על ג'סטין ביבר ונגיפים ממשפחת ההרפס - ענר אוטולנגי

 

ג'סטין ביבר הוא דוש. אבל נגיפים ממשפחת ההרפס שמים אותו בכיס הקטן. לנגיפים האלו יש יכולת מופלאה להישאר רדומים (לטנטים) בתאים שלנו. 

הרבה מהמנגנונים שמאפשרים להם לעשות את זה, עדיין לא ברורים, והבנתם מהווה את אחד האתגרים הגדולים בפיתוח תרופה יעילה עבורם.

במקרה של ביבר מדובר בנגיף ה-Varicella zoster, או בעברית - אבעבועות הרוח. לא אבעבועות הקוף! מיינד יו! אלו לא אותם נגיפים או משפחה. 

זוסטר, כאמור, שייך למשפחת ההרפסים, שבבני אדם כוללת את הרפס סימפלקס 1 ו-2 (אלו גורמים לפצעים בפה ובאיברי המין), CMV ו-EBV (שגורמים למחלת הנשיקה), וזוסטר שגורם לאבעבועות רוח... ושלבקת חוגרת. 

שלבקת חוגרת היא למעשה המצב בו נגיפי זוסטר במערכת העצבים מתעוררים, ועל הדרך גורמים לכאב רב, פריחה ולפעמים שיתוק. כאשר זה מתרחש בפנים, זה מכונה סינדרום "ראמזי האנט". וזה מה שיש לביבר.

ובעוד שאין לנו תרופה יעילה להרפסים (למעט אציקלוביר - זובירקס), יש לנו, לפחות לזוסטר - חיסון. 

ביבר נולד ב-1994, מה שאומר שהוא היה בערך בן 6, כשהתחילו לחסן לאבעבועות רוח בקנדה (מולדתו). יכול להיות שהוא נולד קודם, או שפספס את ההזדמנות להתחסן, בכל מקרה נראה שהוא לא חוסן, ולא היה מחוסן, סביר להניח שהמצב הזה היה נחסך ממנו. 

וחשוב שתסתכלו עמוק לתוך פניו החצי משותקות של אליל הנוער הזה, כדי להבין שאבעבועות רוח, היא לא סתם מחלת ילדות קלה. עלולות להיות לה השלכות מאוד לא נעימות, הן בהדבקה הראשונה, ולעיתים אף שנים מאוחר יותר.

חסנו את ילדיכם לאבעבועות רוח!

ענר אוטולנגי הוא דוקטורנט לאימונולוגיה באוניברסיטת בן-גוריון.  

פורסם במקור בטוויטר של המחבר

טיפול חדשני למחלת החירכון באגס על ידי אנזימים מהונדסים המשבשים תקשורת בין חיידקים - מכון מיגל

 

התפתחות עמידות לאנטיביוטיקה בחיידקים, המחוללים מחלות בבני אדם, בבעלי חיים ובצמחים מהווה אתגר גדול ברפואה, המצריך מחקר ופיתוח של אסטרטגיות חדשות לטיפול בחיידקים. עם השנים וההתפתחות האבולוציונית של החיידקים, הופך האתגר לקשה יותר ויותר. החיידקים מפתחים עמידות, כך שיעילות האנטיביוטיקה הולכת ונחלשת. בנוסף לכך, בחלק מהמדינות השימוש באנטיביוטיקה לצורך התמודדות עם מחלות בחקלאות נאסר, והמרוץ אחר פתרונות חלופיים נמצא בעיצומו.

מחקר חדש במכון המחקר מיגל מתמקד בגישה חדשנית, המבוססת על אנזימים מהונדסים המצליחים לשבש את התקשורת הבין תאית בחיידקים ובכך מעכבים את התפתחות המחלה. בראש קבוצת המחקר, העוסקת בשימוש באבולוציה של אנזימים למטרות ביוטכנולוגיות וסביבתיות, במכון המחקר מיגל, עומדת ד"ר ליבנת אפריאט-ג'ורנו, המשמשת גם כמרצה בפקולטה למדעים במכללה האקדמית תל-חי.

"עקב בעיית התפתחות חיידקים עמידים לאנטיביוטיקה, גובר הצורך במציאת פתרונות חדשים, ביניהם כאלו שאינם מבוססים על מולקולות קטנות ההורגות חיידקים (כמו שאנטיביוטיקה מחסלת). אחד הפתרונות שנבחנים בשנים האחרונות, מבוסס על שיבוש התקשורת הבין תאית שיש לחיידקים, מאחר ומערכת זו מבקרת את יכולתם לגרום למחלה. חיידקים חיים לרוב כאוכלוסיות ולא כפריטים בודדים והם בעלי יכולת לזהות ולספור פריטים זהים באוכלוסייה ואף פריטים ממינים שונים, על ידי הפרשה וקליטה של מולקולות ספציפיות, שנותנות מידע על צפיפות האוכלוסייה. ברגע שהאוכלוסייה הגיעה לסף מסוים, החיידקים מזהים זאת בזכות אותן מולקולות סיגנל, דבר המוביל לביטוי גנים, למשל כאלו המעורבים בגרימת מחלה לאדם או לצמח. המשמעות היא שחיידק מסוים לא ייצא ל"התקפה" אם יש מעט  מדי פריטים ממנו, אלא רק אם הוא מזהה שיש לו אוכלוסיית חיידקים מספיק גדולה.  מטרת המחקר, הייתה להנדס אנזימים יציבים לתנאי סביבה שיודעים בצורה יעילה וממוקדת לפרק את מולקולות התקשורת המופרשות על ידי חיידקים, ובכך לשבש את התקשורת ביניהם  כדי שלא יוכלו לספור את עצמם ולחולל את המחלה" מסבירה ד"ר אפריאט-ג'ורנו.

אחת המחלות, בו הפיתוח החדשני של האנזימים המהונדסים התגלה כיעיל במיוחד היא מחלת החירכון (Fireblight), הנגרמת על ידי Erwinia amylovora. חיידק הגורם למחלה הקשה ביותר בגידול האגס, העשויה לתקוף גם עצי פרי אחרים כגון תפוח, שסק, עוזרר ועוד. המחלה הגיעה לישראל ב- 1985 כאשר בחלק מהשנים הנגיעות בחירכון היתה זניחה, אך בשנים אחרות המחלה גרמה לנזקים משמעותיים עד כדי תמותת מטעים שלמים. במהלך השנים נראו שתי מגפות חירכון ארציות. הראשונה בין 1994 ל-1996 והשנייה ב-2010. בשני המקרים היה חשש אמיתי להמשך קיומו של ענף האגסים, וממשק המשלב שימוש באנטיביוטיקה (סטרנר) על פי מערכת תומכת החלטה, שפותחה על ידי פרופ' דני שטינברג מוולקני, בשילוב עם תכשירי נחושת נתן את המענה להתמודדות מוצלחת עם המחלה. ב 2021 פסק הייצור העולמי של התכשיר סטרנר, מה שהשאיר את החקלאים עם סל תכשירים מצומצם המבוסס בעיקר על תכשירי נחושת. ההגנה מפני חדירת החיידק מתבצעת בעיקר בתקופת הפריחה, כאשר תכשירי נחושת ניתנים בתדירות יחסית גבוהה יותר על מנת להגן מפני אירועי הדבקה (כאשר הטמפרטורה והלחות מתאימים להתרבות החיידק). בדומה לתכשירים אנטיביוטיים, גם כנגד תכשירי נחושת ידועה התפתחות עמידות בחיידקים שונים, ועל כן מציאת טיפול חדשני כנגד המחלה קריטי להמשך ההתמודדות עמה.

ד"ר אפריאט-ג'ורנו וצוות מעבדתה החלו לבחון את השימוש באנזימים נגד מחלה במחקר זה שמומן על ידי קרן יק"א ומשרד החקלאות. צוות המעבדה אפיין אנזימים פעילים עם מולקולת התקשורת שהחיידק מפריש ולאחר מכן הנדס, על ידי שיטה שנקראת אבולוציה מכוונת במבחנה, אנזימים ספציפיים המשופרים ביכולת שלהם לשמור על פעילות גם בטמפרטורה גבוהה. מהאנזימים הללו יצרו החוקרים תמיסה אותה ריססו על התפרחת של האגס ובחנו את רמת ההגנה של האנזימים המהונדסים במטע בשיתוף עם ד"ר מרי דפני ילין ממו"פ צפון במיגל.

כמו כן בשיתוף עם ד"ר ליהי אדלר-אברמוביץ מאוניברסיטת תל אביב הוכנסו אנזימים אלו לננו-מבנים מבוססי פפטידים שהובילו להארכת חיי המדף של האנזימים, דבר מהותי לקראת יישום הפיתוח. במהלך המחקר נערכו שלושה ניסויים: בניסוי הראשון תמיסת האנזימים רוססה לפני ההדבקה המלאכותית בחיידק הגורם מחלה, בניסוי השני רוססה התמיסה ביחד עם החיידק ובניסוי השלישי לאחר ההדבקה עם החיידק. תוצאות המחקר גילו כי הטיפול האפקטיבי ביותר מתקבל כאשר הטיפול נעשה לפני ההדבקה בחיידק. נמצא כי רמת ההגנה עומדת על 70% בדומה לטיפול באנטיביוטיקה באותו ניסוי.   

על הפיתוח החדשני נרשמו שני פטנטים.

המחקר פורסם בכתב העת המדעי:  "American Chemical  Society- Applied Materials and Interfaces"

לאחרונה, הוביל צוות המעבדה במכון המחקר מיגל, מחקר נוסף בשיתוף פרופ' דב פרוסקי ושלומית דור, שמצאו כי אותו אנזים מהונדס, מסוגל גם לעכב התפתחות מחלה פטרייתית  נוספת – Penicillium expansum, הגורמת לריקבון העובש הכחול, לאחר קטיף בתפוחים, ומהווה את אחד הגורמים המגבילים אחסון של פירות נשירים לאחר קטיף. האנזים המהונדס הצליח לעכב את התפתחות המחלה בכ-40%. מחקר זה פורסם לאחרונה בעיתון Journal of Fungi, קישור למאמר, ונרשם פטנט גם על פיתוח זה.

פורסם ב"יבול שיא", 189, אפריל 2022, 

סינדמיית שחפת-קורונה - סתיו כסלו

כששתי מגיפות מתחברות ויוצרות מגיפה אחת

באפידמיולוגיה נהוג לדבר על שלוש רמות של תחלואה: אנדמיה ("תחלואת בסיס רגילה"), אפידמיה (תחלואה חריגה) ופנדמיה  - אפידמיה שמערבת מספר רב של מדינות, לרוב בשתי יבשות או יותר. אבל מה קורה כששתי מגפות שונות משפיעות ומחזקות אחת את השנייה? שהתחלואה באחת מגבירה את התחלואה באחרת? זו 'סינדמיה'.

ידועות לא מעט סינדמיות, אבל אולי המוכרת שבכולן היא השילוב הקטלני בין נגיף ה-HIV לבין החיידקים שגורמים לשחפת (Mycobacterium tuberculosis).

לפני שנמשיך בכיוון הזה, בואו נדבר רגע על שחפת. שחפת, או בלועזית 'Tuberculosis', היא מחלה ריאתית קשה שמקורה בחיידק Mycobacterium tuberculosis. כשליש מהאוכלוסייה האנושית נדבק בחיידקים אלו, ובכל שנה כ-2-1.5 מיליון בני אדם מוצאים את מותם בגללם. מרבית האנשים שנחשפים לא חולים כלל בכל ימי חייהם, אבל המיעוט שכן חולה - מפתח מחלה לא פשוטה בכלל.

מה שקורה זה שלאחר שנחשפים לחיידקים, חלק מהאנשים נדבקים. מכאן יש שתי אופציות: או שמערכת החיסון תצליח להשמיד את החיידקים במהרה, או שהחיידקים יגברו עליה ויצליחו לשרוד בגופו של הנשא. במידה והחיידקים הצליחו לשרוד, הם עלולים לעורר מחלה באופן מיידי, או לחילופין - יכנסו למסלול של הדבקה 'רדומה', לטנטית.

החיידקים מסוגלים לשרוד בתנאים לטנטיים במשך עשרות שנים - ממתינים בשקט לתנאים אידיאליים, ואז בבת אחת מתעוררים ומתרבים.

כאשר לבסוף המאבק בחיידק יוצא לפועל, מע' החיסון מתגייסת בצורה פתולוגית, ולמעשה נוצרים מעין 'גושים', או מסות, של תאים-חיסוניים. גושים אלו נקראים 'טוברקל' (tubercle), ומכאן השם 'טוברקולוזיס' - ריבוי של טוברקלים.

במקום רקמת ריאה פעילה, ישנם גושים מוזרים, נזק רקמתי, ופגיעה תפקודית.

האמת היא שטוברקלים יכולים להתפתח גם באתרים חוץ-ריאתיים. אתרים נפוצים כאלה הם הקרומים העוטפים את הריאות, קרומי המוח, הטחול, הכבד, בלוטות האדרנל, החצוצרות, והאפידידימיס. מה שכן, הם יכולים להתפתח בכל רקמות הגוף.

האמת היא שטוברקלים יכולים להתפתח גם באתרים חוץ-ריאתיים. אתרים נפוצים כאלה הם הקרומים העוטפים את הריאות, קרומי המוח, הטחול, הכבד, בלוטות האדרנל, החצוצרות, והאפידידימיס. מה שכן, הם יכולים להתפתח בכל רקמות הגוף.

לכן הביטויים הקליניים של מחלה פעילה בשחפת כוללים בעיקר תחלואה נשימתית דמוית שפעת - חום, כאבי שרירים, קוצר נשימה, שיעול כרוני - אבל לעיתים גם תופעות רבות אחרות.

בין היתר אפשר למנות כאבים בחזה, כאבי בטן וגב, כאבי ראש, שיתוק, עקרות וכו', הכל כתלות במקום בו מתפתח טוברקל.

מהם התנאים שמעודדים התפרצות של שחפת?

ובכן, מדובר בעיקר על מצבים שבהם מערכת החיסון נחלשת. זקנה, סרטן, ותת-תזונה. אלה חלק מהגורמים המובילים לכך. גורם מהותי נוסף, כמו שאפשר לנחש, הוא הידבקות קודמת ב-HIV.

למעשה, בעוד שנשאי HIV מהווים כ-10% מהנדבקים בשחפת, הם גם כ-30-50% מהנפטרים.

הממשק שבין HIV לבין שחפת הוא יותר מסתם דיכוי חיסוני. הטיפול התרופתי שמיועד למלחמה ב-HIV מגיב לרעה עם האנטיביוטיקות שנותנים כנגד השחפת, ולהפך. אגב, המנגנון המרכזי שידוע שבאמצעותו HIV מחמיר את השחפת הוא דלדול תאי T, אפילו עוד לפני התפרצות איידס.

סינדמיה

מסתבר שקורונה ושחפת גם הן מהוות סינדמיה. אולי בישראל זה לא כל כך מורגש, אבל כאשר שליש מהאוכלוסייה האנושית נשא של שחפת, אי אפשר להתעלם מההשפעה של הידבקות בקורונה על קבוצה זו. הידבקות בקורונה מגבירה פלאים את הסיכון להופעת מחלת שחפת פעילה, ואם זה לא מספיק, אז גם כזו שהיא חמורה יותר.

מנגד, חולי שחפת פעילים גם רגישים יותר לקורונה, ונוטים לסבול מתחלואה קשה יותר. באיזורים מוכי-שחפת, זה הרסני, שכן מופיעה קבוצה של מטופלים שיכולים להיות מדבקים בו זמנית בשתי מחלות נשימתיות שונות - עם ביטויים דומים.

אז איך קורונה מגבירה את הסיכוי להופעת שחפת?

התשובה לכך ככל הנראה נעוצה בתופעה שכתבתי עליה ברשומה קודמת - דלדול רחב היקף של תאי T. הקורונה הורגת את חלק מהתאים החיסוניים שלנו, וכך מייצרת תנאים אידיאליים להתפרצות של שחפת.

אגב, יש חיסון לשחפת בשם BCG (ה-B מציין 'Bacillus' שזו הצורה של החיידק, ואילו C ו-G מציינים את שמות המפתחים של החיסון - Calmette ו-Guerin). החיסון ניתן ימים ספורים לאחר הלידה במקומות בהם הוא בשימוש, והוא אחד החיסונים הכי נפוצים בהיסטוריה. לצערנו, ההגנה כנגד הדבקה שלו נמוכה, כ-20%, אבל הוא מפחית בצורה משמעותית את הסיכוי של הדרדרות משחפת רדומה לשחפת פעילה. סך הכל יעילות של כ-80% במניעת תחלואה. יש אגב הבדל ביעילות בהתאם לזנים של החיידק. 

בישראל החיסון לשחפת לא נמצא בשימוש שגרתי, אלא ניתן בעיקר לעולים חדשים ממדינות המוכות בתחלואה גבוהה. הסיבה המרכזית לשימוש הנמוך בחיסון בארץ הוא בדיקות הסקר לזיהוי שחפת. הבדיקות לזיהוי שחפת נשענות על תגובה חיסונית, ולכן קשה לזהות שחפת בלתי פעילה באוכלוסייה מחוסנת, ומכאן גם קשה להתערב תרופתית כשצריך. שחפת מדבקת רק בזמן מחלה פעילה, בניגוד למחלות נשימתיות אחרות, ולכן יש בכך היגיון. עכשיו אתם בטח שואלים את עצמכם, לאן אני חותר?

אקדים, שמדובר בתופעה מעניינת (מי ידע שאיזה חיידק עלום, שקיים בגופם של כ-2 מיליארד איש, יכול להתרבות עשרות שנים אחרי שהוא מתמקם בריאה בגלל נגיף סיני שמקורו בעטלף?). אבל, חשוב מזה, ישנה מיסקונספציה לפיה הקורונה פוגעת באנשים עם תחלואה נשימתית קשה מיידית, וזהו. או שמתים, או שלא. בפועל זה רחוק מאוד מהמציאות. הקורונה מעלה משמעותית את הסיכון לתופעות קרדיווסקולריות שונות עד שנה אחרי שנדבקים, מעלה את הסיכון להפרעות אוטואימוניות, מגבירה סיכון לשחפת - ועוד. לכן, אין מנוס מלבחון מחדש את היקפי התחלואה והתמותה מקורונה, ומכזו שלא נרשמה כויראלית.

מקווה שהיה מעניין, ורק בריאות.

מקורות וקריאה נוספת 

סקירה על הדבקה משותפת בשחפת ו-Covid-19 - מ- Frontiers in Medicine 

סקירה על הדבקה משותפת בשחפת ו-HIV - מ- Clinical Microbiology Reviews 

סתיו כסלו, בוגר תואר ראשון (בהצטיינות יתרה) במדעי הרפואה מאוניברסיטת תל אביב. סטודנט לרפואה בטכניון.

פורסם במקור בטוויטר של המחבר

מקס דלברוק (Delbruck) - מפיסיקאי לביולוג - ענר אוטולנגי

 

בשבועות האחרונים התנהל דיון על פיזיקאים שמתעסקים עם אפידמיולוגיה וביולוגיה. הדעה שלי בעניין מורכבת, וזה נובע מהעובדה שהיסטורית היו לא מעט פיזיקאים שעברו מאטומים ופלנטות, לנגיפים וגנים, והאינטרדיספלינריה שהם יצרו, הניבה כמה מהמחקרים היפים והמשפיעים בהיסטוריה של הביולוגיה.

מקס דלברוק - 1981-1906
ארכיון פרס נובל

הדוגמה הבולטת ביותר לזה בעיני היא מקס דלברוק (Delbruck). פיזיקאי תיאורטי שעשה חיל בתחומו, ועד היום יש סוג של פיזור קרינה שנקרא על שמו. אך דלברוק לא חש סיפוק במקצוע שלו, משום שהרגיש שכל התגליות הגדולות בפיזיקה כבר נחתמו ב-1928. מקרה קלאסי של "התייפח כי לא נותרו עוד עולמות לכבוש"... 

המזימה לעבור לביולוגיה נרקמה בליבו, לאחר שהאזין להרצאה של נילס בוהר, בה בוהר הסביר את הצורך בנקודת מבט משלימה לפיזיקה הקלאסית כדי להבין את אטום המימן, ובאותה המידה דרושה נקודת מבט חדשה כדי להבין איך כל הכימיה שבתא הופכת לחיים. 

קטע מההרצאה של נילס בוהר

דלברוק החליט לצאת למסע שתואר אחר כך כניסיון שלו "למצוא את אטום המימן של החיים". כפיזיקאי קוואנטי, הוא ניסה למצוא את היחידה הפשוטה ביותר של הביולוגיה. לתקוף את העניין מתוך נקודת מבט של הפיזיקה החדשה, של תורת הקוואנטים. וצריך לזכור שכל העניין קורה בשנות ה-30, כשאנחנו לא יודעים עדיין מה ההבדל בין גן וחלבון. אנחנו חיים בתקופה שבה לא ברור מה זה נגיף, איך הוא בנוי ופועל. ידעו מה זה DNA,  אבל לא מה התפקיד שלו או המבנה שלו. הכל היה מאוד ראשוני, ולא ברור, ברמה שמזמינה מישהו עם נקודת מבט שונה. 

דלברוק חבר למדענים אחרים שחקרו מה שהיה אז ישות ביולוגית מיסתורית ולא מובנת במיוחד שזכתה לכינוי "בקטריופאג'", או "טורף חיידקים". היה מדובר במשהו בלתי נראה באותן שנים (עוד לא היה מיקרוסקופ אלקטרונים), שמסוגל לגרום למוות של חיידקים. 

דלברוק היה מחלוצי המחקר של אותן ישויות, ומה שעניין אותו מאוד הוא היכולת של אותן ישויות להתחלק ולהתרבות. באופן כללי רפליקציה (הכפלה) עניינה אותו מאוד. היום מאוד קל לחשוב על "גן" כיחידה הבסיסית של החיים שאותה הוא היה אמור לחפש אבל דווקא הרפליקציה קסמה לדלברוק הרבה יותר. הוא ראה בה את התכונה האינהרנטית הכי יסודית לכל דבר שחי, ולכן היא עניינה אותו הרבה יותר מגנים.

המחקר של דלברוק בנה יסודות רבים עליהם מושתת עד היום המחקר שמיקרוביולוגים רבים מבצעים. 

הוא בדק הדבקה ויצירה של מוקדים (Plaques - חורים במשטח הגדילה החיידקי, שנוצרו בגלל אותם בקטריופאג'ים).  דלברוק הבין שאותם מוקדים פרופורציונאליים למספר הבקטריופאג'ים המקורי שבתמיסה.

מוקדים צלולים על תרבית חיידקים
צילום: דרור בר-ניר

בסופו של דבר, שיתוף פעולה שלו עם סלוודור לוריא (Luria), הניב תוצאה מאוד מעניינת: הם גילו שכששני סוגים של בקטריופאג'ים מדביקים חיידקים, הם מפריעים אחד לשני. זה הלהיב את דלברוק כי זה אפשר לו לנסות להכיל על המקרה את הרעיון של הפרעה פיזיקלית. 

הניסויים של דלברוק גם הראו עוד משהו. הם הראו שהעמידות של חיידקים מסויימים לבקטריופאג'ים קיימת עוד לפני שהם פגשו את הפאג'ים. ורק אחרי המפגש, היתרון שאותה עמידות נתנה לחיידקים, הפכה להיות תכונה שנבררה. למעשה היה מדובר באישרור של רעיון הברירה הטבעית של דארווין.

בסופו של דבר הבינו שבאקטריופאג'ים הם למעשה נגיפים. נגיפים שתוקפים חיידקים. הרבה מאוד מהשיטות שדלברוק פיתח אומצו על-ידי הווירולוגים, והן משמשות עד היום במחקר, לרבות במחקר של נגיפי הקורונה (מבדקי פלאקים לדוגמא).

בקטריופאג'ים  נצמדים לתא חיידק (E. coli) ומזריקים לתוכו DNA
 Eye of Science / Science Source

בז'רגון המקצועי נהוג לומר שפאג'ים מזריקים או מחדירים את המידע הגנטי שלהם לחיידקים... אבל ברור שהמלה שהם היו צריכים להשתמש בה היא "מחרבנים" את המידע הגנטי שלהם לחיידקים.

סיכום:  

פיזיקאים לא פעם תורמים לביולוגיה הרבה מאוד. נקודת המבט השונה שלהם ויכולת למדל תופעות מורכבות, הרבה פעמים עוזרת לראות דברים מזווית שביולוגים שנמצאים בתחום שנים, לא תמיד מצליחים לראות. ולכן לא פלא שזה קצת מעצבן ביולוגים, כשזה מצליח.

ענר אוטולנגי הוא דוקטורנט לאימונולוגיה באוניברסיטת בן-גוריון.  

פורסם במקור בטוויטר של המחבר

על שפעת העופות שמלחיצה אותנו - ענר אוטולנגי

 

למה שפעת העופות כל-כך מלחיצה, אפילו לפני שנרמה איזשהי התפרצות בבני אדם?

קודם כל בגלל הנזק האקולוגי והכלכלי שלה. כבר עכשיו מתו יותר מ-5,000 עגורים, וכנראה עוד עופות רבים. לולים רבים הושמדו, וכבר ניכר מחסור בביצים בשוק. 

אבל מבחינה וירולוגית יש עוד סיבה שההתפרצות הזאת מפחידה. 

אז נגיפי קורונה מסוגלים לעשות משהו די מדליק - אם שני נגיפי קורונה מדביקים את אותו התא, יש סיכוי מסויים שהגנים שלהם יתערבבו, והתוצר יהיה נגיף חדש לגמרי, שנושא תכונות שהגיעו משני הנגיפים הקודמים. התהליך הזה נקרא רקומבינציה. 

התהליך הזה כנראה די נדיר, כי הוא מצריך גם הדבקה ביותר מוריאנט אחד, וגם שיתקיימו כל מיני תנאים מולקולרים בתא המודבק. חלק מזה נובע מכך שהגנום של נגיפי קורונה בנוי מגדיל אחד ארוך של RNA, מה שדורש חיתוכים והדבקות ותיקונים ותהליכים שהם טיפה מורכבים. עם זאת, בגלל חוק המספרים הגדולים, והעובדה שמליונים בכל רגע נתון נושאים את הנגיף - מאורעות כאלו קורים כל הזמן. וכנראה שהם מתרחשים יותר אצל אנשים מדוכאי חיסון, אצלם הסיכוי להדבקה כפולה הוא גדול יותר. 

אבל דמיינו מצב שהגנום של הקורונה, במקום להיות עשוי משרשרת אחת ארוכה, היה בנוי מכמה שרשראות קצרות, שאפשר לערבב באותה הקלות שמערבבים חפישת קלפים. במצב כזה היה ניתן להרכיב גנום חדש מכמה נגיפים באותו התא ללא כל צורך בתהליך המגושם של רקומבינציה. 

וזה, אם לא ניחשתם עדיין, המצב עם נגיפי שפעת. כל נגיף שפעת מכיל 8 סגמנטים של RNA. כאשר כל סגמנט מקדד לכמה לחלבון או כמה חלבונים נפרדים. לדוגמא, לחלבון ההמגלוטנין (H), או לחלבון הנורואמינידז (N), שמעניקים לכל זן של שפעת את שמו - H1N1, H5N7 וכו'... 

ואם השמות האלו נשמעים לכם קצת כמו קומבינציות של הטלת קובייה, זה בגלל שזה פחות או יותר מה שזה. זנים שונים של שפעת נוצרים בין השאר ע"י בחלפה של סגמנטים כאלו. עד היום זוהו 18 ווריאציות של המגלוטנין (H) ו-11 של נורואמינידז (N). 

וכמובן שגם לסגמנטים האחרים יש סוגים שונים, אך הם פחות רלוונטיים לסיווג של הנגיף מבחינה סרולוגית. וגם בתוך כל אחת מהווריאציות האלו יש שונות שנוצרת ממוטציות שמצטברות עם הזמן. כך שיש זנים ותת זנים וריאנטים ותת וריאנטים, וכל אלו, יכולים לעבור החלפה של סגמנטים במקרה של הדבקה כפולה. 

המשמעות של זה היא קצב יצירת זנים חדשים מאוד גדול. המסלול הרגיל שמתואר בד"כ, כולל עוד איזה זן באמצע, אולי חזיר, שיכול להידבק בקלות גם מבני אדם וגם מעופות. הדבקה כזו יכולה ליצור זן של שפעת עם תכונות שמאפשרות לו להדביק ולהתרבות אצל בני אדם, אך לחמוק לחלוטין מחסינות לזנים אחרים.

אבל נוכחות של חזירים לא מתחייבת. אם זן עופות מסוגל להדביק בני אדם, אז בני אדם מסוגלים להיות המקום בו תתרחש ההדבקה הכפולה. ולפעמים אין בכלל צורך בהדבקה כפולה - הנגיף המקורי מהעופות מספיק דומה ומספיק שונה כדי לגרום לנזק. 

היכולת של שפעת לקפוץ בין מגוון רחב של זנים, גם מאפשר לזנים אלו לשמש כמאגר (Reservoir) שמשמר את הנגיף ומאפשר לו לחזור, בצורה אחרת, אחרי שהוא כבר נכחד מהאוכלוסיה האנושית. כך משעים שנגיפים דומים לזה שפשט בעולם ב-1918, ממשיכים מדי פעם לצוץ בקומבינציות שונות. 

אז זה לא מפליא, שאפילו אחרי שנתיים של מגפת קורונה שקטלה מליונים, ששפעת עדיין מדירה שינה מעיניהם של וירולוגים ואפידימיולוגים.

אז האם צריך להיות עכשיו לחוצים? כרגע לא. גם כי רוב הסיכויים שזה לא יגמר בהתפרצות נרחבת בבני אדם, וגם כי זה לא עוזר.

ענר אוטולנגי הוא דוקטורנט לאימונולוגיה באוניברסיטת בן-גוריון.  

פורסם במקור בטוויטר (X) של המחבר

מה ההבדל בין וריאנט וזן, ולמה זה חשוב? - ענר אוטולנגי

 

בקצרה - ההבדל נזיל ולא מוגדר היטב, ועדיין אפילו תחת הגדרה זו, אנחנו מדברים על וריאנטים חדשים ולא זנים חדשים. וזה חשוב, כי מדענים הם נוקדניים, וגם מענייני נוחות.

בהגדרות הכי קלאסיות של מדע הטקסונומיה, של קרל ליניאוס, יש בסך הכל 7 רמות לחלוקת יצורים חיים: ממלכה, מערכה, מחלקה, סדרה, סוג ומין. אבל ליניאוס חי במאה ה-18, ולא היה לו מושג לגבי גנטיקה, או נגיפים וכנראה שבקושי לגבי חיידקים.

אז ברור שבמאה ה-20 התחוללה מהפכה, שהושפעה מהיכולת שלנו לרצף גנומים של בעלי חיים, אבל אפילו ברמה היותר בסיסית בהבנה שלנו שעולם החי הוא הרבה יותר מורכב ומוזר ממה שחשבנו. אז היום יש הרבה יותר מ-7 רמות של הגדרה, ויש רמות שאין להן אפילו שם, ומינים שחשבנו שהם קרובים לא קרובים בכלל. 

והבלגאן הזה הרבה יותר גדול בעולם המיקרוסקופי. כי כבר בכל מה שקשור לחיידקים התגבשה ההבנה, שההגדרות הקלאסיות הקשיחות קורסות, כשמתעסקים ביצורים שלא מתרבים בצורה מינית קלאסית, ושמשתנים במהירות וללא הרף, בתגובה ללחצים סלקטיביים. 

אך עוד לפני שפותח מיקרוסקופ האלקטרונים, ולפני שהבנו איך לרצף גנום, כבר היו לנו דרכים לסווג חיידקים לקבוצות שונות, שהתבססו בעיקר על הפנוטיפ שלהם. לדוגמא, יש כל מיני שיטות לצבוע חיידקים, וחיידקים שונים נצבעים בצורה שונה. המפורסמת בשיטות היא צביעת גראם, שעדיין מבצעים אותה בקליניקה.

דרך אחרת לסווג חיידקים היא לפי הפנוטיפ הקליני שלהם, או במילים אחרות - לאיזו מחלה הם גורמים. שחפת היא לא טטנוס היא לא סיפיליס היא לא צרעת. מחלות שונות, תסמינים שונים, חיידקים שונים.

ולמרות שלא הבנו באמת מה זה נגיפים עד אמצע המאה ה-20, גם נגיפים התחילו לחלק לפי הפנוטיפ הקליני: פוליו גורם לשיתוק, שפעת למחלת ריאות, אבעבועות שחורות ל... ובכן... אבעבועות שחורות. אבל בתחילת המאה ה-20 נוספה לנו עוד דרך להבחין בין נגיפים שונים וחיידקים שונים - הסרוטיפ! שזו בעצם דרך להבחין בין היכולת של מערכת החיסון לאתר נגיף או חיידק מסויים, אבל לא אחר.

הימים ימי ראשית האימונולוגיה. נוגדנים הם עדיין משהו תיאורטי, אבל כבר אז היה ברור שהגוף, לאחר חשיפה לפתוגן, מסוגל לזהות אותו אחר כך.

אחת השיטות הראשונות שבהן השתמשו כדי למדוד את זה נקראת המאגלוטינציה (הם - דם, אגלוטינציה - דבק). או היכולת של פתוגן לגרום לתאי דם להידבק אחד לשני. 

בלי להיכנס יותר מדי לאיך השיטה הזו (שעדיין נמצאת בשימוש במקומות מסוימים) עובדת, מה שבסוף הבינו זה שלפעמים המגלוטינציה נגרמת מנגיפים או חיידקים שנקשרים לתאי הדם, ולפעמים יש משהו בסרום שמונע מהם את זה. ספויילר - אלו נוגדנים. 

זו לא השיטה היחידה שפותחה, אבל בסופו של דבר כל השיטות האלו מתייחסות בעצם לנוכחות של (בעיקר) נוגדנים בסרום, שמסוגלים לזהות פתוגן ספציפי. אם הן מסוגלות לזהות פתוגן אחד אבל לא אחר, ואנחנו יודעים שהפתוגן הזה הוא זהה מבחינות אחרות, אנחנו אומרים שמדובר בסרוטיפים שונים של אותו הזן.

אז עשינו את כל הדיון הזה דרך המגלוטינציה רק כדי להוסיף לז'רגון שלנו עוד טרמינולוגיה שרק מסבכת את העניינים - סרוטיפ. אבל זה חשוב, כי כשמהפכת ה-DNA הגיעה והתחלנו לרצף נגיפים וחיידקים הבנו שלפעמים נגיפים יכולים להיות מאוד שונים, אבל עם אותו סרוטיפ. 

כך לדוגמה, מקובל לומר שלחצבת יש 23 זנים, אבל רק סרוטיפ אחד. חלק מהזנים האלו הם הזנים שיוצרו במעבדה, בשביל החיסון, ואינם גורמים למחלה. אז על בסיס מה אנחנו אומרים שהם זנים שונים? ובכן, לא כל-כך ברור. בחלק הפנוטיפ של המחלה באמת שונה (המוחלשים לא גורמים למחלה, והחזקים כן). 

ופה אנחנו באמת מגיעים אל שוקת שהיא... לא שבורה, אבל די נוזלת. כשמדברים על נגיף מה זה זן ומה זה סתם וריאנט של הזן?

ההגדרות שתמצאו באינטרנט הן משהו כמו "זנים שונים נבדלים בצורה רבה במבנה ובתפקוד שלהם". זו לא הגדרה מדהימה, זה ברור. לא ברור בכלל, אם נשווה נגיפים שעבורם הוכרזו זנים שונים, מול נגיפים שעבורם הוכרזו רק ווריאנטים, שההגדרה הזו תהיה קוהרנטית.

ועם זאת - לפי ההגדרה הזו, ככל שזה נוגע ל-SARS-CoV-2, אנחנו עדיין מדברים על וריאנטים ולא זנים. כי מכל בחינה כמעט: גנטית, מבנית, פנוטיפית וסרוטיפית - הווריאנטים השונים של SARS-CoV-2, לא נבדלים אחד מהשני יותר מדי.

אם כבר השאלה היא האם SARS-CoV-2 הוא לא סתם וריאנט של SARS-CoV-1? 

התשובה לזה היא לא. מעבר לכך שהפנוטיפ הקליני מעט שונה בין שתי המחלות (SARS 1 יותר קטלנית אבל פחות מדבקת, ומתחילה להדביק רק אחרי הופעת תסמינים), יש גם כל מיני הבדלים מולקולריים (יחידת S1 שנחתכת יותר בקלות ב-SARS 1, לדוגמה). 

מעבר לזה הדמיון הגנטי בין SARS-CoV-1, ו-SARS-CoV-2 הוא בערך 80%. שזה די הרבה, במיוחד לנגיפים עם בערך 30 אלף זוגות בסיסים בגנום. רק לשם השוואה, בינינו ושימפנזים יש 98% זהות. אבל זו השוואה קצת לא הוגנת. אז לשם השוואה לאומיקרון יש רק 93 מוטציות מתוך 30 אלף זוגות בסיסים. 

אז האם הוריאנטים השונים הם זנים שונים? לא. הם לא שונים מספיק. לא מבנית לא תפקודית, לא סרוטיפית ולא קלינית. הם בבירור וריאנטים ולא זנים. בעוד ש-SARS-1 ו-SARS-2 נבדלים בצורה נרחבת מבחינה גנטית, סרוטיפית וגם קלינית. 

ולמה זה חשוב? כי זה חשוב למדענים. אבל פאק איט! למי איכפת ממדענים. מה עשינו כל המגפה הזאת. רבנו עם מתנגדי חיסונים בטוויטר.

בכל מקרה זה כן חשוב למדענים, ולאנשים שמתקשרים מדע, לא רק בגלל נוקדנות, אלא בגלל חיסכון בתווים והגדרות ותת-הגדרות ותת-תת הגדרות. 

משום שזן זו הגדרה יחסית קשיחה (הגם שמאוד נוזלית כפי שכתבתי), ומשום שאנחנו כל הזמן מרצפים את נגיף ומוצאים וריאנטים חדשים, מעדיפים לשמור את המלה זן למשהו טיפה יותר גדול ויציב, ולהשתמש במלה וריאנט בצורה גמישה יותר עבור השינויים הרבים שמתרחשים כל הזמן בנגיף.

נספח 1: דמיון גנטי,ברמת הבסיסים הוא לא חזות הכל בעולם המולקולרי. מוטציה אחת קטנה במקום הנכון יכלה לשנות הכל. אלף מוטציות במקומות הלא נכונים לא ישנו דבר, למרות שהן כן רומזות לנו על ריחוק בזמן.

אז הצגתי את ה-20% הבדל בין סארס 1 ו-2, אבל בפועל הדמיון ביניהם, עדיין גבוה מאוד.

ענר אוטולנגי הוא דוקטורנט לאימונולוגיה באוניברסיטת בן-גוריון.  

פורסם במקור בטוויטר של המחבר

נגיפים (וירוסים) המועילים לאנושות - אורן קובילר

 

כאן 11: סגן השר אביר קארה מימינה, על דברי ח"כ פינטו שכינתה את ח"כ שיקלי "וירוס": "מה הבעיה במילה וירוס? מה זה, וירוס זה קללה? וירוס זה גם דבר חיובי"

אז אחרי שכולם צחקו על סגן השר, רשומה קצרה על וירוסים המועילים לאנושות.

נתחיל בבקטריופאגים שהם נגיפים שתוקפים חיידקים וככאלה אנחנו משתמשים בהם כטיפול תחליפי לאנטיביוטיקה בעיקר בחיידקים עמידים לאנטיביוטיקה. טיפול בבקטריופאגים היה קיים בגוש הסובייטי וכיום בכל העולם בשל בעיית העמידות.

ישנם נגיפים אונקוליטים שמשמשים אותנו לטיפול כנגד סרטן, הנגיפים הללו מהונדסים או באופן טבעי אלימים יותר כלפי תאי הסרטן וגורמים למערכת החיסון לתקוף טוב יותר את תאי הסרטן, להרחבה ניתן להאזין לפרק שעשינו בחפירות וירולוגיות

חפירות וירולוגיות פרק 16 - נגיפים במלחמה...
שלושת הווירולוגים מאוניברסיטת תל אביב פרופ' ערן בכרך, ד"ר אלה סקלן וד"ר אורן קובילר, דנים בנושאים על סדר היום במגפת הקורונה. הפעם מתארח פרופ׳ מרסלו ארליך מהפקולטה למדעי החיים.

היום ישנם וירוסים שאנחנו משתמשים בהנדסה גנטית כדי לייצר וקטורים ויראליים היכולים לשמש אותנו לחיסונים (לדוגמא חיסוני הקורונה המבוססים על נגיפי האדנו אסטראזניקה/ג׳נסן/ספוטניק) או לשמש להנדסה גנטית בחולים. שוב מוזמנים להאזין לפרק בחפירות וירולוגיות בנושא. 

חפירות וירולוגיות פרק 13 - נגיפים - לא כולם רעים!

שלושת הווירולוגים מאוניברסיטת תל אביב פרופ' ערן בכרך, ד"ר אלה סקלן וד"ר אורן קובילר, דנים בנושאים על סדר היום במגפת הקורונה. 

בנוסף יש עבודות שתומכות בהשערה שחלק מהנגיפים שרדומים אצלנו בגוף, גורמים להפעלה קבועה של מערכת החיסון שגורמת לנו להתמודד יותר טוב כנגד חיידקים ונגיפים אחרים.

לבסוף אני אזכיר שחלק גדול מהגנום שלנו הוא גנום נגיפי שהתאחה לתוך הגנום שלנו ומהווה חלק בלתי נפרד מהפעילות של הגוף שלנו.

פרופסור אורן קובילר הוא וירולוג במחלקה למיקרוביולוגיה ואימונולוגיה קלינית באוניברסיטת תל-אביב, ומתנדב בעמותת "מדעת" 

פורסם בטוויטר של המחבר - נובמבר 2021