קיפול חלבונים שגוי ומחלות - איתן ישראלי

 

בשנת 1972 זכה כריסטיאן אנפינסן בפרס נובל לכימיה על עבודותיו משנת 1960, בהן קבע שהמבנה התלת-ממדי הסופי של החלבון נקבע אך ורק ע"י רצף החומצות האמיניות (ח"א) שלו. גישה זו מקובלת מאז שנות השישים, ולמעשה טוענת שרצף מסוים של ח"א יכול להוביל למבנה השלישוני של החלבון. אך מסוף שנות השבעים, למדו חוקרי הביוטכנולוגיה שאין הדבר פשוט כל כך. כשניסו לייצר חלבונים בשיטות של הנדסה גנטית, כמו אינסולין והורמון הגדילה, בחיידקים, נוכחו שלקבל חלבון מקופל בצורה הנכונה היא משימה לא קלה. לעתים קרובות במקום להתקפל בצורה הנורמלית, התקבצו החלבונים לצברים בלתי מסיסים חסרי צורה יחודית וכמובן בלתי פעילים.

תופעה זו של יצירת צברים הובחנה גם בניסויים במבחנה. בשנות השבעים מצא גולדברג ממכון פסטר שלאחר דנטורציה של החלבון כימוטריפסינוגן, ובתנאי קיפול מחדש, החלו המולקולות להתקפל כשורה, אך כשצורות מקופלות חלקית היו במגע עם חברותיהן, הן נדבקו זו לזו ושקעו בצורת צברים. החוקרים מצאו שניתן לשפר את תהליך הקיפול הנכון ע"י הורדת ריכוז החלבון בתמיסה. בהמשך המחקרים קבעו גולדברג וחבריו שצורת חלבון מקופלות חלקית נדבקות לבנות מינן בלבד ולא לחלבונים אחרים. בניסויים שנעשו בשנות השמונים נמצא שאפילו שינוי מזערי ברצף החומצות האמיניות עשוי למנוע הצטברות או לזרז אותה. קינג, מהמכון הטכנולוגי של מסצ'וסטס, מצא ב-1981 מוטציות קובעות קיפול הרגישות לטמפרטורה. קינג עבד עם מעטפה של נגיף, בו שונתה רק חומצה אמיניות אחת בלבד. בטמפרטורה נמוכה התקפל החלבון כהלכה, אך בטמפרטורה גבוהה, הגורמת לקיפול חלבון להיפתח - הצטברו המולקולות לצברים. באמצע שנות השמונים הראו ברמס וחבריו מחברת אפג'ון, שבניסויים במבחנה הצליחו למנוע הצטברות של הורמון הגדילה של בקר ע"י החלפת חומצה אמינית אחת, זאת מבלי לפגוע בקיפול הנכון וכמובן בפעילות.

בשנים האחרונות נמצא שבתאים נמצאים חלבונים "מלווים" (chaperonins) שתפקידם להקשר לשרשראות חלבון שנוצרו זה מקרוב ועוזרים להן לעבור את תהליך הקיפול. הם מונעים מתוצר הביניים להגיע לנקודה שאין ממנה חזרה. חלבונים מלווים אלו חסרים בחידקים ומשום כך חלבוני הביניים נוטים להצטבר בחיידקים.

להתנהגות זו של החלבונים במבחנה או בשיטות היצור הביוטכנולוגיות, נמצאה מקבילה בבעלי חיים. בסדרת המחלות הנקראות "עמילואידוזיס", שוקעים חלבונים שונים בצורות חוטים ובצברים באברים שונים. המפורסמת ביותר בין המחלות הללו היא מחלת אלצהיימר. הצברים הללו הינם בלתי מסיסים ומשום כך קשה ללמוד אותם. החוקרים ידעו שמוטציות עלולות לגרום לשקיעת חלבונים אך לא על הדרך בה נוצרים הצברים.

ג'פרי קלי מאוניברסיטת טקסס, בחר ללמוד את אחד חלבוני העמילואידוזיס שנקרא טרנסתורטין. חלבון זה הנמצא נורמלית בפלסמה, עשוי לעבור 50 מוטציות שונות, ואז הוא שוקע בצברים בלב, בריאות ובמעיים וגורם למחלה קטלנית (FAP). כפי שנמצא במדידות קריסטלוגרפיות ע"י שתי קבוצות אחרות, המוטציות הנ"ל לא שינו את הקיפול הנורמלי של החלבון. אך קלי וקבוצתו מצאו שהן שינו את יציבות החלבון, וגרמו ליצירת צורות ביניים מקופלות חלקית שמצטברות זו עם זו, ויוצרות משקעים עמילואידיים.

"התרבות" הפריונים בתאי עצב: מולקולת פריון פתוגנית נצמדת לנורמלית ומשרה בה קפול לא נורמלי.     באפקט דומינו נמשך התהליך עד שקיעת החלבון בתאים בריכוזים גבוהים   (עפ"י פרוסינר)

תופעה דומה נצפתה ע"י רון וונזל, החוקר מחלות עמילואידוזיס של השרשראות הקלות של הנוגדנים. גם כאן מוטציה אחת בלבד, פוגעת ביציבות הקיפול של החלבון, ועושה אותו רגיש יותר לסדור מרחבי שונה המוביל לאגרגציה. בעוד שהמחלות הנ"ל נדירות יחסית ופוגעות באחד מ-100,000-10,000 איש, מחלת אלצהיימר פוגעת בכארבעה מיליון איש בארה"ב בלבד. במחלה זו מופיעים במוח פלקים שמרכזם הוא חלבון עמילואידי המורכב בעיקר מחוטיות חלבון הנקראות עמילואיד ביתא, וכך נגרם הנזק המוחי. עמילואיד ביתא מורכב מ-40 ח"א, נחתך מחלבון גדול יותר הנקרא חלבון מוצא עמילואידי (APP). מוטציה מסוימת בחלבון זה מגבירה את יצירת העמילואיד ביתא שעשויה להוביל לשקיעת החוטיות, מאחר שעליה בריכוז החלבון מגדילה את ההסתברות שצורות מקופלות חלקית יצמדו זו לזו. 

קיפול בלתי נורמלי של חלבון עשוי להיות הגורם לסדרת מחלות יחודיות הנקראות "ספגת המוח" או "מחלות שטיון (סניליות) מדבקות". לסדרה זו שייכות קרויצפלד-יעקב, קורו ואחרות באדם, וכן מחלת "הפרה המשוגעת" וסקרייפי בכבשים. גם כאן יש שקיעה של צורות חוטיות חלבוניות במוח המובילות ליצירת חללים, שטיון ומות, שבדרך כלל מתרחש תוך שנה מהופעת סימני המחלה הראשונים. מחלות אלו כונו מחלות "פריון" ע"י סטנלי פרוזינר (שזכה לאחרונה בפרס וולף). חלבוני הפריון מופיעים בשתי צורות - האחת מקופלת בצורה נכונה, והשניה - בה מופיעות שרשראות החלבון בצורה בלתי נכונה - שוקעות באגרגטים בתאי המוח. מנגנון היוצרות המחלות עדיין אינו ברור, אך התאוריה טוענת, שכשצורה בלתי נורמלית נתקלת בצורה נורמלית, היא גורמת לה להפוך לצורה הבלתי נורמלית גם כן. כך ניתן להסביר איך נגרמת המחלה ע"י הזרקת הצורה הבלתי נורמלית למוחות בעלי חיים.

מוטציה או הפרדה בקפול הנורמלי מובילות לאגרגציה במקום לקפול נכון

הבנת מנגנון יצירת העמילואיד ביתא עשוי להוביל לפתוח שיטות למניעת תהליך זה ולמעשה לריפוי מחלות אלה. חומרים שימנעו את הקיפול הבלתי נורמלי, עשויים למנוע את הצטברות החלבון והתפתחות המחלות. הדרך המוצעת היא למצוא מולקולות קטנות או חלבונים, שיצמדו לצורות הביניים בלבד וימנעו את הידבקותן זו לזו. אכן חברות התרופות מנסות גישה זו, אך עד עתה אין פרסומים בנושא והדרך לפתרון בוודאי עדיין ארוכה.

ציור סכמתי של חלבון הפריון הנורמלי (למעלה) כשהגלילים מדמים שרשראות מקופלות נכון.

עם השינוי לצורת ביתא, מיוצגת על ידי חיצים מתקבל הפריון הפתוגני.

ד"ר איתן ישראלי - המכון למחקר ביולוגי בישראל

פורסם ב"סינתזיס" 13, עמ' 27-26, יוני 1996

האם ייתכנו חיים על סלעים ומים בלבד? - רפאל איקן

 

מרבית צורות החיים על פני כדור-הארץ "חבים" חוב גדול לשמש. הסיבה לכך נעוצה בעובדה שבתחילת שרשרת המזון יש צמחים ירוקים וחיידקים העושים שימוש באנרגיית השמש לשם יצירת מזון וחמצן. אף חיידקים החיים עמוק מתחת לפני הקרקע ובמעיינות חמים עמוקים בים קשורים במידה מסוימת לפוטוסינתזה ותלויים בחומר אורגני. אך הסתבר שיש חיידקים החיים בסלעי בזלת בעומק כמה מאות מטרים, ושאינם "רואים" את עין השמש.

מצוקי בזלת, Torsten Ahren, Wikimedia commons 

לאחרונה קדחו חוקרים במאגר מי תהום באתר הנפורד שבמדינת וושינגטון שבארה"ב, עד כ-1500 מטר עומק. מטרתם היתה לאתר חיידקים המפרקים חומרים רדיואקטיביים ומזהמים שונים. הם מצאו שם כמויות גדולות הרבה יותר של חיידקים מאשר שיערו, וזאת על אף העובדה שהאתרים היו עשויים מאבן בזלת, שתכולת הפחמן האורגני בה נמוכה בדרך כלל, ואינה מספקת לתזונת החיידקים.

החוקרים מצאו שם גם כמויות גדולות של הגזים מימן ומתאן, שמקורם ביולוגי. עובדה זו מעידה על כך שהחיידקים הם מתנוגניים (מנצלים מימן כמקור אנרגיה) ואנארוביים (חיים בסביבה ללא חמצן).

מה היה הרמז להימצאות המימן? בבאר סמוכה השתמשו בציוד ריתוך, ותוך כדי כך אירעה התפוצצות, כנראה עקב נוכחות מימן בבאר, שהיתה מלאה חלוקי אבני בזלת. מהו מקור המימן? החוקרים הניחו שאבני הבזלת שיחררו את גז המימן, כאשר סיליקט ברזלי המצוי בהם הגיב במגע עם מים. לשם אימות ההנחה עירבבו החוקרים אבני בזלת כתושים במים (נטולי חמצן), והתערובת אכן גרמה לשיחרור מימן. כמו כן הם הניחו אבני בזלת ומי-תהום שהכילו חיידקים במכל אטום, למשך שנה שלמה, ונוכחו שהחיידקים הצליחו לשרוד בסביבה עוינת זו.

מימצאים אלה עשויים לתמוך בהשערות שהיו קיימים אורגניזמים על פני כדור-הארץ - עוד בטרם התחולל תהליך הפוטוסינתזה, לפני כ-2.8 ביליון שנה. עם זאת מתעוררים ספקות לגבי מקורו של המימן. ייתכן שמקורו הוא געשי או ביולוגי, וכן אפשר שהחיידקים עצמם מזרזים את היווצרות המימן על-ידי ייצור חומר כימי התוקף את פני השטח של אבני הבזלת.

החוקרים סבורים כי ייתכן שחיידקים כאלה מצוים בתוך כוכב הלכת מאדים, וזאת על אף העובדה שהחללית וייקינג לא הצליחה לאתר בשנות השבעים קיומן של צורות חיים כלשהן על פני כוכב הלכת.

פורסם ב"כמעט 2000" 10, עמ' 47, אביב 1996.

השלכות של שימושים סביבתיים בתוצרי ההנדסה הגנטית - איתן ישראלי וינינה גיטלמן

 

השכם בבוקר ה-24 באפריל 1987, נראתה דמות לבושה בחליפת חלל מסתובבת בחלקה קטנה של צמחי תות שדה בקליפורניה. הדמות ריססה את נבטי תות השדה בתמיסה מימית עכורה, כשהיא נעה בכבדות בחליפת המגן המסורבלת, שכיסתה ואטמה את כל גופה כלפי הסביבה החיצונית.

בגבול החלקה צפו במתרחש עיתונאים, מדענים וסקרנים כשהם לבושים בבגדיהם הרגילים, תוך לגימת קפה של בוקר ואכילת סופגניות.

בעד קסדת החליפה נשקפו פניה המתוחים של ג'ולי לינדמן, חוקרת בחברת "מדעי גנטיקה מתקדמים", שביצעה את הניסוי הראשון בהיסטוריה מסוג זה. היה זה ניסוי פיזור לסביבה של חיידקים שפותחו בשיטת ההנדסה הגנטית.

מטרת הניסוי היתה להגן על נבטי תות השדה מתמותה עקב קיפאון, ובכך להקטין את נזקי החקלאים מתוצאות הקרה. נזקי החקלאות העולמית מקרה נאמדים בכ-140 מיליארד דולר לשנה, מהם 1.6 מיליארד בארה"ב. שיטה שתמנע היווצרות קרה על פני הצמחים תקטין הפסדים אלה ותכניס רווחים נאים לממציאיה.

בעבר נהגו להבעיר צמיגים סביב גידולים חקלאיים, או להתיז מים על הצמחים כדי לחממם ולמנוע את נזקי הכפור, אך שיטות אלה הינן בזבזניות, פוגעות באיכות הסביבה ואינן יעילות די הצורך. אחת הסיבות להיווצרות קרה על פני צמחים, הינה מציאות של חיידקים מסוימים היוצרים גרעין התגבשות לקרח. ריכוז החיידקים יכול לנוע בין מאה לעשרה מיליון לגרם צמחים. ללא גרעיני התגבשות, מים טהורים אינם קופאים באפס מעלות צלסיוס, אלא יכולים להתקרר ולהישאר כנוזל אפילו עד מינוס ארבעים מעלות מבלי להפוך לקרח. החיידקים מכילים חלבון מסוים בקרום התא, היוצר גרעין להתהוות גבישי קרח על פני הצמחים. (חיידקים כאלה משמשים גם לשיפור יצירת שלג מלאכותי באתרי סקי).

שדות תות בהודו
Mike Prince, Wikimedia commons

עם התפתחות שיטות ההנדסה הגנטית בשנות השבעים, ניסו מדענים לתקוף את בעיית היווצרות הקרח על-ידי הוצאת הגן היוצר את "חלבון הקרח" מן החיידקים המאכלסים את שטח הצמחים. החיידקים המהונדסים, שאינם מסוגלים ליצור גרעיני התגבשות יפוזרו על פני הצמחים, במטרה לדחוק את החיידקים הטבעיים ולתפוס את מקומם, וכך תימנע הקרה.

מספר צוותים חקרו נושא זה, ביניהם הצוות של חברת "מדעי גנטיקה מתקדמים", וקבוצה מאוניברסיטת ברקלי שליד סן פרנציסקו בראשות סטיבן לינדאו. המחקר והפיתוח בנושא נמשך שנים רבות במעבדה עם תוצאות מעודדות, עד שהגיע לבחינה בניסוי בשדה. כמובן, שניסוי זה, שהיה הראשון מסוגו, עורר חששות מסוימים באשר להשפעתו על הסביבה. בין החששות שהעלו היתה סברה, שפיזור חיידקים אלה והתרבותם, עלולים לגרום לפגיעה במאזן האטמוספרי של גרעיני ההתגבשות, ולשנות את דפוסי המשקעים בעולם. הסתייגויות אלה נבדקו ונמצאו בלתי מציאותיות, ולאחר כארבע שנים של דיונים ובדיקות שהעמידו במבחן קשה את סבלנותם של המדענים, ניתנו האישורים לניסוי על-ידי משרד החקלאות האמריקאי ועל-ידי הסוכנות להגנת הסביבה.

בשנות השבעים עם פיתוחן של שיטות ההנדסה הגנטית, העלו חששות כבדים באשר לסיכונים הסביבתיים והבריאותיים שעלולות שיטות אלו להציב. מדענים ואזרחים מהשורה חששו ש"זן אנדרומדה" חדש יפרוץ ממעבדות ההנדסה הגנטית ויגרום נזקים לחי ולצומח על פני כדור הארץ. לשם זהירות יתר ננקטו תחילה אמצעי בטיחות מרביים במחקרים מסוג זה, אמצעים ש"כלאו" את האורגניזמים המהונדסים במעבדות מיוחדות, בעלות התקנים משוכללים למניעת "בריחתם" לסביבה. עם השנים התברר שהשד אינו נורא כל כך, ואמצעי הבטיחות רוככו ונעשו סבירים יותר. עדיין קיים פיקוח קפדני על ניסויים אלו על-ידי ועדות מטעם הרשויות האחראיות.

מטעמים דומים הוכרחה ג'ולי לינדמן להתעטף בחליפת חלל בבצעה את הניסוי הראשון בפיזור לסביבה של חיידק מהונדס. בניסויים הבאים, שנערכו על-ידי אותה חברה ועל-ידי הצוות מברקלי, הצטמצמו דרישות המיגון, וחליפת החלל הוחלפה בסרבל ובמסכת מנתחים רגילה.

בספטמבר אותה שנה, הופיע בשטח אוניברסיטת מונטנה גבר גבוה, לבוש בגדי חוטב עצים מערבי, בתספורת "מרינס", חמוש במשור שרשרת אימתני, הסתער על קבוצה של עשרים עצי בוקיצה הולנדית צעירים והפילם ארצה. איש זה היה מדען מקומי, בשם גרי סטרובל. סטרובל עסק אף הוא בפיתוח חיידק לצורך שימוש סביבתי. הוא פיתח זן המפריש כמות גדולה של אנטיביוטיקה, במטרה להילחם בפטרייה הגורמת ל"מחלת הבוקיצה ההולנדית", ועושה שמות בעצים מזן זה ברחבי ארה"ב. פטרייה זו לא היתה נפוצה בארה"ב, אלא "יובאה" לשם מאירופה עם מטעני עצי הבוקיצה ההולנדית. היא התפשטה ביבשת והפכה לבעיה סביבתית חמורה. לאחר מחקרים, מעודדים מהתוצאות במעבדה, שהראו שניתן להציל צמחים מקוריה של פטרייה זו, על-ידי טיפול בחיידק המהונדס, רצה סטרובל לבצע ניסוי שדה. הוא בחר קבוצה של עשרים עצים צעירים בשטח האוניברסיטה לניסוי. אך סטרובל לא היה סבלני כמו ג'ולי לינדמן וסטיבן לינדאו. הוא אמנם קיבל אישור בעל פה ממשרד החקלאות, אך הודיע לסוכנות להגנת הסביבה רק בתחילת הניסוי. הוא הדביק את העצים בפטרייה, ובחלק מהם טיפל בחיידק. התלהבותו המדעית ואמונתו בחוסר הסיכון של הניסוי היו בעוכריו. פעולתו הביאה אותו לחקירות צולבות בפני הרשויות, כולל ועדה מיוחדת של הסנט, שערערו את שלוותו הנפשית. מתוך תסכול החליט לחסל את הניסוי על-ידי כריתת העצים.

כיום הנהלים וההנחיות לביצוע ניסויים סביבתיים באורגניזמים מהונדסים, ברורים יותר וחמורים פחות. הזמן בין הגשת הבקשה לאישורה קצר יחסית (ההנחיות התפרסמו ב-Federal Register ומתעדכנות מדי פעם).

עד סוף שנת 1995 בוצעו בארה"ב בלבד מעל 2700 ניסויים בהם שוחררו לסביבה אורגניזמים מהונדסים. החלק הארי של הניסויים נערך בצמחים, כמו תירס, עגבניות, תפוחי אדמה וטבק. התכונות החדשות שמנסים להנדס לתוך הצמחים כוללות עמידות לנגיפים ולחרקים, העשרת הפירות בחומר מוצק, שינוי בקצב ההבשלה, שיפור עמידות הפירות לחבלה בזמן הקטיף וההובלה, ויצירת צמחים זכריים עקרים.

גם בעלי חיים נמצאים על שולחן המעבדה של המהנדסים הגנטיים. יתושים שיהיו עמידים להדבקה בטפילי הקדחת, חזירים עם גנים של אדם שיהוו בנק אברים להשתלות, עמידות מפני דחייה על-ידי מערכת החיסון של האדם, דגים בשרניים יותר, עזים עם תנובת חלב גבוהה ועוד ועוד... (ראה טבלה מס' 1).

טבלה מס' 1: שימושים בתוצרי ההנדסה הגנטית

השימוש	התוצר
תרופות למחלות	אינטרפרון-סרטן אינסולין-סכרת הורמון גדילה-גמדות
חיסונים "בטוחים"	תרכיב צהבת, AIDS, כלבת, מלריה, FMD
קוטלי חרקים	נגיף או חיידק הורג זחלים (כותנה, יתושים)
קוטלי פטריות	חיידק הורג פטריות
מניעת נזקי קרה	חיידק "קרח שלילי" Ice(-)
שיפור יבולים	צמחים עמידים לתנאים קיצוניים ולמחלות
טיוב קרקע	חיידקים קושרי חנקן
סילוק שפכים/רעלים	חיידקים קולטי מתכות כבדות, חיידקים "אוכלי נפט", חיידקים מטהרי מים

כבר כיום מתפתחים ויכוחים ציבוריים ומדעיים העוסקים בסיכון הטמון בשימוש במוצרים מהונדסים, ובהשלכות החברתיות והכלכליות שתהיינה להכנסתם לשווקים העולמיים. מתגבשת הכרה בקרב הגופים המפקחים, שמוצרים מהונדסים לא יציבו סיכונים שונים מאלה של מוצרים שפותחו בשיטות המסורתיות - כמו הכלאות וברירה. רוב זני התבואות כיום הם תוצאה של הכלאות מכוונות. היברידים אלה נוצרו על-ידי שילוב תכונות רצויות מזנים שונים, שהופיעו בעקבות שינוי גנטי מקרי (מוטציה) ועברו ברירה טבעית. בשיטת ההנדסה הגנטית ניתן לשנות תכונה מסוימת בדיוק רב יותר, ובצורה מבוקרת יותר מאשר בתהליך הטבעי. אך לעומת שיטות ההכלאה המסורתיות בהן ניתן לשלב תכונות משני זנים קרובים זה לזה, הרי שבהנדסה גנטית אין כל מחסומים המוצבים על-ידי זן האורגניזם, וניתן להעביר תכונות בין זנים רחוקים זה מזה כמזרח ממערב (איור מס' 1).

איור מספר 1: הכלאות "מסורתיות" והנדסה גנטית

בחינת המוצרים המהונדסים נעשית בשלבים. תחילה במעבדה, אחר כך בחממה, משם לחלקות שדה קטנות ורק כאשר כל העובדות מצביעות על בטיחות הניסוי והצלחתו - עוברים לשלב של ניסויי השדה בקנה מידה גדול. מספרם והיקפם של ניסויים אלה גדלים בהתמדה, והשימוש המסחרי בהם כבר מתממש.

השאלה היא האם למרות ההערכות והאומדנים המצביעים ששיטות אלה בטוחות, האם אין סיכון שבעוד 30-20 שנה יצוצו בעיות ששורשיהן יהיו נעוצים בפעולות שהמדע מבצע כיום?

איך מתייחס הציבור להנדסה גנטית בכלל ולשימושים סביבתיים של מוצרי הביוטכנולוגיה? במאמר המערכת התייחסנו לבעיה זו וציטטנו סקר הקובע שכרבע מהציבור כלל לא מקדיש מחשבה לנושא זה, ושתגובת אחד מכל חמישה אנשים לנושא היתה שלילית.

המדענים מנסים לכוון את דעת הציבור לתמיכה ולהבנת השיטה, משווים אותה לשיטת ההכלאות, שיצרה זני צמחים ובעלי חיים חדשים כבר דורות רבים. מוסיפים ששיטות ההנדסה הגנטית היא רק הרחבה של ההכלאות, אך הינה מדויקת ומהירה יותר. אך גישה זו יוצאת מהנחה שהציבור הרחב יודע מהן הכלאות מסורתיות, מאחר וחומר זה נלמד בבית ספר תיכון. האמת היא שכמחצית האנשים שנשאלו, ענו שלא שמעו מעולם על הכלאות, וכ-28% בלבד חשבו שאכלו אי פעם פרי או ירק מוכלא! הבעיה הינה יותר עמוקה: כ-40% מהנשאלים טענו שאינם מצדדים בהכלאות מסורתיות ליצירת בני כלאיים בצמחים ואחד מחמישה חשב שזו פעולה לא מוסרית... לגבי בעלי חיים המצב יותר חמור: כ-62% מבני ניו-ג'רסי אינם מצדדים בהכלאות בעלי חיים וכמחצית הנשאלים חשבו שאין הדבר מוסרי!

מסקנתם של החוקרים היא שיש להעביר לציבור מידע בסיסי יותר שיעזור בהבנת הביוטכנולוגיה, שיטותיה והשלכותיה. גישה זו תקרב את הציבור לעולם המדע, ותגביר את מודעותו, הבנתו ותמיכתו בקידום המחקר, שימושיו ופירותיו...

בסקר אחר, שנערך על-ידי "המשרד להערכה טכנולוגית" בארה"ב, נשאלו אנשים השאלה הבאה: פותח אורגניזם מהונדס ששיפר בצורה משמעותית את הפריון החקלאי, ללא גרימת נזק ישיר לאדם - האם היית תומך בשימושו הסביבתי תוך סיכון לאיבוד זנים מקומיים מסוימים של צמחים או דגים? התשובות היו תלויות ברמת הסיכון לתופעה זו. 31% תמכו בשימוש אפילו כשרמת הסיכון אינה ידועה. אחוז התמיכה הלך ועלה ככל שרמת הסיכון המוערכת היתה קטנה יותר, והגיע ל-75% שהסיכוי לאירוע כזה היה אחד למיליון. אותו עניין של הערכת הסיכון לסביבה מאורגניזמים מהונדסים נידון בסדנה שנערכה בגיינסוויל, פלורידה, שם דובר על הסיכונים בפיזור לסביבה של פרוקי רגליים מהונדסים כקוטלי מזיקים ביולוגיים. המשתתפים ניסו לגבש הנחיות לקראת ביצוע ניסויי שדה בגורמים כאלה (Science 202: 1507, 1993). אחד המועמדים הינו קרציון הנקרא Metaseiulus occidentalis, שהינו אויב טבעי של קרציון העכביש, מזיק של עצי השקד בקליפורניה. החוקרת מרג'ורי הוי מתכוונת להכניס לקרציון גן מזהה, שיאפשר מעקב אחר התפשטותו לאחר הפיזור. הצעד השני המתוכנן, הינו הכנסת גן עמידות לקוטלי חרקים. כיום ריסוס בקוטלי חרקים הורג את הקרציון הטורף וכך משגשגת אוכלוסיית קרציון העכביש המזיק. תכונות אחרות המתוכננות להנדוס בקרציון הטורף, הינן הרחבת טווח הפונדקאים שלו ואפשרות שרידה בחורף. בין השאלות המטרידות את החוקרים בסוגיה זו ניתן למנות כדלהלן:

• עד היכן יתפשט הקרציון?
• האם יסגל לעצמו "טעם" לחרקים אוכלי צמחים, ובכך עשויים לשגשג מיני עשבים שוטים שהיו מבוקרים על-ידי האחרונים?
• האם יעביר הקרציון את הגן המהונדס לפרוקי רגליים אחרים?

חלק מהחוקרים סבורים שחששות מעין אלה הינם מוגזמים במקצת, אך ברור לכולנו שבשטח זה עדיין רב הנסתר על הגלוי.

כ-92% מהניסויים באורגניזמים מהונדסים נעשו בצמחים. 7.6% במיקרואורגניזמים וכ-0.3% בבעלי חיים (דגים, עזים, חזירים ועוד). בין הצמחים 26% מהניסויים נעשו בתירס, 15% בסויה ובעגבניות, 13% בתפוחי אדמה, 8-9% בכותנה ובטבק ו-14% בצמחים אחרים. חלק מפירות ניסויים אלה (תרתי משמע), הגיעו כבר לשוק. לדוגמה העגבנייה בעלת חיי המדף הארוכים שנקראת flaver savr, ושורה ארוכה של תוצרת חקלאית מחכה לסיום המחקרים ואישור הרשויות לשווקה (טבלה מס' 2).

טבלה מס' 2: מאכלים מהונדסים שעומדים להגיע לשולחננו

המזון	מקור הגנים החדשים	מטרת ההנדסה
תפוח אדמה	תרנגולת "תולעת משי" עש נגיף חיידק	עמידות למחלות עמידות למחלות עמידות לנזקי מגע עמידות למחלות עמידות לקוטלי עשבים
תירס	חיטה גחלילית חיידק	עמידות לחרקים גן סמן עמידות לקוטלי עשבים
עגבנייה	דג נגיף חיידק	עמידות להקפאה עמידות למחלות עמידות לחרקים
סויה	פטוניה חיידק	עמידות לקוטלי עשבים
אורז	שעועית, אפונה חיידק	חלבוני אגירה עמידות לחרקים
מלון מלפפון דלעת	נגיף	עמידות למחלות
חמניה	אגוז ברזילאי	חלבוני אגירה
אגוז	חיידק	עמידות לחרקים
תפוח עץ	חיידק	עמידות לחרקים
"דג חתול"	דג שמך נגיף	קצב גידול מהיר

לקריאה נוספת:

Engineered organisms in environmental setting. M. Levin & E. Israeli Eds. CRC Press Inc. 1996.

"קשר האמזונות" מאת איתן ישראלי, הוצאת מיצוב 1995.



ד"ר איתן ישראלי וינינה גיטלמן - המכון למחקר ביולוגי הישראלי, נס ציונה


פורסם ב"סינתזיס" 12 , עמ' 23-19, אפריל  1996.

ההנדסה הגנטית בחקלאות יוצאת אל הסביבה - אריה מעוז

 

עידן חדש בחקלאות נפתח בחודש מאי 1994 כאשר החלו לשווק במרכולים בארצות הברית עגבניות מזן חדש - פלאוור סאוור (Flavr-Savr). הזן החדש הוא המוצר החקלאי הראשון בעולם שפותח באמצעות הנדסה גנטית ומגיע ישירות לשולחן הצרכנים.

עגבניות
Softeis,  Wikimedia Commons

המהפכה הביוטכנולוגית החלה בשנות השבעים כאשר נתגלתה דרך לשנות באופן מלאכותי את ההרכב התורשתי של תאים חיים. עד אז האפשרות היחידה לקבלת צמחים או בעלי חיים בעלי תכונות רצויות היתה טיפוח גנטי באמצעות הכלאות וברירה של הצאצאים הרצויים. לשיטות הכלאה יש יכולת מוגבלת לקבוע מה תהיינה התכונות של תוצרי תהליך ההכלאה. כמו כן היא מוגבלת מבחינת יכולתה לייצר זנים בעלי תכונות מיוחדות היות והיא מתבססת על מאגר תכונות (גנים) נתון שמצוי במין (species) המסוים שבין פרטיו ניתן להכליא.

היכולת להעביר גנים מאורגניזם אחד לשני שלא על ידי הכלאות, מאפשרת להעביר תכונות בין מינים שונים של צמחים, בעלי חיים, פטריות וחיידקים. פיתוח הטכנולוגיה שמאפשרת את המניפולציות הגנטיות האלה פתח את עידן ההנדסה הגנטית.

הנדסה גנטית - האפשרויות

בעזרת ההנדסה הגנטית ניתן לשפר מינים וזנים קיימים של צמחים או בעלי חיים על ידי הקניית תכונות מסוימות חדשות ובכך מתאפשר עיצובם של מינים חדשים הנושאים תכונות מוגדרות לפי דרישות השוק. ההנדסה הגנטית צופנת בחובה פוטנציאל יישומי אדיר בתחומי החקלאות, הרפואה, המזון, האנרגיה והסביבה.

התקווה בקרב המדענים היא, שבעזרת ההנדסה הגנטית תוכל האנושות לייצר מזון טוב ובריא יותר, לטפל במחלות תורשתיות חשוכות מרפא, לשפר את איכות המים ולחיות בסביבה בעלת איכות חיים גבוהה יותר.

מבין האפשרויות האלה, התחומים שזכו לפרסום רב בשנים האחרונות הם טיפולים רפואיים חדשניים המבוססים על הנדסה גנטית. פחות דרמטי, אולי, אך זמינה ונגישה יותר לציבור תהיה ההנדסה הגנטית הקשורה בחקלאות, שבעשור הקרוב תגיע לכל אחד מאיתנו דרך מזונותינו. יישומי ההנדסה הגנטית בחקלאות הם בעלי פוטנציאל גדול במיוחד ויהיו להם השפעות על תחומים רבים נוספים בחיינו.

השינוי שיושג על ידי ההנדסה הגנטית בחקלאות יהיה בעיקר על ידי שיפור או החלפה של מוצרים קיימים (גידולים ובעלי חיים) בשוק החקלאי. השוק העולמי לכל יישומי הביוטכנולוגיה בחקלאות מוערך בשנת 2000 בכ-11-10 מיליארד דולר.

תוצרי ההנדסה הגנטית יתחרו בשווקים עם המוצרים החקלאיים שיוצרו ופותחו בדרכים המסורתיות.

במספר ארצות כבר נמכרים מוצרי בריאות לבני אדם ולבעלי חיים שפותחו על ידי הנדסה גנטית כגון תרכיבי חיסון, הורמונים (הורמון הגדילה, אינסולין ועוד) ותכשירי אבחון למחלות. כיוון נוסף של הנדסה גנטית בבעלי חיים, שבו מתקיימת כיום פעילות מחקרית עניפה ומוצלחת הוא השימוש בבעלי חיים - בקר וחזירים - ב"בתי חרושת" לייצור חלבונים הדומים לחלבוני גופנו למטרות רפואיות. חלבונים כמו פרוטאין C, המונע קרישה ומוזרק לאנשים שעברו התקפי לב או ניתוחי השתלה, ניתנים להפקה מנוזלי גוף כמו חלב או דם.

יעד נוסף ליישומים של ההנדסה הגנטית הם מיקרואורגניזמים ותוצריהם, שאותם נוכל למצוא בתחומים שונים החל מאנזימים הנוטלים חלק בתהליכי ייצור המזון ועד למוצרי הדברה. לדוגמה, כימוזין, האנזים המשמש באופן מסורתי לייצור גבינה במקורו מופק מבקר, ניתן כעת להפקה ממיקרואורגניזמים. מוצר זה אושר לשימוש הציבור על ידי מינהל המזון והתרופות בארצות הברית (FDA).

בארצות הברית ניתנו כבר האישורים הראשונים לשימוש בחומרים שנוצרו בחיידקים "מהונדסים" כחומרי הדברה. התוצר הראשון הוא צורה מסוימת של הרעלן הנוצר על ידי החיידק Bacillus thuringiensis, הידוע כקוטל של מספר חרקים מזיקים. החל מאמצע שנות ה-90 צפויה הכנסתם לשימוש של תוצרים דומים הידועים כקוטלי פטריות וקוטלי עשבים ותוצרים בעלי אופי שונה לגמרי המשמשים כגורמי גידול ודשנים ביולוגיים. כמו צורות משופרות של חיידקים קושרי חנקן שיוספו לאספסת. צמחים מהונדסים בעלי תכונות גידול טובות יותר, או שמייצרים יבול בעל תכונות משובחות מהמקובל, נמצאים כבר בתהליכי פיתוח מתקדמים. לאחר עגבניות הפלאוור סאוור ייצאו לשוק זנים נוספים של עגבניות מהונדסות. בעוד כעשר שנים, מרבית המינים החקלאיים המשמשים לייצור מזון יהיו מבוססים על זנים שפותחו על ידי הנדסה גנטית. יישומים נוספים של ההנדסה הגנטית אפשריים גם בתחומים נוספים כמו אנרגיה וסביבה. לשם כך נחקרים מיקרואורגניזמים בעלי תכונות המתאימות לניצול עץ ופסולת עץ לתחליפי דלק, להפיכת פחם לפחם נקי וכן הפיכת פחם לדלק נוזלי וגזי וכן לניצול דלקים שאין דרך אחרת לנצלם זולת על ידי מיקרואורגניזמים מסוימים שהותאמו לכך על ידי הנדסה גנטית.

שימוש בכיוון שונה לגמרי בתחום זה של סביבה הוא השימוש בחיידקים שעברו הנדסה גנטית, להורדת גשם. חיידקים אלה מייצרים חלבונים המתגבשים בקור ומשמשים כגרעיני התעבות להורדת גשם (דומה לתהליך המקובל באמצעות יודיד הכסף).

הנדסה גנטית - סיכונים

כבר בתחילת שנות השבעים, כאשר רק החלו לבצע את הניסויים הראשונים בהנדסה גנטית בחיידקים, הביעו מספר מדענים דאגה באשר לסיכונים האפשריים של מניפולציות גנטיות מסוג זה. השילוב של גנים מחיידקים בתוך צמחים ובעלי חיים, וההפך, עורר את הדמיון ואת החשש מפני האפשרות לייצור "מפלצות" גנטיות אשר יאיימו באופן כלשהו על בני האדם ועל הביוספרה כולה. כדי לבדוק חששות אלה צריך היה לבצע ניסויים ובדיקות במעבדה. בחודש יולי בשנת 1974 פרסמו 11 מדענים מתחום הביולוגיה המולקולרית מכתב בעיתון המדעי האמריקני Science ובו הם מנו את הסכנות הפוטנציאליות שבשימוש בטכנולוגיה של DNA "מהונדס".

הם קראו לפיקוח על הניסויים בהנדסה גנטית בעזרת הנחיות ותקנות. כמו כן הם פנו למדענים לבטל כליל תכניות מחקר וניסויים שמהווים סיכון מיוחד והקשורים בגנים לרעלנים ולגורמי מחלות. זהו המקרה הראשון בהיסטוריה שבו המדענים עצמם קראו להחרים מחקר מדעי בסיסי בתחום כלשהו. הציבור הרחב בארצות הברית הגיב לקריאה הזו בדאגה רבה והסיק שההנדסה הגנטית בכללותה היא טכנולוגיה מסוכנת.

כמה פוליטיקאים נענו לרחשי לב הציבור ויזמו חקיקה להגבלת הניסויים בהנדסה גנטית (לדוגמה, מועצת העיר קיימברידג' במסצ'וסטס אסרה על ביצוע ניסויים כאלה בתחומיה, שבהם שוכנים מוסדות מחקר חשובים כגון, אוניברסיטת הארוורד והמכון הטכנולוגי של מסצ'וסטס - MIT).

הקהילייה המדעית נענתה לאתגר ובפברואר 1975 התכנסו למעלה ממאה מדענים מובילים בתחום הביולוגיה המוליקולרית בקליפורניה, כדי לבחון את סוגיית הבטיחות בניסויים ב-DNA מהונדס. ברוב גדול נתקבלו מספר החלטות לשמירה על כללי בטיחות מסוימים והיתה תמימות דעים לגבי הדרך שבה יש לפקח על ניסויים אלה.

ביוני 1976 פרסמו מוסדות הבריאות הלאומיים (NIH) בארצות הברית הנחיות לביצוע ניסויים מסוג זה. בין השאר נקבעו קטיגוריות סיכון שונות לפי סוג הניסויים. לכל קטיגוריה כזו נקבעו תקנים מיוחדים, כשהעיקרון המנחה היה להפריד את החומר הניסויי מן הסביבה בדרגות בידוד שונות. נקבעו ועדות מייעצות שונות לבקרת העבודה בתחום. גופים דומים נוצרו באותה תקופה גם באירופה.

ככל שחלף הזמן והצטברו נתונים חדשים, התברר שהסיכונים מניסויים אלה הם למעשה מזעריים ולאחר 20 שנה של מחקר בהנדסה גנטית ברור שהחששות מפני ייצור מפלצות גנטיות היה בהחלט מוגזם. יחד עם זאת, שחרור של אורגניזמים מהונדסים לסביבה ייתכן וצופן בחובו סיכון מסוים. ואכן כאשר נשאלה השאלה האם אפשר לוותר על בדיקות מוקדמות כאשר מדובר בגידולים חקלאיים ענו נציגי החברה האמריקנית לאקולוגיה על שאלה זאת בשלילה.

האם ההנדסה הגנטית משפיעה על הסביבה?

בעזרת ההנדסה הגנטית אפשר לייצרו מוצרים חדשים או לבצע תהליכים ביוכימיים שונים על ידי אורגניזמים חיים או מרכיביהם. כיוון שניתן ליישם תוצרים או שירותים אלה בתחומים שונים כגון רפואה, חקלאות ואנרגיה, השחרור שלהם לסביבה צריך להיות מבוקר על ידי גופים מקצועיים האמונים על הטיפול בתחומים אלה.

לכאורה, המספר הגבוה ביותר של אפקטים סביבתיים פוטנציאליים עלול להיגרם כתוצאה משימוש במיקרואורגניזמים ששונו. אך חיידקים שהשתנו באופן טבעי, או שהושרו בהם מוטציות נמצאים בשימוש בטוח כבר עשרות שנים. הנפוצים ביותר מבין אלה הם החיידקים קושרי החנקן - מהסוג ריזוביום, שבהם משתמשים כתוספים לזרעי קטניות מזה למעלה ממאה שנה. שימוש מוצלח בחומרי הדברה ביולוגיים נעשה גם כן מזה שנים בחיידק Bacillus thuringiensis, המייצר חלבון הרעיל רק לחרקים. בנוסף לניסיון הארוך הקיים בשימוש הבטוח בחיידקים אלה, קיימים גם ממצאים וספרות מדעית עניפה המצביעים על שרידות נמוכה ביותר של המיקרואורגניזמים האלה בסביבה לאחר השימוש, על מוביליות נמוכה בסביבה על ידי גורמים אביוטיים, ועל חוסר פתוגניות או רעלנות לגורמים לא ספציפייים.

לפיכך יש יסוד סביר להניח ששחרור לסביבה בקנה מידה קטן של מיקרואורגניזמים "מהונדסים" הוא בעל דרגת סיכון נמוכה. סברה זאת נתמכת על ידי מספר פרסומים מדעיים שהופיעו בשנים האחרונות, אשר יחד עם הגישה של בחינה והערכה של כל מקרה לגופו, משמשים בסיס להערכת סיכון עתידי.

שאלה חשובה במקרה של מיקרואורגניזמים היא יכולת המעבר של חומר תורשתי (גנים) ממין חיידק אחד למין אחר, שבו התנהגותם עשויה להיות שונה. לפיכך המגמה כיום בביוטכנולוגיה היא להשתמש בנשאי גנים (פלסמידים) שאינם ניתנים להעברה בין מינים. בכל מקרה, שאלה זו ודומות לה נבחנות כיום בקפידה במעבדה כדי לבדוק ולהעריך סיכונים פוטנציאליים של שימוש מסחרי בחיידקים מהונדסים בקנה מידה גדול. תוצאות של ניסויי שדה בקנה מידה קטן כבר קיימות במספר מקרים והן מראות הישרדות נמוכה ותפוצה מוגבלת של מיקרואורגניזמים מהונדסים. נראה לכן, על פי הניסיון הקיים עד היום, שאפשר להמשיך ולבצע ניסויי שדה בבטחה.

בשימוש בצמחים מהונדסים ישנם פחות סיכונים פוטנציאליים לעומת השימוש במיקרואורגניזמים, זאת בעיקר בשל גודלם של הצמחים, קצב התרבותם והיותם קבועי מקום. אך ישנן שאלות אחרות שיש לדון בהן בהערכת הסיכונים של ניסויי שדה של צמחים מהונדסים. מדיניות הבדיקה להערכת ההשפעה על הסביבה של צמחים מהונדסים היא לדון בשחרור לסביבה של כל צמח או גידול בנפרד, מבלי לפגוע שלא לצורך ביתרונות של התוצר הביוטכנולוגי החדש. לכן גישה זאת מתמקדת באפיון הסיכון. במידה והוא קיים, ולא בתהליך יצירתו של התוצר (הצמח). הגישה נשענת על בסיס מדעי כדי להגן על הסביבה ועל בריאות הציבור מבלי לפגוע בתהליך של פיתוח והמצאה בביוטכנולוגיה. תהליך זה שונה מן הבדיקה המסורתית של כימיקלים לסיכונים סביבתיים מכיוון שאין בו הנחת אפריורי של סיכון, בעיקר בגלל הדמיון של חלק מהתוצרים החדשים למוצרים ישנים ומסורתיים שאינם מהווים סיכון ייחודי לבריאות האדם. הבחינה של ההשפעה על הסביבה אינה מספקת "הוכחה בטיחותית", אלא מהווה הערכה לזיהוי אפשרויות הדורשות תשומת לב ובסיס לשיקולים והחלטות. לפיכך היא מתבססת על שילוב של תצפיות וניסיון ומכילה ניתוח רב תחומי.

הערכת התוצאה של שחרור לסביבה של צמחים מהונדסים מזהה יחסי גומלין בין הצמח והסביבה בתנאים חקלאיים לגבי שאלות כגון, הפוטנציאל של מעבר גנים והשלכותיו, אמצעי הגנה למניעה או הקטנה למינימום של מעבר גנים, פוטנציאל הפיכה לעשב רע (Weediness). לדוגמה, מעבר של גן המקנה עמידות לקוטלי עשבים מגידול חקלאי לעשב רע, שכרגיל מודבר על ידי קוטל העשבים, עשויה ליצור אוכלוסייה של מין חדש של עשבים רעים ולגרום לבעיות חקלאיות בגידולים כמו תלתן, חמניות, סורגום וטבק, שיכולים לעבור הכלאות עם מיני בר קרובים של עשבים רעים. הבעיה עשויה להתעורר למשל גם בחיטה, כיוון שיצרנים מפתחים קוטלי עשבים המתפרקים בחיטה ולא בעשבים הרעים הודות למנגנון ביוכימי מסוים המצוי בה. בידודו של הגן האחראי למנגנון זה והעברתו לגידולים אחרים כדי להקנות גם להם עמידות, עלול לגרום לאפשרות שהוא יגיע גם לעשבים רעים ויקנה גם להם את התכונה, ובכך יהפכו את קוטל העשבים לבלתי יעיל.

סכנה נוספת שיש לקחתה בחשבון קשורה לכך שבצידו של כמעט כל גידול חקלאי גדל לפחות עשב שוטה אחד בקרוב לו, ומלווה אותו. בטבע יש מקרים רבים של החלפת גנים כתוצאה מהפריה הדדית בין הגידול החקלאי והעשבים השוטים הקרובים לו, ואי אפשר למנוע את המעבר של הגן הזר שהוחדר לגידול אל יתר הצמחים שמחליפים איתו גנים. ואם מדובר בגן המקנה עמידות למחלות או לחרקים מזיקים, חבל שגן כזה יועבר גם לעשבים השוטים.

היבט אחר הקשור בגידולים חקלאיים ומצביע על כך שהמצב עשוי להיות מורכב יותר הוא שעלייה בגודל האוכלוסייה של הגידול החקלאי עלולה להשפיע על כל חברת הצמחים, ומינים אחרים באותה חברה עלולים להיעלם.

חסידי השימוש בהנדסה גנטית לגידולים חקלאיים אינם חוששים במיוחד מסכנות אלו. לדעתם, התוספת של גן אחד, או גנים בודדים לגנוטיפ של הגידול החקלאי, לא יכולה להגדיל את השונות הרבה שכבר קיימת בין הגנוטיפים של הפרטים השונים. אם הגידול החקלאי אינם גורם לנזק סביבתי למרות השונות הגנטית שכבר קיימת בו, התוספת שמקורה בהנדסה גנטית לא תעלה ולא תוריד. כיוון שהשינוי מגידול חקלאי לעשב שוטה כרוך בשינויים במספר רב של גנים, לא הגיוני שתוספת של גן אחד, באמצעות ההנדסה הגנטית, תהפוך את הגידול לעשב שוטה. לעומת זאת, ההחדרה של גן המקנה עמידות למחלות או למזיקים עשויה לחסוך כסף רב, כתוצאה מחיסכון בשימוש בחומרי הדברה.

בעיות כאלה הובאו בחשבון בניסויי שדה שנערכו בצמחים מהונדסים שונים. לפיכך נערכו מעקבים אחר ייצור אבקה ותפוצתה הוגבלה על ידי אמצעי כליאה ביולוגיים או פיזיים עד שיירכש ניסיון רב יותר לגבי כל גידול וגידול שנבדק בניסוי.

בשנים האחרונות ישנה פעילות מחקרית לשיפור תכונות של בעלי חיים להעלאת ערכם התזונתי באמצעות הנדסה גנטית. פעילות זאת מתקיימת בחיות מעבדה (עכברים וחולדות) ובחיות משק (בקר, עופות, חזירים, עזים ודגים). כדי להקטין למשל, את כמויות השומן והכולסטרול, בעלי חיים מהונדסים עם תכונות כאלה עדיין לא אושרו לשימוש כמקורות מזון. אך לא נראה כעת שצפויות בעיות בכיוון זה של ההנדסה הגנטית מבחינת ההשפעה על הסביבה. יחד עם זאת, בכדי לשפר את יעילות הגידול והעלייה במשקל אצל דגים מסוימים פותחו באמצעות הנדסה גנטית דגים שקצב גידולם מהיר יותר מהרגיל. במקרה כזה עשויות להתעורר שאלות הקשורות בסביבה כמו למשל, תחרות בין מינים, תפוצה ועוד.

מבין כל קבוצות האורגניזמים שהוזכרו כאן, הצמחים מהווים את האתגר הגדול ביותר בקשר ליחס עם סביבתם. הדבר נובע מחשיבותם העיקרית לייצור מזון והיותם יעד, בעתיד הקרוב, לשינוי תכונות רב-גוניות באמצעות הנדסה גנטית. לכן, הפוטנציאל לשינוי של אורגניזמים באמצעות טכניקות ההנדסה הגנטית והדוגמאות שהובאו לעיל על אפשרות של השפעה על הסביבה מחייבות להגדיר היטב האם דרך יצירתם של השינויים באורגניזמים או האורגניזמים החדשים עצמם, מהווים סיכון לסביבתם השונה מזו שמהווים הוריהם או אורגניזמים חדשים שנוצרו בטכניקות השבחה מסורתיות. יחד עם זאת, גם אם עדיין הערכת הסיכון אינה שלמה, תהליכי הביטחון והבקרה המתחייבים צריכים להיות כאלה שלא ימנעו את הפיתוח של מינים וזנים חדשים.

הבעיות שהוזכרו מבטאות ומשקפות את הניגוד הקיים לכאורה בין בקרה והגנת הסביבה לבין האפשרות לפיתוח ולתרומה של ההנדסה הגנטית לכל החברה מהיבטים שונים. למשל, כיצד להתייחס לשימוש במיקרואורגניזמים כמדבירי מזיקים, או מגבירי גידול, כאשר אלה יכולים להחליף שימוש בכימיקלים הנעשה כיום לאותן המטרות. פיתוח עמידות תורשתית למזיקים ומחלות על ידי הנדסה גנטית יכול, בצורה דומה, להקטין את השימוש בכימיקלים בחקלאות ולהפחית את הזיהום הסביבתי והסכנה לבריאות ציבור החקלאים וצרכני המזון.

הבקרה והפיקוח של ההנדסה הגנטית

המדענים שעסקו בניסוים בתחום זה, מתוך שהכירו באחריות לבטיחות ניסוייהם והחשש לבריחת חומר שעלול לסכן את הסביבה יזמו כבר בשלב מוקדם של עבודתם את העלאת הנושא לדיון. מן ההיסטוריה הקצרה של התחום המדעי הזה ידוע שטיפלו בו באמצעות סטנדרטים והנחיות מתאימות של מכוני הבריאות הלאומיים של ארה"ב לכליאה של ניסויים בהנדסה גנטית שהונהגו החל משנת 1976. בהנחיות אלה הוצעו שני סוגי מיגון שונים במהותם כדרכים למניעת סיכונים אישיים וסביבתיים:

א. מיגון ביולוגי, המתבסס על שימוש במערכת מאכסן-נשא בעלי טווח פונדקאים מצומצם מאוד, או כושר שרידה נמוך. כלומר, החיידקים שבהם נעשו הניסויים היו מזן שלא יכול לגדול בטבע, אלא אך ורק בתנאי מעבדה.

ב. מיגון פיזי ברמות בטיחות שונות של המעבדות ומתקני המחקר שבהם נעשו הניסויים.

הניסויים בהנדסה גנטית סווגו לקבוצות סיכון ולכל קבוצה נקבעו רמות המיגון הדרושות.

על סמך הניסיון שהצטבר במהלך השנים פורסמו בשנות ה-80 וכן בתחילת שנות ה-90 גרסאות מעודכנות של ההנחיות, שמיתנו כל פעם את הדרישות המחמירות למיגון. חישובים סטטיסטיים הראו גם הם שלא קיים סיכון משמעותי ברוב המחקרים בהנדסה גנטית.

בתחילת שנות השמונים חלה תפנית משמעותית בתחום הבטיחות הביולוגית בעבודה בהנדסה גנטית. עד אז החששות העיקריים היו סיכון אישי לעובדי המחקר ובעיקר "הימלטות" אורגניזמים מהונדסים לסביבה עקב תקלה. אך בשנות השמונים פותחו זנים מהונדסים, תחילה של מיקרואורגניזמים ואחר כך גם של צמחים ובעלי חיים, שנועדו לשימוש נרחב בסביבה, היות וזו למעשה היתה מטרת פיתוחם בהנדסה גנטית.

כתוצאה מכך, העיסוק בנושא התעורר מחדש בקנה מידה רחב ובהיבטים שונים מנושא הבטיחות שבו טופל התחום בתחילה. כך נוספו לדיון בזנים מהונדסים היבטים סביבתיים, אקולוגיים, אתיים, משפטיים ועוד.

לאור הניסיון שנצבר עד לשנות השמונים, והסיכוי הקטן לנזקים סביבתיים בעקבות יצירתם של גידולים חקלאיים מהונדסים, הנטייה היא להמעיט בסיכון הפוטנציאלי של טכניקות ההנדסה הגנטית. אך בגלל היותו של התחום צעיר יחסית נקבע בכל זאת שיש להקפיד בטיפול בזנים מהונדסים ולבקר את שחרורם לסביבה, שכן קשה בינתיים לחזות השפעות ארוכות טווח של מעשים אלה. כל זה תקף גם לגבי גידולים חקלאיים - יש עדיין צורך לערוך ניסויים מוקדמים למרות שניסויי שדה שכבר נעשו, ועלו מאות אלפי דולרים, ובאף אחד מהם לא נתגלה סימן לנזק כלשהו לנזק סביבתי. יחד עם זאת, כל החדרה של גנוטיפ חדש לשדה חייבת להיות בפיקוח צמוד של ועדת מומחים רב-תחומית שתהיה לה סמכות להפסיק את השימוש בו ברגע שיתגלה הסימן הראשון לשינויים לא חזויים בסביבה. לפיכך, בהמלצות המומחים שגובשו בעקבות דיונים שנערכו בפורומים ובמקומות שונים בעולם ניכרים עקרונות משותפים לבקרה ופיקוח על עבודה וניסויים הנעשים בשיטות של הנדסה גנטית:

א. לפעילות לאומית - על ידי מציאת איזון בין הצורך להגן על הסביבה והצורך בפיתוח הביוטכנולוגיה.

ב. לפעילות בינלאומית - על ידי הרמוניזציה - מושג הכולל שיתוף במידע בין מדינות וגופים בינלאומיים כגון: ארגון המזון והחקלאות (FAO), ארגון הבריאות העולמי (WHO), הארגון לשיתוף פעולה כלכלי ולפיתוח (OECD), הקהילייה האירופית ואחרים. כמו כן הומלץ על תיאום הפעילות בנושא בכל ארץ לפי פרוטוקול משותף כדי למנוע בעתיד מחסומים והפרעות לסחר הבינלאומי = (Tariff Barriers) Non NTB קבוצת המומחים של OECD פרסמה מסמך הבוחן את הסטנדרטים הקיימים למזון ותוספי מזון ויישומם למוצרי מזון שפותחו על ידי הנדסה גנטית.

כפי שאפשר לראות, ההנחיות והמדיניות לטיפול בנושא דומים במקומות רבים בעולם (טבלה 1) ויחד עם ההתפתחויות הסימולטניות בתחום זה הן מהוות הזדמנות טובה להרמוניזציה בינלאומית. המשמעות של מושג זה היא למעשה השגת קונצנזוס מדעי ביחס לתהליכי בדיקה וסטנדרטים אחידים של בטיחות לגבי מוצרים של הנדסה גנטית עוד לפני הגעתם לשוק. זאת ניתן להשיג על ידי שיתוף פעולה בתחום זה בין ממשלות ארצות הברית וחברות הקהילייה האירופית, כאשר במשך הזמן יצטרפו לפרוטוקול האחיד ולחילופי המידע מדינות נוספות.

טבלה 1: השוואת מצב מסגרות הבקרה למוצרי הנדסה גנטית בחקלאות מדינה

מדינה	ניסויי שדה חקלאיים
ארצות הברית	אושרו מאות רבות של ניסויי שדה בקנה מידה קטן. אושרו כמה עשרות של זני צמחים מהונדסים וגידול בקנה מידה גדול.
הקהילה האירופית	אימוץ סטנדרטים מחייבים ברחבי הקהילה לניסויי שדה שיחליפו במקרים מסוימים חוקים הקיימים במדינות.
יפן	תקנות מחייבות הדורשות בדיקות קפדניות במעבדה ובחממה לפני ניסוי שדה (שגם לפניו יש לערוך ניסוי סימולציה (?) על חשבון המפתח) עיכבו את פיתוח הביוטכנולוגיה החקלאית.

ישראל

בישראל עוסקים בהנדסה גנטית במסגרת מחקר ופיתוח ביוטכנולוגי מאז תחילת שנות השמונים. בשנים האחרונות מגדלים בארץ במסגרות מחקר שונות צמחים מהונדסים שהוחדרו להם גנים שונים למטרות חקלאיות ואחרות. בתחום זה מתקיימים ברוב מוסדות המחקר בארץ כמה עשרות פרוייקטים וכמעט כולם בינתיים בשלב המעבדה. כמו כן קיים מספר קטן של תכניות מחקר לבעלי חיים מהונדסים (בקר, עופות). הגנים המוחדרים לאורגניזמים בשיטות של הנדסה גנטית מייצגים מגוון רחב של סמנים ותכונות: עמידות למחלות, לחרקים ולקוטלי עשבים; עמידות לעקה (יובש, מליחות) ותכונות יבול שונות, כמו שינוי בהרכב וייצור חומרים שונים.

פעילות מחקרית זאת תוביל בקרוב, באופן טבעי, גם לניסויי שדה חקלאיים בדומה למה שנעשה בחו"ל. לאור ההתפתחות בתחום זה מינה המדען הראשי של משרד החקלאות בסוף 1988 ועדה לקביעת קריטריונים ולפיקוח על ניסויים בצמחים מהונדסים. לפי ההמלצות שהופיעו בדו"ח שהוכן על ידי הוועדה החליט המדען הראשי של משרד החקלאות למנות ועדת פיקוח ראשית לצמחים מהונדסים (ורצ"מ), שתפעל מכוח חוק הגנת הצומח 1956; מנהל השירותים להגנת הצומח במשרד החקלאות התמנה לעמוד בראש הוועדה. כמו כן הוקמו ועדות בטיחות מוסדיות הפועלות בתיאום עם הוועדה הראשית המרכזת את הטיפול בנושא. החשיבות של נושא זה גדלה גם בגלל הדרישות של קרנות מחקר שונות, בעיקר מארצות הברית, המממנות מחקרים בישראל, לקבל אישורים רשמיים על בקרה ופיקוח של ניסויים בצמחים מהונדסים במוסדות המחקר הפונים אליהן.

לפיכך, כל חוקר המתעתד לבצע ניסויי הנדסה גנטית בצמחים ובמיקרואורגניזמים הקשורים אליהם ברמת המעבדה, החממה והשדה, ו/או להגיש תכנית מחקר הכרוכה בניסויים כאלה וכן כל מי שמתכונן לייבא חומר צמחי מהונדס, חייב לפנות לוועדת בטיחות מוסדית או ורצ"מ ולהגיש בקשה לאישור אמצעי הכליאה ונוהלי הבטיחות שעליו לנקוט. אישורה של כל בקשה מטופל בראשונה על ידי ועדת הבטיחות המוסדית, המתבססת בהחלטתה על הנחיות ונהלים שנקבעו על ידי הוועדה הראשית.

ההחלטות בדבר אישור הבקשה, יחד עם נהלי העבודה הנדרשים, נמסרים למגיש הבקשה לפי לוח זמנים מפורט (טבלה 2). נהלי העבודה מפרטים את אמצעי הכליאה (פיזיים וביולוגיים) ואמצעי הבטיחות הנדרשים על מנת לאשר תכניות מחקר וניסויי שדה וכן את סוגי האורגניזמים והניסויים החייבים בנהלי עבודה אלה (ניסויי שדה ייבחנו ויאושרו על ידי ורצ"מ). שיתוף הפעולה שיושג בין כל המגזרים שיבואו במגע עם צמחים מהונדסים - אקדמיה, הציבור, חברות וחקלאים - לבין ורצ"מ יאפשר לבצע ניסויים בצמחים מהונדסים ולגדל אותם בבטיחות הנדרשת לאדם ולסביבה ויתרום לפיתוח, קידום ותיחכום החקלאות וההנדסה הגנטית בארץ.

טבלה 2: לוח זמנים לטיפול בבקשות רישוי לעסוק בישראל בצמחים מהונדסים

לוח זמנים (ימים)	הפעולה	הגוף הפועל
0	הגשת בקשה לוועדת בטיחות מוסדית לניסוי, לניסוי שדה ושחרור לסביבה, ליבוא חומר מהונדס או לחידוש בקשה קיימת.	מגיש הבקשה
7	הודעה לחוקר על קבלת הבקשה	ועדת בטיחות מוסדית
30	הודעה לחוקר על: א. פטור; ב. אישור; ג. העברה לאישור ורצ"מ; ד. העברה לבדיקה ולאישור ורצ"מ לניסוי שדה ולשחרור לסביבה.	ועדת בטיחות מוסדות (בתנאי שלא תהיה התנגדות ורצ"מ).
60	הודעת ורצ"מ לוועדת הבטיחות המוסדית בנוגע לפטור או אישור של ניסוי מעבדה.	ורצ"מ
60	הודעה לחוקר על אישור הבקשה לניסוי מעבדה	ורצ"מ
90	הודעה לוועדת בטיחות מוסדית על אישור הבקשה לניסוי שדה.	ורצ"מ
תחילת ניסוי	הודעה ל: א. ועדת בטיחות מוסדית; ב. ורצ"מ.	מגיש הבקשה
תום ניסוי	הודעה ל: א. ועדת בטיחות מוסדית; ב. ורצ"מ.	מגיש הבקשה

ד"ר אריה מעוז, ועדה ראשית לצמחים מהונדסים (ורצ"מ) משרד החקלאות.

פורסם ב"סינתזיס" 12, מרץ 1996.

חידת הפריונים - רות גביזון ואלברט טרבולוס

על חלקיק חלבוני שאחראי כנראה למחלות מוח קטלניות בחיות ובבני-אדם, ועל המחלה, שהיא אולי היחידה בטבע שיכולה להופיע בצורה אקראית, זיהומית או תורשתית.

מיפוי חלבון הסקרפי בחתך מוח של אוגר נגוע במחלה. על חתך המוח הונחו נוגדנים כנגד חלבון הסקרפי שהתקשרו בכל מקון בו מצוי החלבון. באזורים הכהים מצוי החלבון הפגום בצפיפות גדולה.

במערכות ביולוגיות המידע הגנטי המורש מדור לדור מוצפן בדרך כלל במולקולות מיוחדות - חומצות הגרעין. לכל יצור-חי - נגיף, חיידק, צמח, בעל- חיים ואדם - חומצות גרעין משלו, שבהן רשומות ושמורות ההוראות הנחוצות לקיומו. חומר תורשתי זה הוא הבסיס המולקולרי לאבולוציה הדרווינית. לא ייפלא, אפוא, שגילויים של גורמי מחלה, המתרבים לכאורה ללא מעורבותן של חומצות גרעין, העלה תמיהה רבה בקרב הקהילה המדעית. נביא כאן את סיפורם המרתק של הפריונים (prions) - חלקיקים ביולוגים מוזרים, הגורמים מחלות קטלניות בבעלי חיים ובאדם, שככל הנראה אינם כוללים חומצות גרעין. טבעם המיוחד של הפריונים מסביר את היותם קשורים במחלות תורשתיות ובמחלות מידבקות כאחד.

מה לקניבלים מגיניאה החדשה ולכבשים הנגועות בגרד?

מחלת גרד הכבשים - סקרפי (scrapie), בה החיות החולות מתגרדות באופן נמרץ עד כדי איבוד הפרווה, היא מחלה קטלנית המתבטאת בהרס של תאי עצב במוח ובהופעת רקמת מוח ספוגית. כבר בשנות ה-40 היה ברור שמחלת הסקרפי של הכבשים מידבקת: הזרקת תמצית מוח של כבש נגוע לכבשים בריאים חולל - לאחר זמן דגירה ארוך מאוד - מחלה זהה למחלת הכבש הנגוע. כיוון שהגורם המדביק, בדומה לנגיפים, קטן דיו כדי לעבור דרך מעברים דקיקים של מסננים עדינים, נקראו מחלות אלה בשם "מחלות של נגיפים בלתי קונבנציונאליים".

בשנות ה-50, בעוד מחקר מחלת הסקרפי מתנהל לאיטו, התחקתה קבוצת חוקרים בראשות הנירולוג האמריקני קרלטון גידוצ'ק (Gajducek) אחר מחלת הקורו - מחלת מוח קטלנית שהייתה נפוצה בקרב שבטים מסויימים בגיניאה החדשה. גידוצ'ק חקר את אופן הידבקותם של בני השבט פורה במחלה קטלנית זו. לבד משפע ממצאים אנתרופולוגיים מרתקים, התברר כי מדובר במחלת מוח מידבקת, המתפשטת בגלל קניבליזם פולחני, שבו אוכלים בני השבט את גופות מתיהם. נציין כי בשפת אנשי פורה, קורו פירושו פחד.

כשהגיעו הממצאים הפתולוגיים של מוחות חולי קורו לידיו של חוקר מחלת הסקרפי האנגלי האדלו (Hadlow), הוא הבחין בדמיון בין מוחות חולי הקורו לבין מוחם של כבשים נגועי סקרפי, והוא כתב על כך לגידוצ'ק. היום ידוע ששתי מחלות אלו נכללות בקבוצה גדולה יותר של מחלות מוח קטלניות - מחלות פריונים. בכולן רקמת המוח ספוגית. בקבוצה זו נכללות גם כמה מחלות תורשתיות של האדם: מחלת קרויצפלד-יעקב (CJD) וכן שתי מחלות עצבים נדירות יותר, GSS ו-FFI.

תמונה 1: ילידים מגיניאה החדשה מהאיזור ההררי שהיה נגוע בעבר במחלת הקורו

סקרפי במכרסמים

כל עוד הוגבל מחקר מחלת הסקרפי לכבשים בלבד, הוא התנהל באיטיות רבה, כיוון שהדגירה של המחלה בכבשים אורכת כשנתיים. בשנות ה-60 מצאו חוקרים סקוטים כי גם עכברים ואוגרים יכולים להידבק במחלה; בחיות קטנות אלו זמן הדגירה נמשך מספר חודשים. מאז הואץ קצב המחקר, והתברר באופן חד משמעי שהגורם האחראי למחלת הסקרפי אכן שונה מכל גורם שהיה ידוע קודם לכן. בעיקר התברר שגורם זה עמיד בפני חומרים וגורמים פיזיקליים הידועים כפוגעים בחומצות גרעין; לעומת זאת הוכח שכושר ההדבקה של גורם המחלה תלוי בחלבון (או חלבונים) לא מוכר. כאשר התגלה בשנת 1980, במעבדתו של סטנלי פרוסינר (Prusiner) מאוניברסיטת קליפורניה בסן-פרנסיסקו, החלבון המרכיב את גורם ההדבקה, נפתח העידן המודרני בחקר מחלות פריונים. פרוסינר זוכה בחודש זה בפרס וולף היוקרתי, כציון לתרומתו החשובה בחקר הפריונים.

מהם פריונים?

בסוף שנות השבעים פותחו במעבדתו של פרוסינר שיטות לבידודו של הגורם המדביק ממוחות אוגרים נגועי סקרפי. שיאם של מאמצים אלה היה בידודו של תרחיף בעל כייל (ריכוז חומר) מדביק גבוה מאוד. לו היה גורם המחלה נגיף רגיל, הרי שמתרחיף מרוכז שלו היה אפשר להפיק, מלבד חלבונים, כמות גדולה של חומצות גרעין. החוקרים הוכו בתדהמה כשהתברר להם כי התרחיף הכיל מעט מאוד חומצות גרעין, ולעומת זאת חלבון אחד נמצא בו בכמות ניכרת. בבחינה במיקרוסקופ האלקטרונים לא נתגלו בתרחיף נגיפים, אלא "מקלות" (rods) זעירים.

תגליות אלו עוררו את פרוסינר להציע - במאמר שפורסם בכתב-העת המדעי סאיינס (Science) ב-1982 את המושג פריון, שהוגדר אז כך: "חלקיק מעביר מחלה, התלוי בעיקרו במרכיבים חלבוניים". (המונח פריון נגזר מתיאורו: proteinacious infectious, כלומר: "מדביק חלבוני"). לחלבון שבפריון קרא פרוסינר PrP^Sc, דהיינו - צורת הסקרפי של חלבון הפריון. ההשערה שחלקיק מעביר-מחלה מורכב בעיקרו מחלבונים ואינו נושא עמו חומר גנטי בצורת חומצות גרעין התקבלה בעולם המדעי בספקנות ואפילו בעוינות. (כקוריוז היסטורי נזכיר, כי חוקר החלבונים החשוב בן המאה ה-19 רודולף וירכוב, ניסה להסביר הופעת מחלות זיהומיות בשינויים המתרחשים בחלבונים; הרעיון שחיידקים הם המעוררים מחלות זיהומיות לא הלהיב אותו). חלקיק כגון זה סתר לכאורה את ה"דוגמה המרכזית" של הביולוגיה המולקולרית, שלפיה חלבונים נוצרים על פי תבנית המוצפנת בחומצות גרעין.

נשאלה השאלה: היכן שוכן הגן, הכולל את המידע לבנייתו של חלבון הסקרפי? התשובה הייתה מפתיעה אפילו יותר ממה שציפו החוקרים: התברר שאת חלבון הסקרפי מקודד ה-DNA של תאי מוח החולה, ולא החלקיק המדביק! מצב זה שונה לגמרי מהמצב במחלה נגיפית, שהרי הנגיפים עצמם הם הנושאים את המידע לבניין חלבוניהם.

לאחר שיצרו החוקרים בסן-פרנסיסקו נוגדנים ייחודיים לחלבון הסקרפי של הפריון, התברר שנוגדנים אלו מזהים גם חלבון נוסף, הנמצא במוחם של אוגרים בריאים, שאינם חולים בסקרפי. חלבון זה נקרא בשם "החלבון התאי של הפריון" או בקיצור PrP^c, והוא שונה בתכונותיו מחלבון הסקרפי של הפריון.

שני שחקנים מצויים עתה במגרש, הלא הם שתי התצורות של חלבון הפריון: התצורה התקינה, היא החלבון התאי של הפריון, שנקרא לה בקיצור "החלבון התקין", ותצורת הסקרפי הפגומה שנקרא לה "חלבון הסקרפי הפגום". מאז 1980 הצטברו ראיות לרוב, מכל תחומי הביולוגיה, שחלבון הסקרפי הפגום הוא אכן מרכיבו העיקרי, אם לא היחיד, של הפריון. תפקיד מרכזי בהוכחה היה לעכברים מהונדסים (עכברים טרנסגניים, ראו תמונה 2). נשאלה השאלה: מהו ההבדל בין שני החלבונים? במה שונה חלבון הסקרפי הפגוע המרכיב חלקיק מדביק, מהחלבון התאי התקין השוכן בקרומיות התאים של מוח בריא? ועלו גם תהיות: האם ייתכן שהחלבון התקין אכן מכפיל את עצמו במנגנון שאינו תלוי כלל בחומר הגנטי? שאלות אלו ניסרו בחלל עולם המדע, והחוקרים היטלטלו בין ספקנות לבין תדהמה. הנסיונות לפתור חידות אלו העסיקו את חוקרי הפריונים ברחבי העולם במשך כל העשור האחרון, ורק בשנים האחרונות מסתמנות תשובות משכנעות. התברר שלשני חלבוני הפריון אותו רצף של חומצות אמינו, שהן "אבני הבניין" המרכיבות את החלבונים (ראו תיבה). במה, אפוא, מתבטא ההבדל ביניהם? מתוצאות שהתקבלו לאחרונה, ועל פי ניתוח תאורטי של תוצאות ניסיוניות, משערים כיום ששתי תצורות החלבון נבדלות זו מזו בצורת ההתארגנות שלהן במרחב: החלבון התקין עשיר במבנים סליליים - סלילי אלפא (α-helices), ולעומת זאת בחלבון הפגום - חלבון הסקרפי, מרובים המבנים הפחוסים הנקראים משטחי ביתא (β-sheets).

מבנה חלבונים

חלבונים מורכבים משרשרות של אבני יסוד המכונות "חומצות אמינו". לכל חלבון רצף שונה, וייחודי, של חומצות אמינו. בתהליך יצירת החלבון, לאחר קישור חומצות האמינו לשרשרת, מצורפים מרכיבים נוספים, כגון סוכרים, שחיוניים לתפקוד החלבון. לעתים קרובות, נגרעות בשלב זה מן השרשרת חומצות אמינו. השרשרת הארוכה מתקפלת בסופו של התהליך בצורה יחודית לכל חלבון. הבדלים בין חלבונים קיימים בכל רמות הארגון. במקרה של חלבוני הפריון, חלבון הסקרפי הפגום שונה מהחלבון התקין באופן קיפול השרשרת.

שכפול של "חלבון בלבד" - הכיצד?

גילויו של החלבון התקין סייע בפיענוח אופן "שכפולו" של הפריון. כדי להסביר את הגידול העצום במספר מולקולות חלבון הסקרפי בעת המחלה לא היה עוד צורך להציע מנגנונים מוזרים ביותר, לפיהם חלבון הסקרפי נוצר ללא תוכנית של חומר גנטי. עתה די היה להניח שבזמן המחלה ממירות כמה מולקולות של החלבון התקין, מבין אלה המצויות מכבר במוח, את המבנה המרחבי שלהן למבנה המאפיין את חלבון הסקרפי הפגום. ואכן, בניסויים שנעשו בתרביות תאים מודבקים בסקרפי, התברר שחלבון הסקרפי הפגום נוצר מלכתחילה כחלבון תקין, ורק כעבור שעות אחדות רוכשות מעט ממולקולות החלבון התקין את תכונותיהן של מולקולות חלבון הסקרפי. התגבשה הדעה כי במחלות פריונים מתרחש תהליך של הפיכת מולקולות תקינות לפגומות, וזאת בהשראתן של מולקולות פגומות קיימות (תמונה 3). החלבון הפתולוגי "כופה" את מבנהו המרחבי על מולקולות תקינות, וכך "מגייס" אותן והופך אותן למולקולות חלבון הסקרפי הפגום. על פי מודל זה, החלבון הפגום מבוסס על גן של החולה, השוכן בכרומוזום שלו. מודל אלגנטי זה להסבר אופן התרבותם של פריונים מכונה מודל "החלבון בלבד", והוא ילווה אותנו בהמשך.

אם המודל נכון, הרי שבעל-חיים שאין לו חלבון פריון תקין אמור להיות חסין מפני פריונים, בהיותו נקי מ"חומר הגלם" הדרוש ליצירת פריונים. האומנם בעל חיים כזה קיים במציאות? ובכן, חוקרים מקבוצתו של צ'רלס ויצמן (Weizmann) בציריך השתמשו בטכנולוגיה חדישה כדי לבטל את גן הפריון של עכברים. לחיות מהונדסות-גנטית אלה הזריקו פריוני סקרפי. והנה, לא זו בלבד שהחיות לא חלו, אלא שגם לא נוצרו בהן פריונים חדשים. תוצאה מדהימה זו, שפורסמה ב-1992, גרמה - אולי יותר מכל ממצא אחר - לקבלת מושג הפריון בקרב החוקרים.

אם כי המנגנון המדויק הפועל בהמרת החלבון מתצורתו התקינה לזו הפגומה אינו ברור עדיין דיו, בניסויים ששתי קבוצות בארצות הברית ערכו בשנה האחרונה מסתמנת האפשרות לשכפל במבחנה את חלבון הסקרפי. אם אמנם יצליחו החוקרים בכך, תהיה זו הוכחה כי פריונים מדביקים "התרבו" מחוץ לתא חי.

	תמונה 2: בשנים האחרונות פותחו שיטות של הנדסה גנטית שבהם מוסיפים גנים לכרומוזומים של עכברים; עכברים מהונדסים כאלה מכונים "עכברים טרנסגניים". במקביל פותחו שיטות לסילוק גנים מסויימים מכרומוזומים של עכברים. החדרת הגן לעכבר נעשית בדרך של הזרקת DNA זר לביצית מופרית, וסילוק גנים נעשה בתרביות של תאים עובריים. שתי השיטות מסייעות רבות בחקר תיפקודם של גנים. בתמונה: עכברים טרנסגניים הנושאים מוטציה בגן הפריון, חולים ספונטנית במחלת פריונים. בכרומוזומים של עכברים הוחדר הגן לחלבון הפריון, הנושא מוטציה (ירוק). כתוצאה מכך נוצרות במוחו של העכבר מולקולות חלבון פריון מוטנטי (אדום). בגיל 7 חודשים מפתחים העכברים הטרנסגנים מחלת פריונים ספונטנית. הזרקת תמצית מוח של עכברים טרנסגניים חולים לעכברים בריאים מחוללת בהם מחלת פריונים.
			עכבר בריא                                                                               עכבר חולה

פריונים - המופע התורשתי

כזכור, אחד המאפיינים המפתיעים ביותר של מחלות פריונים הוא שיש להן מספר מופעים: לצד המחלות המידבקות, כגון קורו, מופיעות גם מחלות פריונים תורשתיות, כגון מחלת קרויצפלד-יעקב. היום ידוע כי כל מחלות הפריונים התורשתיות קשורות לפגם גנטי - מוטציה בגן האחראי על ייצור החלבון התקין של חלקיק הפריון. כיום מוכרות כ-15 מוטציות בגן של החלבון, מוטציות הקשורות באופן מובהק למחלות פריונים משפחתיות-תורשתיות. זיהויין של מוטציות אלה פתח אפשרויות חדשות באבחון מחלות מוח ניווניות. האם המוטציות גורמות באופן ישיר למחלה? שאלה זו נבחנה בניסוייה של קרן שאו (Hsiao) במעבדתו של פרוסינר. החוקרת החדירה לעכברים גן לחלבון פריון תקין, ובו אחת המוטציות. התברר כי צאצאיהם של עכברים טרנסגניים אלה אכן חלו - ללא הזרקה של פריונים מבחוץ - במחלה דמוית פריונים ובגיל צעיר יחסית. יתר על כן, במוחם של עכברים אלה נמצאו פריונים שיכולים להדביק במחלת פריונים עכברים רגילים! תוצאה זו אוששה את ההנחה שמוטציות בגן האחראי על יצירת חלבון הפריון התקין הן הגורמות באופן ישיר להופעת מחלת פריונים אצל נשאי המוטציה (תמונה 2).

כיצד גורמת מוטציה כזו להופעת המחלה? מודל ה"חלבון בלבד" מניח כי החלבונים המוטנטים נוטים מאליהם לקבל מבנה של חלבון פגום באמצעות שינוי שחל במבנה המרחבי שלהם. בעקבות זאת נוצר "זרע" או "תחל" פריוני, הגורם להתפשטות המחלה במוח החולה (בדומה ל"אפקט הדומינו" שתואר בתמונה 3) ולהופעת המחלה בגיל מבוגר.

תמונה 3: 

התפשטותו של חלבון הסקרפי של הפריון בתאי המוח קורה על-ידי תהליך הדומה ל"אפקט דומינו". התהליך מתחיל 

(א) כאשר מולקולה אחת של חלבון סקרפי (אדום) מתקשרת לחלבון פריון תקין (חום), וגורמת לו להתקפל למבנה המרחבי של חלבון הסקרפי (ב). בהמשך, חלקיקי הסקרפי מתקיפים מולקולות פריון תקינות נוספות (ג). מולקולות אלה הופכות לחלבוני סקרפי ואלה מתקשרים לחלבונים תקינים וחוזר חלילה, עד שחלקיקי הסקרפי מגיעים לרמות מסוכנות.

אולי בכל זאת נגיף?

אם כי מודל "החלבון בלבד" מסביר באופן פשוט ואלגנטי את רוב תכונותיהם של הפריונים, עדיין נשקלים במעבדות שונות מודלים אחרים לגבי מהותו של גורם המחלה. במיוחד נשקלת האפשרות שבפריון מצויות, מלבד מולקולות חלבון פגומות, גם מולקולות נוספות, שטרם זוהו. שמרניים ביותר הם תומכי הרעיון שמחולל מחלת הסקרפי הוא נגיף, אם כי נגיף לא קונבנציונלי. לטענת חוקרים אלה, הכשל בגילוי חומר תורשתי בפריונים עד כה איננו אלא כשל טכני. עם זאת, בשנים האחרונות אימצו רוב חוקרי הפריונים מושגים הקרובים למודל הפשוט של "חלבון בלבד".

הפריונים והפרה המשוגעת

בתחילת שנות ה-80 החלו פרות לחלות במקומות שונים באנגליה, במחלת עצבים מסתורית. המחלה התפשטה לממדי מגפה, שבשיאה הושמדו כ-1000 פרות נגועות בכל שבוע. עבודה מאומצת של רשויות הבריאות הביאה, ב-1986, לתגלית מדהימה - לראשונה בהיסטוריה חלו פרות במחלת פריונים. בפרות אלה נתגלו כל סימני מחלות הפריונים, כגון תמונת המוח הספוגי, וכן חלבון הסקרפי הפגוע. המחלה מכונה BSE והחלבון הפתולוגי מכונה לפיכך PrP^BSE כלומר - חלקיק הפריון של BSE. ההכרה בקיום מחלת פריונים בפרות השרתה דאגה עמוקה בקרב רשויות הבריאות ובקרב צרכני הבשר ומוצריו. התעורר חשש שמא מחלת הפרות עלולה לעבור לבני אדם ולגרום למגפה נרחבת של מחלת קרויצפלד-יעקב בבריטניה. הופעתה הפתאומית של מחלת הפרות, ובהיקף כה גדול ברחבי בריטניה, נובע כנראה ממקורות המזון של הבקר בעדרים הנגועים. להעשרת תזונתן של הפרות הוסיפו למזונן חלבונים מן החי, המופקים מחלקי בעלי חיים שאין אפשרות לשווקם לצרכים אחרים. הסברה היא שתוספות אלו מורכבות גם מבשר של כבשים הנגועות בסקרפי, שהיא מחלה מאותרת (אנדמית) בבריטניה. והנה, התברר כי בסוף שנות השבעים החלו לעבד את מזון הפרות בטמפרטורות נמוכות יותר, ושינוי זה אפשר כנראה לפריונים של כבשים להדביק, לראשונה בהיסטוריה, אלפי פרות ברחבי הממלכה המאוחדת.

לכאורה, מוח הפרה, כמו גם מוח הקניבל, מוגן היטב בקו הגנה כפול, מפני חלבונים מזיקים שבמזון. ראשית, חלבונים אינם עוברים בדרך-כלל מחלל המעי אל הדם, כי אם מתפרקים לחומצות אמינו. שנית, בין הדם לרקמת המוח קיים מחסום (המחסום הדמי-מוחי) המונע מעבר של חומרים רבים, בהם כאלה שהמולקולות שלהם קטנות בהרבה ממולקולות חלבון. ואמנם, נראה שחדירת חלבוני הפריון לגוף נעשית דרך פצעים זעירים שברירית הפה, והכניסה למוח עצמו נעשית דרך סיבי עצבים, ולא באמצעות זרם הדם. מבחינה זו יש בכך דמיון-מה למחלות מוח נגיפיות כמו כלבת.

אחד ממאפייני מחלות פריונים הוא המחסום בין המינים הביולוגיים (species), המתבטא בכך שפריונים המופקים מבעל חיים מסוים מדביקים בקלות את בני מינו הביולוגי, ולעומת זאת הידבקותם של בעלי חיים מסוג אחר נעשית אך בקושי.

מהו הסיכוי שמחלת הפרות תועבר לבני אדם? בשאלה זו קשור, כמובן, המחסום שבין המינים-הביולוגיים, ובמקרה זה - בין פרה לאדם. מחסום זה נובע, ככל הנראה, מההבדל שברצף חומצות האמינו של חלבוני חלקיקי הפריונים בשני המינים האלה. קשה מאוד לשער את מידת הסיכון הקיימת, מפני שהמנגנונים האחראים לקיומו של המחסום שבין המינים אינם ברורים עדיין כל צורכם. ייתכן שגם כאן יבואו לעזרתנו עכברים טרנסגניים: חוקרים בריטים מבית החולים סנט-מרי שבלונדון הזריקו לאחרונה פריון פרה לעכברים הנושאים את גן הפריון התקין של האדם, ומצאו שזמן דגירת המחלה בחיות המהונדסות לא נפל מזה של עכברים רגילים, ששימשו כקבוצת ביקורת. ממצאים אלה, שפורסמו אך לאחרונה בכתב-עת המדעי החשוב נייצ'ר (Nature), רומזים (הגם שאינם מוכיחים סופית) על כי פריוני בקר אינם מדביקים במיוחד בני אדם. בינתיים ייסדו שלטונות בריטניה מעבדת ביקורת, ואחד מתפקידיה הוא לעקוב אחר מקרי מחלת קרויצפלד-יעקב ברחבי האיים הבריטיים.

עמילואידים

במוחם של בעלי חיים ואנשים הנגועים במחלות פריונים מצטבר לעתים חלבון הסקרפי הפגום בכעין רבדים חוץ-תאיים (plaques). לרבדים אלה של חלבון הסקרפי תכונות פיזיקליות מיוחדות והם מתוארים כ"משקעים עמילואידיים". רבדים חלבוניים דומים יש גם ברקמות של חולים בכמה מחלות אחרות. לדוגמה, במחלת אלצהיימר מצטברים עמילואידים המורכבים משברי חלבון.

העמילואידים יוצרים משקעים סדורים, דמויי סיבים מיקרוסקופיים, של חלבונים או חלקי חלבונים. כזכור, גם חלבון הסקרפי הפגום יוצר, בתנאים מתאימים, כעין "מקלות" בעלי מבנה אופייני ותכונות של עמילואיד. במבחנה, לעמילואידים תכונות כימיות אשר מזכירות באופן מפתיע את התנהגותם של פריונים.

מתברר, כי חלבונים וחלקי חלבונים שיש להם נטייה ליצור עמילואידים, ניחנים בתכונות המוכרות לנו מתהליכי גדילה של גבישים. למשל, עמילואידים יכולים לגדול ו"להתרבות" בתמיסה! בתמיסה המכילה חלבונים או שברי חלבונים מתאימים, נוצרים סיבים עמילואידיים, אלא שהתהליך איטי ביותר. אך כאשר מוסיפים לתמיסה זו סיבים מוכנים ("בוגרים"), הסיבים פועלים כ"זרעים" המאיצים מאוד היווצרות של סיבים נוספים. האם מנגנון פשוט כגון זה אחראי להתרבותם של פריונים? הדעות על כך עדיין חלוקות, וחוקרים אחדים סבורים כי הצטרפות חלבון הסקרפי הפגום לסיבים עמילואידיים היא תופעה משנית, שקודמת לה המרת התצורה המרחבית של החלבון. מעניין לציין, עם זאת, שברצף של החלקיק החלבוני של הפריון יש כמה אזורים מחוללי עמילואידים. כיום אין בידי הרפואה תרופות לטיפול במחלות פריונים. עם זאת, יש מספר קבוצות של חומרים אשר מאיטים את קצב יצירת חלקיק הסקרפי הפגום בתרביות תאים, וכן מאריכים את ומן הדגירה של המחלה בעכברים ובאוגרים. בין חומרים אלה מצויות תרכובות הקושרות עמילואידים. יש לקוות שחומרים אלה יהוו את הבסיס לפיתוח תרופות יעילות בעתיד.

פריונים בשמרים

על פי הנחת "החלבון בלבד", פריון הסקרפי "מתרבה" על-ידי כפיית מבנהו המרחבי הפגום על מולקולות חלבון תקינות במוחו של החולה. האם יתכן שקיימים חלבונים נוספים, מלבד חלבון הפריון, הניחנים בתכונות כגון אלה של יכולת להתפשט על-ידי כפיית פגם מבני? ובכן, יתכן ומספר פגמים מטבוליים מסתוריים הנצפים בשמרים ימצאו את הסברם בהתנהגות דמויית פריונים. מדובר בפגמים, אשר מזה שנים היוו תעלומה לגנטיקאים בשל צורת הורשתם המוזרה. החוקר האמריקני ריד ויקנר (Wickner) הציג לאחרונה נימוקים משכנעים, הקושרים את אחד הפגמים הללו להתנהגות דמויית פריון. הפגם הידוע כ-URE-3 נובע, לטענת החוקר, מקיפול פגום באנזים של השמר הנקרא ure2p. נראה, שבדומה לפריון הסקרפי עשוי גם פגם זה להתפשט בקרב מולקולות האנזים הזה בתא השמר, ובכך להתבטא כפגם מטבולי. מעניין לציין, שפגם מטבולי זה מורש עם חלוקת תא השמר, מפני שכל תא בת יורש מספיק מולקולות פגומות כדי שגם בו תמשיך להתפשט התקלה.

קצה הקרחון

גוללנו כאן את סיפורם של הפריונים, העומדים בבסיס אחת התעלומות הרפואיות המענינות ביותר בזמננו. מושג הפריון, אשר נתקל בעוינות כה רבה לכשהוצע לפני יותר מעשור שנים, התקבל בסופו של דבר על דעת רוב המדענים (ואפילו נעשה בו כבר שימוש במדע הבדיוני; למשל בספרו החדש של מייקל קריצ'טון, "העולם האבוד" - סיפור ההמשך ל"פארק היורה"). נגיפים הם טפילים, המנצלים לצורכיהם מנגנונים של התא המודבק. מבחינה זו, פריונים הם טפילים מושלמים, שאפילו את מרכיבם העיקרי (ואולי - הבלעדי) הם נוטלים מהתא המותקף.

הצגנו כאן דעה רווחת, שפריונים מתרבים בדרך של "כפיית" שינויים בקיפול המרחבי של חלבונים תקינים. האם יש סיבה להניח שמנגנון כגון זה יהיה מוגבל לחלבון הפריון? ובכן, רבים חשים היום שתהליכים דמויי פריונים יתגלו במערכות אחרות בביולוגיה וברפואה. שתי מערכות המבוססות אולי על מנגנון דמוי פריון נמצאו בשנה האחרונה בשמרים (ראו תיבה). נראה שבינתיים נתגלה רק קצה הקרחון, וייתכן מאוד שנכונו לנו הפתעות רבות בשדה הפריונים כבר בעתיד הקרוב. 

ד"ר רות גביזון וד"ר אלברט טרבולוס השתלמו במשך שנים רבות במעבדתו של סטנלי פרוסינר בסן-פרנסיסקו. שניהם עוסקים עתה בחקר הפריונים. רות גביזון עובדת במעבדות מחלקת העצבים בבית החולים "הדסה" עין- כרם, ואלברט טרבולוס עבד במחלקה לביולוגיה מולקולרית בבית הספר לרפואה של האוניברסיטה העברית ו"הדסה".

פורסם ב"גליליאו" גיליון 15, מרץ-אפריל 1996. 

יותר כלור, פחות כולירה

 

יש יותר ויותר הוכחות שהכלור לחיטוי מי שתייה לא בדיוק מוסיף בריאות. מתברר שזה מסוג הדברים שקשה איתם, אבל אי-אפשר בלעדיהם. במדינות שניסו לוותר עליו פרצו מגיפות קשות. בעולם המערבי אין לפי שעה תחליף יעיל יותר, ולמרות זאת מטילים שם הגבלות חמורות על הכלור ומוצריו

מזה מאה שנים משמשים הכלור ותרכובותיו לחיטוי מי שתייה, ולהבטחת איכותם למאות מיליוני בני-אדם ברחבי העולם. מומחי אירגון הבריאות העולמי מעריכים, כי הכלורינציה של מי השתייה הצילה יותר חיים מאשר כל התרופות האנטיביוטיות גם יחד, אומר רמי הלפרין, מהנדס ראשי לאיכות הסביבה במשרד הבריאות. במשך שנים הוכיחו הכלור ותרכובותיו את יעילותם בהשמדת חיידקים ונגיפים פאתוגניים (גורמי מחלות) ובמניעת התפרצות או התפשטות של מחלות מעיים זיהומיות. המדובר במחלות כמו דיזנטריה, טיפוס וכולירה, הנגרמות על-ידי חיידקים, או דלקת כבד (הפטיטיס) הנגרמת על-ידי נגיפים. בשנים האחרונות אירעו גם התפרצויות של מחלות בדרכי העיכול, הנגרמות על-ידי טפילים חד-תאיים (ג'יארדיה, קריפטוספורדיום) הנמצאים במי שתייה מזוהמים.

חיטוי מי השתייה מתבצע כיום על-ידי סוגים שונים של חומרי חיטוי, שהם ברובם תרכובות שונות של הכלור. החומרים המקובלים הם כלור, היפוכלוריט הנתרן, כלור דיאוקסיד (תרכובת של כלור עם חמצן), כלוראמינים (תרכובת של כלור עם אמוניה) ואוזון, שהוא מולקולה הבנויה משלושה אטומים של חמצן.

מחסן כלור לחיטוי מי המוביל הארצי- (צילום: אילן גרייף) 

 לכל אחת מתרכובות אלה יתרונות, אך גם חסרונות, מדגיש רמי הלפרין. לדוגמא, האוזון הוא המחטא החזק והמהיר ביותר, אך הוא גם נעלם במהירות מהמים ואינו משאיר שאריות הדרושות להמשך החיטוי. אחריו בא הכלור דיאוקסיד, בחוזק ובמהירות הפעולה, אבל גם בהיעלמות מהמים.

הכלוראמינים, לעומתם, הם מחטאים חלשים, אך השאריתיות שלהם במים ממושכת. כתוצאה מכך משתמשים לעיתים בשני הסוגים - באחד לחיטוי ראשוני נמרץ, ובשני להשהייה ממושכת במים.

הסיכונים הכרוכים בחיטוי מי השתייה נתגלו לראשונה באמצע שנות ה-70', כאשר נמצא שכלורינציה של מים המכילים חומרים אורגניים, גורמת להיווצרות תרכובות-לוואי (טריהלומתאנים). תרכובות אלה נמצאו כגורמות סרטן בבעלי-חיים, ובריכוזים מעל רמה מסויימת, אף נחשדו כמסרטנות לבני-אדם.

מאז הגילוי הזה, נערכו מחקרים רבים על היווצרות תרכובות-הלוואי במים, והנזק שהן עלולות לגרום. התברר, כי כל חומרי החיטוי יוצרים תרכובות-לוואי שונות, בעת החיטוי של מים המכילים חומר אורגני. לכל סוג של תרכובות-לוואי יש השפעה אחרת על הבריאות. עד היום לא נמצא חומר חיטוי יעיל, שאינו גורם לכל תופעות לוואי.

קיימות שתי דרכים אפשריות להתמודדות עם בעיית תרכובות-הלוואי:

1. פיתוח חומרי חיטוי חדשים ויעילים, שאינם יוצרים תרכובות-לוואי מזיקות יותר מחומרי החיטוי המוכרים.
2. טיפול מוקדם יעיל יותר במי השתייה. בטיפול זה מרחיקים את החומר האורגני שבמים לפני החיטוי (ובכך מפחיתים את כמות תרכובות-הלוואי המזיקות, שייווצרו בעת החיטוי),ומתאימים את התרכובת היעילה ביותר (כלומר, זו שתיצור מינימום תרכובות-לוואי) לחיטוי המים הנקיים יותר.

בכל מיקרה, מימצאי המחקרים מצביעים על כך, כי התחלואה העלולה להיגרם מחומרי הלוואי האמורים, במדינה כמו ארצות-הברית, היא בסדר-גודל של כמה אלפי מיקרים בודדים לשנה. לעומת זאת, הימנעות מחיטוי המים עלולה לגרום תחלואה בסדרי-גודל של מאות אלפים לשנה.

דוגמא מובהקת לכך היא התפרצות מגיפת הכולירה בפרו (וממנה למרבית מדינות דרום אמריקה) בשנת 1991. ההתפרצות אירעה בעקבות ההחלטה של רשויות הבריאות להפסיק את חיטוי מי השתייה בפרו (בגלל החשש מתרכובות-הלוואי). התוצאה: מאות אלפי אנשים חלו בכולירה, רבים מהם מתו. האירוע הטראגי הזה רק חיזק את קביעתם הנחרצת של המומחים, שהסכנה הבריאותית מאי-היטוי מי השתייה, גדולה לאין ערוך מהסכנה הנובעת מתרכובות-הלוואי למיניהן, ולכן אסור בשום אופן להימנע מחיטוי מי השתייה.

העמדה האמורה עומדת בעינה גם מול הלחצים שמפעילים האירגונים 'הירוקים', להפסקת שימושים שונים של הכלור, בגלל הנזק הסביבתי שהוא גורם. בכל הנוגע למי שתייה, הכל תמימי-דעים שאסור להפסיק את החיטוי.

סוף עידן הכלורינציה? 

פרופ' הלל שובל, מהחוג למדעי הסביבה באוניברסיטה העברית בירושלים, משרטט תמונה מעט פחות אופטימית. לדבריו, בשנים האחרונות התעוררו מספר בעיות חמורות בהקשר של תוצרי-לוואי רעילים של החיטוי, שעלולים להוביל להגבלה חמורה, ואפילו להוצאה הדרגתית משימוש של כל תרכובות הכלור כקבוצה.

מיתקן חיטוי בתחמוצות כלור -(הצילום: באדיבות ארכיון "מקורות") 

 החשד הגובר והולך בכלור כחומר מסרטן, אומר פרופ' שובל, הביא להטלת הגבלות מחמירות יותר ויותר על רמת הטריהלומתאנים (THM) במי השתייה. הסוכנות האמריקנית להגנת הסביבה קבעה עוד בשנת 1979 ריכוז מירבי מותר של THM במי השתייה - 100 חלקים למיליארד. לתקינה זו הצטרפו גם אירגון הבריאות העולמי, הקהיליה האירופית וארצות רבות בעולם, בהן ישראל.

כשהצטברו עוד ועוד עדויות אמינות, המצביעות על קשר משמעותי בין שתיית מים מוכלרים המכילים THM לבין סרטן שלפוחית השתן, הקיבה ופי הטבעת, הורידו את הריכוז המירבי המותר של THM ל-90 חלקים למיליארד, תוך הצהרת כוונות להורידו בהמשך ל-40 ואף ל-20.

אם אכן יירד הריכוז המירבי ל-20, טוען פרופ' שובל, השימוש בכלור כמחטא מי שתייה לא יהיה אפשרי ברוב המים העיליים ואפילו בחלק ממי התהום. במילים פשוטות, תקן מחמיר זה יגרום להוצאתו משימוש של כלור כמחטא מי שתייה ברוב המיקרים.

ב-1989 נאלצה חברת מקורות להפסיק את ההכלרה של מי המוביל הארצי, מכיוון שלא הצליחה לעמוד בהנחיית משרד הבריאות של 100 חלקי THM למיליארד. לאחר תקופת בדיקה והערכה החלה בשימוש בכלור דיאוקסיד כתחליף, הכלור דיאוקסיד אומנם אינו גורם להיווצרות THM, אך לעומת זאת מייצר תוצרי-לוואי משל עצמו, בהם כלוראט וכלוריט. ב-1990 הכניסה מקורות לשימוש במוביל הארצי חומר חיטוי נוסף - הכלוראמינים.

חומר זה מאפשר הפחתה במינון הכלור דיאוקסיד וכן מקטין במידה מסויימת את היווצרות הכלוריט, אן גם הוא אינו חף מתוצרי-לוואי, שחלקם גורם בעיות טעם וריח חמורות, ואחרים הינם רעילים.

שדולות חשובות העוסקות באיכות הסביבה, בהן גרינפיס ומועדון הסיירה, הודיעו על כוונתן לפעול למען איסור עולמי על השימוש בכלור ומוצריו בתעשיה ובאספקת המים. הלובי הסביבתי בארצות רבות באירופה, כבר הצטרף למסע נגד הכלור.

האיחוד האירופי שוקל עתה קביעת הנחיות חדשות למי שתייה ונתון בלחץ להנהיג תקנות מחמירות בנוגע לכל תוצרי-הלוואי של חיטוי הקשורים בכלור ותרכובותיו. ייתכן שהאיחוד יילך בעקבות צרפת וגרמניה, ויחמיר את ההגבלות על השימוש בכלור, כלוראמין וכלור דיאוקסיד.

המדיניות המוצהרת של משרד הבריאות הישראלי והוועדה לתקנות מי שתייה היא, באופן כללי, ללכת בעקבות התקינה של האיחוד האירופי, מכיוון שלישראל קשרים דיפלומטיים ומסחריים חיוניים עם האיחוד. כך, אם האיחוד האירופי יטיל מיגבלות חמורות על השימוש בכלור ובתוצריו, תיאלץ ישראל לנהוג באופן דומה ולאמץ את התקינות.

אלא שמדינת ישראל אינה יכולה להרשות לעצמה לחכות לפיתרונות ממדינות אחרות, טוען פרופ' שובל. זאת, מכיוון שעלינו להתחשב בסידרה של גורמים מקומיים, כגון הכימיה הטבעית והמרכיבים הביולוגיים במים, האקלים, מצב הצנרת, הייחוד של קוי האספקה הארוכים והמאגרים התיפעוליים של המוביל הארצי. דוגמא אחת לכך היא מערכת מי הירדן, העשירה במיוחד בברומידים היוצרים תרכובות מסרטנות בעקבות טיפול באוזון.

לכן, חיוני שכל הגורמים המופקדים על משק המים ועל בריאות הציבור, יירתמו לפרוייקט חירום של מציאת פיתרונות חלופיים לחיטוי. התוכנית חייבת להתחיל מייד, קובע פרופ' שובל, מכיוון שהזמן הנדרש להערכה ולבדיקה של מחטאי מי שתייה עלול להגיע לשנתיים ויותר. אם ישראל לא תפעל מייד לפיתוח חלופות משלה, המתאימות לתנאי הארץ, היא עלולה למצוא שכבר מאוחר מדי.

המאמר מבוסס על רשימות שפורסמו במגזין "בריאות מהשטח", מאי 1995, בהוצאת משרד הבריאות.

פורסם ב"ירוק כחול לבן" 7, פברואר-מרץ 1996, עמוד 55-54.