חיידקי Staphylococcus epidermidis מהונדסים לחיסון נגד מלנומה - אסף לוי

 

לפני חודש התפרסם מאמר שומט לסת ב-Science שהראה איך חיידקים יכולים לחסן כנגד סרטן או לרפא סרטן. את העבודה הוביל מייקל פישבאך (Fischbach), חוקר צעיר מסטנפורד והסטודנטית המובילה היא ארין צ'ן (Chen).

בשנים האחרונות תחום המיקרוביום מקבל המון תשומת לב. אותם טריליוני חיידקים שחיים עלינו ומקיימים איתנו יחסי גומלין או רק ניזונים מהמזון שאנו מעכלים. הם גם מאמנים את מערכת החיסון שלנו להבדיל בין טוב (תאי הגוף, מזון) לרע (פתוגנים) ולכן ילדים צעירים הגדלים בסביבות יותר מלוכלכות או עם בעלי-חיים שמביאים הרבה חיידקים איתם, מפתחים פחות מחלות אוטואימוניות ואלרגיות בהן מערכת החיסון תוקפת גורם שגוי. ילדים שמטופלים בהרבה אנטיביוטיקה בשלב חיים מוקדם מאד מגדילים סיכון לאותן המחלות כי אצלם אין את מגוון החיידקים הדרוש לאימון מערכת החיסון.

אחת השאלות המעניינות היא איך מגיבה מערכת החיסון שלנו לחיידקים הנייטרלים. אלו מכונים גם קומנסאלים ומהווים את רוב חיידקי הגוף. נצפתה נגדם בעבר תגובה חיסונית מסקרנת למרות שהם לא גורמים לאינפקציה. במחקר הנוכחי החוקרים רצו לבדוק את אופי התגובה החיסונית הנ"ל.

הם הינדסו לתוך חיידק העור הנפוץ Staphylococcus epidermidis גן לחלבון מתוך סרטן מלנומה כך שהחיידק ייצר את החלבון והציג אותו על פני התא וגם הפריש אותו. כל זאת כדי להטעות את מערכת החיסון שהחלבון הוא מזהה ספציפי של החיידק ויש לזהותו ולתקוף תאים הנושאים אותו (אנטיגן). 

חיידקי Staphylococcus epidermidis במיקרוסקופ אלקטרונים סורק 
צילום:  NIAID

החיידקים המהונדסים נמרחו על פרוות עכברים. שבוע אחר-כך הוזרקו לעכברים תאי סרטן מלנומה אגרסיביים. העכברים שטופלו בחיידקים המהונדסים ייצרו תאי T כנגד תאי הסרטן המכילים את האנטיגן באופן טבעי, שנדדו בגוף עד הסרטן ותקפו אותו עד לכדי דעיכה משמעותית בגודל הסרטן! כלומר, החיידקים חיסנו את העכברים כנגד הסרטן. אותו טיפול עבד גם כנגד סרטן גרורתי. מה שדי מפתיע שכל הטיפול כלל מריחה עדינה של חיידקים על הפרווה, ללא שום טיפול חודרני. הטיפול עבד יפה כנגד הסרטן גם כאשר החיידקים נמרחו 25 יום לפני הזרקת הסרטן. במצב כזה כבר אין חיידקים ביום ההזרקה של הסרטן אך נותר זיכרון חיסוני כנגד הסרטן המבוסס על האנטיגן מהחיידק. שילוב של החיידק עם אימונותרפיה ידועה (checkpoint inhibitors) פעל ביעילות אפילו גבוהה יותר. מעבר למניעת הסרטן החוקרים גם בדקו אם ניתן להשתמש בחיידקים כתרופה. הם קודם הזריקו את הסרטן ורק שבוע אח"כ את החיידקים. גם כאן היה אפקט יפה של תקיפת הסרטן על ידי תאי T שפעלו כנגד האנטיגן הסרטני. 

בקיצור: וואו!!

המודל הוא שמערכת החיסון במקרה זה מאומנת שהסרטן הוא כביכול תאי חיידקים שיצרו אינפקציה ולכן יוצאת לחפשו ולהשמידו. החיידקים משמשים כ-adjuvant להגביר את התגובה החיסונית.

נושא המיקרוביום הוא לטעמי קצת הייפ בשנים האחרונות עם הרבה הבטחות שרק חלקן הקטן מקויים. זו אחת העבודות המדעיות המהפכניות שמראה את הכוח של שילוב חיידקים עם מערכת החיסון שלנו.

המאמר ב-Science. 

ד"ר אסף לוי - המחלקה למחלות צמחים ומיקרוביולוגיה, הפקולטה לחקלאות, האוניברסיטה העברית

פורסם בטוויטר של המחבר - מאי 2023

חדקונית מדברית וחיידקי Citrobacter סימביוטיים - איגור ארמיאץ'

 

כשביקרתי לפני חודש בביו-בליץ ערד, הימרתי על כך שבחודש מאי הזה יתפרצו נמפיות החורשף. היו המוני זחלים שלהן במדבר. אבל הטבע כמו תמיד הפתיע, ואחרי התפרצויות קודמות של נמפיות, שפיריות, רצניות וארבה, קיבלנו השנה גל של אלפי חדקוניות מדבריות מהמין Menecleonus virgatus, שהגיעו לכל חופי הארץ במספרים גדולים.

חידקונית מדברית - שמורת חוף גדור, 5.2023

אלה חיפושיות גדולות ויפות, שקשה לפספס. הן נראות מאוד מעניינות, אבל את השלב המעניין ביותר הן כבר עברו. בעודה זחל, החדקונית הזאת בונה פקעת בוץ סביב שורשיו שיח מלחית, אי-שם בנגב. היא חיה משתיית נוזלי השורשים ומתגלמת באותה פקעת בוץ בה גדלה. 

עולה השאלה - כיצד הזחל של חיפושית זו והדומות לה משלים את תזונתו, הדלה בחלבונים וחומרי מזון אחרים שכמעט אינם קיימים במוהל השורשים?

החשד נופל על חיידקים סימביוטיים, שהרי תרומתם כבר הודגמה בבעלי-חיים אחרים. צוות מחקר מאוניברסיטת בן-גוריון, שהחל בבחינת הסוגיה, מצא* כי פלורת חיידקי המעיים של זחלי החדקונית שונה ממצאי החיידקים בסביבת הזחל. עוד נמצא כי החיידקים הדומיננטיים בפלורה זאת שייכים לסוג Citrobacter. חיידקים אלה ידועים כסימביוטיים של בעלי-חיים אחרים, ומסייעים בקיבוע חנקן, במחזור חומצת שתן ובפירוק תאית. הצוות טרם הגיע למסקנה, אך ההימור הוא על כך שלחיידקים אלה תפקיד בקיבוע חנקן במערכת העיכול של החדקוניות - מה שמאפשר לייצר חומצות אמינו "מהאוויר". מיחזור חומצת שתן יכול להועיל גם הוא. מכיוון שהזחלים לא לועסים את השורשים, כנראה שאין בתזונתם תאית לפרק. 

החדקוניות המדבריות התפרצו לתודעה הישראלית לשבוע אחד, ובקרוב יישכחו. כנראה שיהיו התפרצויות נוספות, בעשורים הקרובים. ואז בוודאי יהיו לנו הרבה תגליות חדשות ומדהימות על החיפושית המעניינת הזאת.

שמורת חוף גדור, 5.2023

 המחקר (*)

Gut bacteria of weevils developing on plant roots under extreme desert conditions

איגור ארמיאץ' הוא דוקטורנט באוסף העכבישנים הלאומי

פורסם בדף הפייסבוק "ארצות החמרה - שמירת טבע במישור החוף" - 14 במאי 2023

איך החקלאות עיצבה את הגנטיקה שלנו? - אסף לוי

הדמיון הגנומי בין אנשים בריאים הוא גבוה. כ 99.4%-99.9% דמיון ברצף ה-DNA, כאשר עיקר השוני הוא באזורים ב-DNA שלא מאד משפיעים על הביולוגיה שלנו. השינויים המשמעותיים ב-DNA לרוב קשורים בשינויים בתוך או ליד גנים ומתורגמים להבדל בפעילות של חלבון כלשהו. 

הבדל בנוכחות או היעדר של גן שלם או במספר העותקים שלו בין אנשים הוא נדיר מאד ולכן מעניין לבחון את המקרים שזה בכל זאת קרה. גנים שמראים דפוס של הכפלת עותקים שלמים ושונות בין אנשים במספר העותקים מעידים על אבולוציה מהירה של אותו הגן שאולי קשורה לתפקיד המעניין של אותו הגן.

זה מביא אותנו לסיפור היפה של amy1, גן המייצר את האנזים עמילאז שמפרק עמילן ברוק ואחראי לטעם המתוק שמשתחרר כשאנו אוכלים אוכל עם עמילן. עמילן הוא רב סוכר עשוי גלוקוז. אנו סופגים בעיקר עמילן מדגנים ואת הדגנים התחלנו לצרוך רק לפני כמה אלפי שנים כתוצאה מהמהפיכה החקלאית כשבייתנו צמחים.

כחלק מהשינוי בדיאטה נוצר צורך באנזים Amy1 ברוק ותוך כמה אלפי שנים קרה תהליך אבולוציוני נדיר בו מספר העותקים של הגן לאנזים זינק אצל אנשים מסויימים ומה שיותר מעניין, עם שונות גבוהה מאד באוכלוסיה: בין 2 ל 20+ עותקים של הגן אצל אנשים שונים בעוד שגן סטנדרטי אחר מצוי רק ב 2 עותקים בכל תא (אחד מכל הורה). 

מה יותר מעניין? ב-2007 נמצא שמספר העותקים של הגן הוא במתאם עם צריכת עמילן. אנשים מחברות שצורכות הרבה עמילן (חברות מודרניות למשל) מכילים מספר חציוני של 7 עותקים של Amy1 ואנשים מחברות שצורכות פחות עמילן (למשל ציידים לקטים באזורים טרופיים) מכילים מספר חציוני של 5 עותקים של הגן. לאנשים עם מספר עותקים גבוה יותר יש גם ייצור של יותר חלבון עמילאז ברוק ולכן יכולת יעילה יותר לפרק עמילן. איך אפשר להוכיח שזה לא מקרי? אפשר להסתכל למשל על קופי האדם. לגורילה ולשימפנזה יש רק 3 עותקים של הגן ולנאנדרטלים טוענים שהיו שני עותקים. כלומר, יש פה גן שעבר אבולוציה מאד מהירה תוך כמה אלפי שנים. 

עכשיו מה אפילו יותר מגניב? מסתבר שדרך החקלאות לא השפענו רק על amy1 אצלנו אלא גם אצל החיות הסמוכות על שולחננו!

במאמר מ-2019 נמצא שהעליה במספר העותקים של הגן נמצאת גם אצל העכבר והחולדה שאוכלים כבר אלפי שנים משדותינו לעומת מכרסמים אחרים, רואים גם עליה חזקה אצל חזירי בית ואולי הכי מדהים: אצל כלבי הבית יש 6-7 עותקים של Amy1 מול רק עותק אחד אצל הזאב קרוב המשפחה. 

במאמר אחר על גנטיקה של חיות בחנו גזעים שונים של כלבים ושם גם רואים שונות גבוהה במספר העותקים של הגן כאשר מספר העותקים הכי נמוך שנמצא היה אצל גזעים של כלבי מזחלות, כגון סמוייד, הניזונים בעיקר מבשר ולא צורכים הרבה עמילן (במקרה הזה השונות היתה בגן דומה מאד שפעיל בלבלב ולא ברוק). 

מה עוד השתנה אצלנו עם מספר העותקים של הגן amy1? חיידקי הפה שלנו. מכיוון שנוצרת סביבה עשירה יותר בגלוקוז עם פירוק העמילן גם האקולוגיה של חיידקי הפה משתנה. לאנשים עם מספר עותקים נמוך של הגן יש חיידקים בעלי יכולת טובה יותר לפרק פחמימות מורכבות (אולי מפצים על כך שלנשאים שלהם יש יכולת מופחתת). מעבר לכך רצו לבדוק מה המשמעות של ההבדל בהרכב החיידקים. לקחו חיידקים מאנשים עם מספר גבוה ונמוך של עותקים של amy1 והעבירו אותם לעכברים. העכברים שקבלו חיידקים מפה של אנשים עם מספר עותקים גבוה של amy 1 יצרו עליה ברקמת השומן אצל עכברים והביאו לעליה במשקלם. 

זה היה סיפור קטן איך החקלאות עיצבה את הגנטיקה של המין האנושי דרך תזונה עשירה בעמילן, גנטיקה של חיות שאנו באופן ישיר או עקיף מאכילים ואת החיידקים שלנו. על גנים המשתנים מאד מהר נאמר שהם תחת סלקציה חיובית, סופגים הרבה שינויים כדי ליצור מגוון והתאמה לסביבה משתנה (רוב הגנים ממש לא משתנים כדי לשמור על הפונקציה שלהם). סלקציה חיובית היא תופעה מוכרת למשל מגנים של מערכת החיסון שמשתנים בגלל פתוגנים המהווים מטרות נעות.

כמה מקורות:

https://cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(19)30113-1?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1931312819301131%3Fshowall%3Dtrue

https://nature.com/articles/ng2123

https://elifesciences.org/articles/44628

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/age.12179

ד"ר אסף לוי - המחלקה למחלות צמחים ומיקרוביולוגיה, הפקולטה לחקלאות, האוניברסיטה העברית

פורסם בטוויטר של המחבר - מאי 2023