על משבר האנטיביוטיקה וגילוי אנטיביוטיקות חדשות - אסף לוי

כידוע, העולם במשבר של עמידות לאנטיביוטיקה. מעריכים כי לפחות 1.2 מליון איש נפטרים מחיידקים עמידים בשנה. העמידות לאנטיביוטיקות קיימות מחריפה ואין פיתוח של אנטיביוטיקות חדשות. 

רבים יופתעו שעיקר השימוש באנטיביוטיקה הוא לא כטיפול באנשים אלא בתעשיית המזון מהחי. הנה גרף קצת ישן שמראה כי 70% מהשימוש באנטיביוטיקה הוא לחיות למאכל. באופן לא כל-כך ברור טיפול באנטיביוטיקה בחיות מאיץ את הגדילה שלהן ומשתלם כלכלית לחקלאים. השימוש התכוף מעודד התפתחות עמידות שמגיעה אחר-כך לפתוגנים שלנו דרך המזון והסביבה. 

אפשר היה לחשוב שאם יש חוסר בתרופות אז חברות התרופות תנסנה לפתור אותו כדי להרוויח. אבל אם מסתכלים על סוגי התרופות הכי רווחיות לביג פארמה רואים שאנטיביוטיקה בכלל לא מופיעה שם ועיקר הרווח הוא כמובן מתרופות לסרטן אותן אפשר למכור במחירים מאד גבוהים. למעשה רוב חברות הביג פארמה כבר לא מפתחות אנטיביוטיקות.

הסיבה לרווח המועט מאנטיביוטיקה היא שככל שאנטיביוטיקה בשימוש נרחב יותר היא גורמת להתפתחות מהירה של עמידות עד שהיא מאבדת יעילות. לכן כל תרופה חדשה שיוצאת לשוק הופכת לקו הגנה שלישי או רביעי ורופאים נמנעים מלרשום אותה כדי שתהינה להם תרופות בארסנל כנגד חיידקים עמידים. אז חברה פיתחה תרופה והיא לא נמכרת כי היא שוכבת במחסן בבית החולים. בנוסף כשמשתמשים באנטיביוטיקה על חולה הוא מפסיק את הטיפול תוך שבוע שלא כמו שימוש ממושך בתרופות למחלות כרוניות. המצב הזה גורם למחסור חריף בפיתוח אנטיביוטיקות חדשות בשנים האחרונות. 

נוסף לכך גם אספקט שקשה לאתר עוד אנטיביוטיקות חדשות בטבע. בתור הזהב של האנטיביוטיקה, שנות ה- 70-50, חברות תרופות היו יוצאות לטבע ברחבי העולם ומבודדות חיידקי קרקע ופטריות שבאופן טבעי מייצרים אנטיביוטיקות כחלק הארסנל שלהם לחסל מיקרובים אחרים (כמו שפלמינג מצא את הפניצילין שעובש ייצר לחסל חיידקים). באיזשהו שלב די מיצו את החדשנות שם כי הפסיקו לגלות מולקולות חדשות + הסיפור של הרווח המועט מהתחום הזה. 

עם זאת בשנים האחרונות יש בכל זאת חדשנות בתחום של גילוי אנטיביוטיקות חדשות. אתן פה כמה דוגמאות:

1. בידוד חיידקים חדשים המייצרים אנטיביוטיקות. את רוב החיידקים בטבע לא ניתן לגדל במעבדה. הם מפונקים ודורשים תנאים ספציפיים לגדילה אותם המיקרוביולוגים לא מכירים. המספר המוכר הוא שרק 1% מהחיידקים קל לגדל כך ולכן אין לנו גישה להמון מהאנטיביוטיקה שמיוצרת בטבע בחיידקים לא מוכרים. לפני כמה שנים חוקרים מבוסטון פיתחו טריק שקראו לו צ'יפ בידוד (ichip). הרעיון הוא להביא את צלחת הפטרי מהמעבדה לשדה כדי לבודד חיידקים חדשים. בצ'יפ יש תאים קטנים שתופסים כל פעם חיידק בודד ומאפשרים לו לגדול למושבה. מכניסים אליו דוגמת קרקע מדוללת כך שנכנס חיידק אחד לתא. כדי שהחיידק יגדל שמים את הצ'יפ בסביבה המקורית והוא בנוי כך שהוא מאפשר לחומרים נדיפים מהסביבה לחדור לצ'יפ ולספק לחיידק המפונק את החומרים שהוא צריך לגדילה. באופן כזה מקבלים המון מושבות של חיידקים חדשים על הצ'יפ שבלעדיו לא ניתן היה לבודד אותם. החבר'ה שפתחו את הצ'יפ פיזרו אותו בהמוני קרקעות ברחבי העולם ובודדו כך המוני חיידקים חדשים. מאחד מהם הם בודדו אנטיביוטיקה חדשה לחלוטין בשם Teixobactin. (המאמר המקורי ב-NATURE)

אותה החבורה דיווחה השבוע על אנטיביוטיקה חדשה נוספת שבודדה מחיידק דומה לחיידק ממנו בודד הטייקסובקטין. במקרה הזה הטריק היה לחכות המון זמן עד שתתפתח מושבה. חיידק מעבדה קלאסי כמו Escherichia coli מייצר מושבות תוך לילה כי הוא מתחלק כל 20 דקות. החוקרים נתנו לצלחות הפטרי שלהם מספיק זמן כדי לגדל חיידקים מקרקעות שונות. הם חיכו במשך 12 שבועות (במקום ימים בודדים) וכך אפשרו לחיידקים שגדלים לאט מאד לגדול בתנאי מעבדה. הם הפיקו מאחד מהחיידקים שבודד מקרקע בצפון קרוליינה חומר חדש שפוגע בדופן התא של חיידקים. החומר למעשה פוגע בשלושה חומרי גלם שונים ליצירת דופן התא ולכן החוקרים מעריכים כי הסיכוי להתפתחות עמידות קטן יותר כי צריך המון מוטציות בחיידקים כדי ליצור עמידות. (המאמר המקורי ב-Cell מהשבוע)  

2. שימוש ב AI לגילוי אנטיביוטיקות. יש כמה ניסיונות מוצלחים ללמוד מדאטא רחב של אנטיביוטיקות קיימות כדי לאתר מולקולות חדשות בעלות פעילות אנטיביוטית. במקרה זה החוקרים מחפשים מתאם בין תת מבנים מסויימים בתוך מולקולות מורכבות עם השפעה ידועה על חיידקים כדי למצוא תבניות אותן ניתן למצוא במולקולות חדשות שאינן ידועות כאנטיביוטיקות. לחברות תרופות יש מאגרים עצומים של מולקולות טבעיות וסינתטיות שניתן לסרוק עם מודל ה AI שפותח. כך לפני כמה חודשים דווח על אנטיביוטיקה חדשה שהתגלתה על ידי שימוש באלגוריתם של רשת נוירונים כפי שמתואר במאמר הזה, ב-Nature.   

ד"ר אסף לוי - המחלקה למחלות צמחים ומיקרוביולוגיה, הפקולטה לחקלאות, האוניברסיטה העברית

פורסם בטוויטר של המחבר - אוגוסט 2023

השערת המלכה האדומה - אסף לוי

 

על הקשר בין המלכה האדומה למירוץ חימוש בין צמחים המתגוננים מהחיידקים שמתקיפים אותו?

לפני 50 שנה בדיוק ביולוג אבולוציוני בשם לי ואן ואלן הוציא מאמר שניסה להסביר מתי מינים נכחדים. במאמר הוא טבע את הביטוי: "השערת המלכה האדומה" שנלקח מהספר "מבעד למראה ומה אליס מצאה שם" של לואיס קרול. בספר המלכה האדומה אומרת לאליס "את חייבת לרוץ הכי מהר שאת יכולה כדי להשאר במקום!"

התיאוריה הזו משמשת היום גם לתיאור מצב שאורגניזמים חייבים כל הזמן לעבור אדפטציה לסביבה כי אחרת הם יפסידו לאורגניזמים שיגרמו להם מחלה (פתוגנים) או יכלו את המזון שלהם. כלומר הם לא יכולים לקפוא על השמרים אחרת ייכחדו. התיאוריה הזו מסבירה יפה את האבולוציה המואצת של מערכות חיסון של כל האורגניזמים ושל הפתוגנים שלהם. אזורים הקשורים במירוץ החימוש הזה עוברים שינויים מהירים יותר בגנומים של כל יצור בגלל הלחץ הסלקטיבי החזק ("אם לא תתאים לתוקף - תמות ולא תקים את הדור הבא").

דוגמא: הידעתם שלצמחים יש מערכת חיסון?

כשחושבים על זה הגיוני. צמח נטוע כל חייו במקום בזמן שכל הפתוגנים תופסים עליו טרמפים: פטריות, חיידקים, וירוסים וגם חרקים ותולעים שפשוט נהנים לבלוס אותו.

אבל איך היא עובדת?

מערכת חיסון היא מערכת הגנה ותפקידה לאתר תוקפים שנראים שונה מהצמח. במקרה של צמחים פותחו קולטנים שמזהים תבניות ביולוגיות שיש לפתוגנים למשל השוטון של חיידקים (כמו שוטון של זרע) או כיטין שנמצא בדופן התא של פטריות ועל שלד של חרקים. אלו חומרים שמזהים באופן ייחודי פולש ולא רקמת צמח. כשהקולטנים מאתרים אותם הם מפעילים מסלול איתות ביולוגי שמסתיים בהגברת העמידות נגד הפתוגן.

הפתוגנים הם לא פראיירים ולכן במהלך האבולוציה (המלכה האדומה) פיתחו חלבונים שמדכאים כל שלב במערכת החיסון הצמחית כדי לאפשר אינפקציה של הצמח. הם למעשה הגנב שמכבה את האזעקה. בתגובה צמחים פתחו גנים אחרים שנקראים גנים לעמידות שכל אחד מהם התפתח לקלוט את כלי כיבוי האזעקה. הגנים הללו שימושיים למטפחי זנים שמנסים להחדיר אותם לצמחים כדי להגביר מראש עמידות ספציפית למחלות.

במקרה שגן העמידות של הצמח מאותת לצמח שמדובר בפתוגן עקשן הצמח פותח במדיניות "האדמה החרוכה" (נקרא HR). הוא פשוט משמיד מקומית את כל התאים של האינפקציה כדי לדכא את ההדבקה לפני שכל הצמח יהיה תחת סכנה. בנוסף הוא משתמש בהורמונים כדי לאותת לרקמות שונות של הצמח שיש אויב בפתח ויש להגביר חסינות.

די מגניב. כל הסיפור הזה הוא פרי מחקר בסיסי של שנים רבות על ידי חוקרים מרחבי העולם. יש גם המון דוגמאות מאד יפות של ירוץ חימוש אבולוציוני (או אפקט המלכה האדומה) בין המון מינים אחרים.

מה שנחמד שבמאמר המקורי של ואן ואלן בו הוא טבע את המושג של אפקט המלכה האדומה הוא מודה לקרן הלאומית האמריקאית למדעים על שדחו את כל בקשות המענקים שלו על מחקר על אורגניזמים וכך דחפו אותו לעבודה תאורטית (אני מניח שלא היה לו כסף לניסויים ומלגות סטודנטים). את המאמר הוא כתב לבדו. 

המונח הנ"ל משמש לתיאור יצירת מינים והכחדתם, אבולוציה של גיל ושל זוויגים ותחרות בין מינים כמו שמתואר פה.

אגב, יש הרבה מן המשותף בין מערכת החיסון של צמחים וזו שלנו. גם אצל היונקים התפתחו קולטנים (TLR) שמזהים תבניות של תוקפים שונים.

אחת השאלות הפתוחות היא כיצד אנו והצמחים מאפשרים למיקרוביום הנורמלי שלנו לחיות עלינו (למשל במעי ועל העור שלנו ובשורשי צמחים) מבלי לנסות להלחם איתו. כלומר איך מערכת החיסון מבדילה ממש בין המיקרואורגניזמים המועילים או הנייטרלים למסוכנים.

ד"ר אסף לוי - המחלקה למחלות צמחים ומיקרוביולוגיה, הפקולטה לחקלאות, האוניברסיטה העברית

פורסם בטוויטר (X) של המחבר - אוגוסט 2023

חיידקי Delftia tsuruhatensis מייצרים harmane כנגד טפיל המלריה - מתן ארבל

 

מי לא שמע על מלריה? מחלה שלפי ארגון הבריאות העולמי הדביקה ב2021 כמעט 250 מיליון איש והרגה כ-600 אלף איש. המחלה נגרמת על ידי טפיל חד תאי ממשפחת הפלסמודיום. לטפיל מסלול חיים מסובך שכולל בתוכו יתושים אבל גם בעלי חוליות כמו לדוגמה בני אדם. הטפיל בשלבים המוקדמים של חיו ביתוש מדביק בעל חוליות דרך עקיצה של יתוש, שם הוא מתבגר ומתרבה עד שהוא יכול למצוא את עצמו ביתוש עוקץ בחזרה. בגלל אורך החיים המסובך והעובדה שהוא נפוץ בעיקר במדינות עולם שלישי שבהם ניטור וטיפול מחלות אינו אופטימלי הגבלת המחלה התבררה כאתגר חברתי ומדעי מהמעלה הראשונה שבינתיים מיותר לציין שאנו נכשלים בו. 

ספורוזואיט של טפיל המלריה בין תאי אפיתל  במעי של יתוש
המקור: Ute Frevert; Margaret Shear

מאמר חדש שיצא ב-Science מציע גישה חדשה. החוקרים אפיינו חיידקים סמביונטייים ליתוש בשם הקליט Delftia tsuruhatensis TC1 שמעכבים את ההדבקה והגדילה של הפלסמודיום ביתוש בעזרת ייצור והפרשה של מולקולה בשם harmane שפוגעת בפלסמודיום. החוקרים מציעים שניתן להדביק אוכלוסיות של יתושים ב-TC1 כמנגנון לצמצום התפשטות המחלה שכן החיידק מתפשט בצורה טבעית ביתושים וזה יכול לעבוד במקביל לפתרונות אחרים (כמו חיסון והדברה). ביחד עם הגילוי והאפיון של harmane (תרכובת כימית יחסית נפוצה) כמעכב של הפלסמודיום, למחקר יש חשיבות מחקרית וישומית מהמעלה הראשונה. 

מחזור החיים של טפיל המלריה
המקור

בכללי, בעיני שימוש בכלים ביולוגים כמו TC1 כדי להילחם במחלות כמו מלריה, זה פתרון כל כך אלגנטי, חכם ויעיל שניתן ליישם בכל סביבה בעולם וניתן להשתמש בו ככלי משלים לטכנולוגיות אחריות, יותר קונבנציונליות.

המאמר ב-Science

מתן ארבל הוא דוקטורנט במחלקה לביוטכנולוגיה ומיקרוביולוגיה באוניברסיטת ת"א ומנגיש מדע בזמנו הפנוי.

פורסם במקור בטוויטר של המחבר