, אורית גפן, אורי ג'יוון, איתן רותם, סיוון פרל ודוד שבא, מבצעת הן את הניסויים הביולוגיים עצמם, והן התאמת מודלים תיאורטיים לתוצאות הניסויים. נוסף על העבודה המוצגת כאן, עוסקת הקבוצה בהיבטים נוספים של שונות באוכלוסיות של חיידקים ושמרים, ובהם ההיבט האבולוציוני, שאותו נוח במיוחד לחקור בחיידקים, הודות לקצב הריבוי הגבוה שלהם.

אם נתבונן באוכלוסיית חיידקים זהים מבחינה גנטית הנחשפת לאנטיביוטיקה, ניווכח כי במקרים רבים חיידקים אחדים ממשיכים להתקיים לאחר מותם של רוב האחרים. החיידקים שנותרו ימותו אף הם בהדרגה, אך בקצב אטי בהרבה. חיידקים "שורדים" אלה עשויים להישאר בחיים במשך פרק הזמן המומלץ לטיפול אנטיביוטי. שרידות זו נובעת, ככל הנראה, מכך שהחיידקים נמצאים בשלב רדום בהתפתחותם. האנטיביוטיקה פוגעת בעיקר בתאים פעילים ומתחלקים; אם חיידקים מסוימים אינם מתחלקים, או עושים זאת בקצב אטי מאוד, הם עשויים שלא להיפגע מהאנטיביוטיקה במשך כל תקופת הטיפול. חיידקים אטיים, או "רדומים", אלה אינם שונים, גנטית, מן החיידקים הנורמליים. בתדירות מסוימת, חיידקים עוברים באופן ספונטני מאוכלוסייה אחת לאוכלוסייה אחרת: חיידק "רדום", או אטי, יכול "להתעורר" ולהפוך לפעיל, ופעיל יכול להפוך לאטי. ההסתברויות, או קבועי הזמן האופייניים למעברים אלה, הם הפרמטרים שמתארים את הדינמיקה של המערכת.

קיומן של פאזות שונות (נורמלית ואטית) באוכלוסייה בעלת מטען גנטי אחיד מקנה לה יתרון אבולוציוני בסביבה משתנה. בתנאים מסוימים, חיידקים המתרבים במהירות הם בעלי יתרון הישרדותי; בתנאים אחרים, כמו בחשיפה של ימים אחדים לאנטיביוטיקה או לתנאים קיצוניים אחרים, ישרדו דווקא חיידקים שקצב התחלקותם נמוך. אם הסביבה קבועה, או משתנה באופן סדיר, קיים דפוס תגובה יחיד אופטימלי, אולם אם הסביבה משתנה באופן בלתי צפוי, יש יתרון גדול לאי-אחידות באוכלוסייה.

על מנת לבחון את הקשר בין שרידותם של החיידקים לבין קצב ההתרבות שלהם, החוקרים מגדלים חיידקים על מצע הבנוי מתעלות זעירות (ראו תמונה). כאשר חיידק מתחלק ומתרבה, האוכלוסייה בתעלה שבה הוא נמצא גדלה, ואפשר לעקוב אחר גידולה במיקרוסקופ. החוקרים חושפים את האוכלוסייה לאנטיביוטיקה, לאחר זמן קצוב מסלקים את האנטיביוטיקה, ואז שבים ומוסיפים אנטיביוטיקה וחוזר חלילה. במהלך שינויים אלה צופים החוקרים באוכלוסיית החיידקים בכל אחת מן התעלות, ועוקבים אחר קצב התחלקותם ותמותתם. לשם כך הם מקפידים על חשיפה מבוקרת ואחידה לכל החיידקים, ומקיימים צפייה מיקרוסקופית מתמשכת ומדויקת בחיידקים בודדים. כך הם יכולים לראות אם החיידקים השורדים הם אותם חיידקים אשר מלכתחילה לא התרבו בקצב מהיר.

החיידק הנמצא בתעלה המסומנת בחץ אדום, שהיה בשלב אטי (רדום), בעת החשיפה לאנטיביוטיקה (אפשר לראות כי לא התחלק בזמנים t0, t1, t2), הוא ששרד במשך החשיפה לאנטיביוטיקה (t3). לאחר מכן החל להתרבות, וכך יצר אוכלוסיית חיידקים חדשה (t4, t5).

נטלי קסטמבר-בלבן: "אנחנו מתייחסים למצב שבו חושפים את החיידקים, באופן אקראי ולסירוגין, לסביבה נטולת אנטיביוטיקה ולסביבה שיש בה אנטיביוטיקה. פרקי הזמן כשלעצמם אינם סדירים, אך אפשר לקבוע כמה זמן בממוצע שוהים החיידקים בכל אחד משני סוגי הסביבה. אנחנו בודקים כיצד תדירות החשיפה משפיעה על קבועי הזמן האופייניים למעברים ספונטניים בין שתי האוכלוסיות ­– האטית והנורמלית. מבחינה תיאורטית, קבועי הזמן האלה נקבעים באופן חד-ערכי לפי קצב השינויים של הסביבה. אם הסביבה נחשפת מעט מאוד לאנטיביוטיקה, קצבי המעבר משתנים כך שרוב החיידקים הם נורמליים, ורק מעט מאוד הם אטיים. לעומת זאת, אם הסביבה חשופה לאנטיביוטיקה לעתים קרובות, קצבי המעבר משתנים כך שיותר חיידקים הופכים להיות אטיים. אנחנו מנסים להבין ולתאר את הקשר בין קצב השינוי של הסביבה לבין קבועי הזמן של החיידקים".

העבודה על הגבול בין פיזיקה לביולוגיה משלבת את השיטות, ולכן גם את הקשיים, של שני התחומים. החוקרים נדרשים לשליטה בשיטות שונות ורבות. אורית גפן, דוקטורנטית: "הניסוי מתחיל בבוקר ויכול להיגמר למחרת, ובמשך היום צריך לעקוב אחריו באופן מתמיד. לאחר מכן יש הרבה עיבוד תוצאות ממוחשב – מהמיקרוסקופ מתקבלות תמונות, שמהן צריך להפיק את המידע."

הביולוגיה הקלאסית עוסקת, במקרים רבים, בניסיון להבין כיצד מתרחשים תהליכים ברמה המיקרוסקופית. גם במקרה זה, מעניין לנסות להבין מהו המנגנון הקובע אילו מן החיידקים יהיו נורמליים, ואילו – אטיים. אך בד בבד, קיים מידע מעניין אחר, בעל אופי סטטיסטי, שאפשר לקבל כאשר עוסקים באוכלוסיות גדולות. גישה זו דומה במידה רבה לגישה העומדת ביסודה של המכניקה הסטטיסטית. במכניקה רגילה עוסקים במיקומו של חלקיק, במהירות שלו ובתאוצות המשפיעות עליו, ומכאן מקבלים מידע על מיקומו העתידי בזמן כלשהו. במכניקה סטטיסטית עוסקים במספר רב של חלקיקים. במקום להתייחס בנפרד למיקומו ולמהירותו של כל חלקיק, מגדירה המכניקה הסטטיסטית גדלים תרמודינמיים, כגון לחץ וטמפרטורה, המספקים מידע סטטיסטי משמעותי על כלל אוכלוסיית החלקיקים. גישה זו מאפשרת להימנע מעיסוק נפרד בכל אחד מהמוני חלקיקי הגז הנמצאים בבלון, ועדיין להבין כיצד הבלון מתנפח ומתי הוא עתיד להתפוצץ. גדלים כמו טמפרטורה ולחץ אינם נחוצים ואינם רלוונטיים לחלקיק בודד, אך כאשר אוכלוסיית החלקיקים גדולה דיה, הם הופכים להיות המתאימים ביותר לטיפול בבעיה. הגדלים התרמודינמיים, המשמשים לתיאור אוסף גדול של חלקיקים, מקיימים ביניהם יחסים מתמטיים המגדירים את הפיזיקה של המערכת.

החוקרים מהאוניברסיטה העברית מנסים להתאים לתמותת החיידקים מודלים מתמטיים של משוואות דיפרנציאליות פשוטות, הדומות לאלה המשמשות במערכות רבות בפיזיקה. הגדלים הסטטיסטיים הרלוונטיים הם קצבי המעבר של החיידקים מהאוכלוסייה הנורמלית לאטית, ולהפך. מבחינה תיאורטית, מדובר בתהליך של שבירת סימטריה: שני חיידקים בעלי אותו קוד גנטי, הנחשפים לסביבה זהה, מגיבים בצורה שונה. החיידקים שישרדו למרות האנטיביוטיקה יקימו דור נוסף שגם בו יתפלגו החיידקים לנורמליים ולאטיים, וגם בדור החדש יוכלו חיידקים לעבור באופן אקראי, אך לפי הסתברויות וקבועי זמן אופייניים, מאוכלוסייה אחת לאחרת. המתמטיקה שמתארת את המערכת היא מתמטיקה של תהליכים סטוכסטיים (אקראיים). מנקודת מבט זו, אנו מתעלמים מן התהליך המיקרוסקופי הגורם לחיידק יחיד, מסוים, להיות נורמלי או אטי. תחת זאת אנו עוסקים בהסתברויות ובקבועי זמן בעלי אופי סטטיסטי, הרלוונטיים לאוכלוסיות גדולות.

ואולם, טיפול סטטיסטי זה אינו מבטל את הצורך בחקירה מיקרוסקופית שתתעמק בטבע התהליכים. נטלי קסטמבר-בלבן: "הראינו שקצבי המעבר תלויים בסביבה. עכשיו צריך לעבור לרמת ה-DNA, ולראות איך הגנים שקובעים את התגובה לסביבה משפיעים זה על זה וקשורים בינם לבין עצמם. המשוואות המתארות את היחסים בין הגנים ברמה המיקרוסקופית צריכות להוביל למשוואות המתארות את ההתנהגות הנצפית ברמה המאקרוסקופית."

פורסם ב"גליליאו" גיליון 91, מרץ 2006.

פטרייה מים המלח תתרום לחקלאות - נחמה וינטמן

 

 

חוקרים בודדו גן של הפטרייה, שהחדרתו לאורגניזם אחר הגדילה את עמידותו למלח

חוקרים מהמכון לאבולוציה של אוניברסיטת חיפה הצליחו למפות גן התורם לעמידות למלח. התגלית עשויה לפתוח פתח לגידול מגוון רחב של צמחים גם בקרקע מלוחה.

מדובר בתגלית בעלת משמעות בינלאומית, שפורסמה בעיתון האקדמיה הלאומית למדעים של ארצות-הברית (PNAS). "המחקר יתרום להרחבה משמעותית של היקף הקרקעות המתאימות לעיבוד חקלאי", אומר פרופ׳ אביתר נבו, ראש המכון לאבולוציה באוניברסיטת חיפה, שהוביל את המחקר.

במסגרת המחקר בודדו החוקרים פטרייה החיה במי ים המלח (Eurotium herbarionm) הם בודדו מתוך הפטרייה גן (HOG) המסייע לפטרייה להתגונן מפני מליחות ים המלח, והחדירו אותו לשמרי אפייה. החוקרים מצאו כי בהשוואה לשמר שלא עבר שינוי, השמר שאליו הוחדר הגן היה עמיד יותר לסביבות מלוחות, לחמצון וכן לחום ולקור קיצוניים.

הפטרייה Eurotium herbariorum

"הגן מסייע לפטרייה להגדיל את ריכוז המומסים בתא ולהתאימו לריכוז המומסים החיצוני על-ידי יצירת גליצרול (כוהל אורגני). בכך הוא מונע את התייבשות האורגניזם ועוזר לו להתגונן מפני מליחות", מסביר פרופ׳ נבו. "יש לזכור כי ים המלח הוא אחד מגופי המים המלוחים בעולם, ומליחותו גבוהה פי עשרה ממליחות האוקיינוסים". פרופ׳ נבו סבור כי ממצאים אלו עתידים לסייע בפתרון מצוקת הקרקעות לגידול חקלאי, ולתרום לפיתוח החקלאות באזורים מליחים ברחבי העולם.

נחמה וינטמן, אוניברסיטת חיפה

פורסם ב"גליליאו" 91, מרץ 2006

 

חלבוני פריון מזרזים יצירת תאי מוח - רויטל לביא

חלבוני הפריון, שהכרנו לראשונה כגורמים למחלות ניווניות קשות, מזרזים בצורתם התקינה התמיינות נוירונים במוח

פריונים הם סוג מיוחד של גורם מידבק, המורכב מחלבון בלבד. הפריונים הראשונים שזוהו התגלו במוחם של חולי קורו בגיניאה המשוונית. מחקרים שנערכו לאחרונה מרמזים כי פריון, הגורם כאשר הוא פגוע למחלה ניוונית הקרויה ספגת המוח (bovine spongiform encephalopathy או BSE) בבקר ולמחלת קרויצפלד-יעקב (Creutzfeldt-jakob) בבני-אדם, נחוץ למעשה לתפקוד תקין של המוח. צורתו התקינה של החלבון מסייעת ביצירת תאי עצב חדשים במוח.

חלבון פריון, PrP, מקופל בצורה תקינה (משמאל) ובצורה שגויה (מימין)

"במשך שנים רבות לא הבינו החוקרים מדוע חלבוני פריון, שכאשר הם פגומים הם גורמים למחלה ניוונית נוראה, נפוצים כל-כך במוחנו מלכתחילה", אומרת החוקרת סוזן לינדקוויסט (Lindquist) מ-MIT, שערכה את המחקר יחד עם ג'פרי מקליס (Macklis) מבית-הספר לרפואה של הרווארד. "זה שנים רבות יודעים המדענים מה קורה כאשר החלבונים האלה משתבשים. כעת אנו מתחילים להבין מה קורה כאשר החלבון התקין פועל כשורה".

במינים רבים של יונקים, החלבון PrP (prion protein) הוא נפוץ באזורים שונים בגוף, ובמיוחד במוח. לעתים נדירות ביותר החלבון מתקפל בצורה שגויה, כלומר, מקבל מבנה תלת-ממדי בלתי תקין. פריונים שהתקפלו באופן שגוי יכולים לגרום גם לפריונים תקינים לשנות את מבנם התלת-ממדי, הקובע את תפקודם. תהליך זה עשוי להוביל לנזקים חמורים במוחם של יונקים.

המדענים שיערו שחלבון שנשמר במינים כה רבים חייב להיות מעורב בתפקוד כלשהו, ויש בו תועלת. בשנת 1993 יצרו חוקרים מקבוצתו של צ'רלס ויצמן (Weizmann) זן של עכברים שבהם הגן שמקודד ל-PrP היה חסר (knocked out) ולא התבטא כלל ברקמות העכברים. העכברים המוטנטים לא לקו במחלות התנוונות עצבית התלויות בפריונים, גם כאשר הודבקו בהן. החוקרים הבינו שהחלבון PrP נחוץ ליצירת מחלות מסוג הפרה המשוגעת, אך לא יכלו להסיק מכך מהו תפקודו התקין.

לאחרונה, צוות חוקרים בראשותו של הארווי לודיש (Lodish) גילה כי PrP מסייע בהיווצרות תאי גזע בדם. בעקבותיהם חיפשו לינדקוויסט ומקליס קשר דומה גם בין PrP לתאים במוח, שם הפריון נפוץ הרבה יותר.

החוקרים בדקו את השפעת PrP על תהליך היווצרותם של תאי עצב חדשים במוח העובר. נבדקה רקמת מוח עוברית משלושה סוגים של עכברים: עכברים שבהם הגן אינו קיים כלל (knockedout), עכברים שהגן מתבטא בהם באופן מוגזם ונוצר הרבה PrP, ועכברים רגילים - קבוצת הביקורת.

החוקרים בודדו תאי-קדם - תאים בשלב מוקדם של התמיינות, שיהפכו לנוירונים בוגרים - וגידלו אותם בתרבית. נמצא כי תאים מקבוצת העכברים חסרי הגן PrP נשארו בשלב הקדם זמן ממושך בהשוואה לתאי הביקורת. תאים מעכברים ש-PrP התבטא בהם באופן מוגזם החלו ליצור נוירונים בוגרים כמעט מיד. ככל שכמות ה-PrP היתה גדולה יותר, כך תאי הקדם הפכו מהר יותר לנוירונים. לפיכך נראה, כי לצורה התקינה של החלבון יש חשיבות בנוירוגנזה. חשוב לציין, כי כמות ה-PrP קובעת את מהירות הפיכת תאי הקדם לנוירונים, אך איננה משפיעה על כמות הנוירונים הסופית במוח. כעת מנסים החוקרים לבדוק את השפעתה של סביבה עשירה ורבת-גירויים, שבה צפויה יצירה מהירה של נוירונים, על התנהגותם של העכברים משלושת הסוגים ועל תהליך הלמידה שלהם.

פורסם ב"גליליאו" גיליון 91, עמ' 20-19, מרץ 2006.

מאדים הדינמי - יורם אורעד

 

שינויים בפני הקרקע ונסיגת כיפות הקרח עשויים להעיד על פנים חם ועל התחממות כוכב-הלכת

מאדים הנו כוכב-לכת דינמי יותר מכפי שחשבנו עד כה. כך מסתמן מתמונות שצילמה החללית מארס גלובאל סורוויור (Mars Global Surveyor), המקיפה את מאדים כבר מאז חודש ספטמבר 1997. בתצלומיה של החללית התגלו על מאדים ערוצים שלא התקיימו לפני שלוש שנים בלבד. ערוצים חדשים אלה עשויים להעיד על רעידות אדמה, שהן ביטוי לפעילות סייסמית רבה יותר משסברו עד כה שמתרחשת במאדים. תמונות שצולמו מן החללית מראות גם, שבמהלך השנתיים האחרונות התרחשו במאדים הידרדרויות סלעים, תופעה נוספת המחזקת את ההשערה כי מתרחשות במאדים רעידות אדמה. ג׳ק מוסטרד (Mustard), פרופסור לגאולוגיה באוניברסיטת בראון (Brown University), טוען שמשמעות הדבר היא שפנים כוכב-הלכת הוא חם, ומכאן שייתכן שבחלקים הפנימיים שלו קיימים תנאים המאפשרים חיים (לפחות מבחינת הטמפרטורה).

פני המאדים - תמונה שצילם רכב המאדים אופורטיוניטי (NASA)

הפעילות הסייסמית המוגברת, שעליה מרמזים הממצאים, אינה התגלית היחידה המורה שמאדים שונה משחשבנו. גם מעל לאופי האקלים בכוכב-הלכת מרחף עתה סימן שאלה. ד״ר מיכאל מאלין (Malin), החוקר הראשי של מצלמת החללית מארס גלובאל סורוויור, מספר כי רכסי קרח על פני הקוטב הדרומי של מאדים הולכים ונסוגים. קצב נסיגתם הוא מהיר ביותר - 3 מטרים לשנת מאדים אחת (שנת מאדים שווה ל-1.88 שנות כדור-הארץ). נסיגת רכסי הקרח מעידה כי כוכב-הלכת הולך ומתחמם, תופעה שהסיבה או הסיבות לה אינן ידועות.

בנובמבר 2006 עתידה חללית נוספת להצטרף אל מארס גלובאל סורוויור. זוהי החללית מארס רקונסנס אורביטר ,(Mars Reconnaissance Orbiter) ששוגרה באוגוסט 2005 ועושה כעת את דרכה אל מאדים. ״חוקרת״ צעירה זו תסייע, בוודאי, לאחותה הוותיקה לחשוף ממצאים נוספים על השינויים המתרחשים בכוכב-הלכת האדום.

פורסם ב"גליליאו" 89, ינואר 2006