הסתגלות אבולוציונית של חיידק הצרעת לסביבה תוך-תאית - עזריאל פרומקין

על ידי השמטת חלק מהגנום וביטול פעילותם של גנים רבים

המקור: Cole ST, Eigimeier K. Parkhill J et al., Massive Gene decay in the Leprosy Bacillus.

NATURE 409, 1007-1011, 2001

הערת המתמצת:

אני ממליץ בחום, לכל מי שיש לו/לה ידע בסיסי ביותר בגנטיקה או בביולוגיה מולקולרית, לקרוא את המאמר המדהים, המתומצת כאן, במקור. ברור שמעל דפי "עדכון בדרמטולוגיה" ניתן להביא רק חלק משפע העובדות ומעומק הניתוח המצויים במקור. עשיתי כמיטב יכולתי למסור את עיקרי הדברים בצורה פשוטה ובשפה מובנת ואני מתנצל למפרע על אי-הדיוקים ועל ההכללות הפשטניות שקורא בקיא ממני ימצא בתמצית זו.

חיידקי Mycobacterium leprae מבעד למיקרוסקופ
CDC-1979

הצרעת היא מחלה עתיקת יומין. גורם המחלה, חיידק הצרעת - Mycobacterium leprae נתגלה בימיה הראשונים של התהוות הבקטריולוגיה. אולם עד היום הזה וחרף כל המאמצים לא נתאפשר גידול החיידק הזה במצע בקטריאלי משוכלל ככל שיהיה. החיידק הוא טפיל תוך-תאי המתרבה בתוך מקרופגים ותאי Schwann של עצבים היקפיים. מלבד האדם, החיידק מסוגל להתקיים בתוך הארמדיל בעל 9 הפסים (Nine banded armadillo) ובאופן מוגבל ומקומי בתוך כרית הרגלים של מכרסמים מסוימים שמנגנונם החיסוני ידוכא באופן מלאכותי. בכל המינים האלה, אין החיידק מסוגל להתקיים מחוץ לתא המאכסן.

עובדה ביולוגית מעניינת נוספת היא זמן ההכפלה הארוך של החיידק - בסביבות 14 ימים. זהו זמן ההכפלה הארוך ביותר הידוע בעולם החיידקים.

חיידק הצרעת שייך למיקובקטריה. שיוך זה נקבע על סמך המורפולוגיה של החיידק, תכונות הצביעה שלו, מבנה והרכב דופן התא וכו', והוא אם כן "קרוב משפחה" של חיידק השחפת.

Cole S וצוות עוזריו הקדישו 15 שנות מהקר במכון פסטר בפריז לחקר הגנום של חיידק הצרעת והשוואתו לזה של יתר המיקובקטריה, ובמיוחד לחיידק השחפת.

נמצא שהאורך הכולל של גנום המיקובקטריה, לרבות גנום חיידק השחפת, הוא בממוצע 4.4 מיליון צמדי-בסיסים (4.4 Mbp), בעוד שגנום חיידק הצרעת קצר בהרבה: כ-3.3 מיליון צמדי בסיסים, המהווים כ-75% מאורך גנום יתר המיקובקטריה. אולם אם משווים את מספר הגנים של חיידק הצרעת לאלה של חיידק השהפת, מתגלה עובדה מדהימה נוספת: מספר הגנים בחיידק השחפת מתקרב ל-4,000, בעוד שבחיידק הצרעת מספרם הוא מעט יותר מ-1,600. כ-90% מה-DNA של חיידק השחפת מקודד לחלבונים ובחיידק הצרעת פחות מ-50%. השוואה בין החלבונים המסיסים בשני החיידקים מגלה שחיידק הצרעת מייצר פחות מ-400 חלבונים מסיסים שונים, בעוד שמספרם בחיידק השחפת מתקרב ל-1,800. בהנחה שמוצא שני החיידקים הוא ממיקובקטריום קדמון משותף, הרי שחיידק הצרעת איבד במרוצת התפתחותו האבולוציונית כ-2,000 גנים פעילים.

מה קרה ל-2000 גנים אלה? מסתבר שחלקם הגדול הפך לגנים מדומים (pseudogenes), כלומר לקטעי DNA שדומים באופן כללי לגנים פעילים קיימים בחיידק השחפת, אלא שיש בהם השמטות, העתקת רצפים ממקומם, לעתים תוך חיבור בסדר הפוך, הכללת רצפי DNA שמקורם מחוץ לגנים וכו'. בקיצור, הפיכת גן מסודר ופעיל לפסיפס DNA דמוי-גן אך חסר פעילות ביולוגית. בבדיקת קבוצות גנים המייצגות פונקציות מוגדרות, כמו גנים המקדדים לאנזימים של מסלול החמצון האארובי, או לאנזימים העוסקים בהרכבת דופן התא וכו', נמצא שבכל 30 הפונקציות שנבדקו, מספר הגנים בחיידק השחפת עולה על אלה שבחיידק הצרעת; אולם נטרול הגנים לא התחלק באופן שווה בתוך הקבוצות הפונקציונאליות השונות ובאופן יחסי, נשמרו הגנים המקדדים לחלבונים הנחוצים ל-anabolism; לעומת זאת, אלה הנחוצים ל-catabolism קוצצו וצומצמו ללא רחם. בנוסף, בחיידק השחפת, פונקציות ביוכימיות מסוימות מתקיימות במספר נתיבים אלטרנטיביים; בחיידק הצרעת מתקיימת פונקציה ביוכימית בנתיב אחד או במספר אלטרנטיבות מצומצם ביותר.

הגנים שנותרו פעילים דומים ברובם לגנים מקבילים הקיימים בחיידק השחפת, אם כי חיידק הצרעת מייצר מספר קטן של חלבונים ייחודיים והגנים במקרה זה התרחקו יותר מהמקבילים להם בחיידק השחפת.

תופעה מעניינת היא הימצאותו של גן שדומה בהרכבו לגן המצוי בתאים בעלי גרעין (eucaryotic cells). סוברים שגן זה "סופח" ע"י חיידק הצרעת מגנום המאכסן והותאם אח"כ לצרכי החיידק. תופעה דומה נתגלתה ב-Borrelia burgdorferi.

תופעת צמצום הגנום וביטול פעילותם של גנים מוכרת במיקרואורגניזמים טפיליים תוך-תאיים אחרים, למשל בגנום ה-Rickettsiae, אך היא מגיעה לשיאה (עד כמה שידוע) בחיידק הצרעת.

פענוח הגנום של חיידק הצרעת לפרטיו יסייע, ללא ספק, במציאת נקודות התורפה הגנטיות והמטבוליות של חיידק זה ויאפשר, כך מקווים, לסלקו מן העולם.

דיון

מקובל לחשוב שהאבולוציה מתקדמת מן הפשוט אל המורכב, מן החד-גוני אל הרב-גוני, מן היצורים עם גנום קטן לאלה עם גנום עשיר, מן התולעת אל הדג ומשם אל היונק ולבסוף אל האדם. אלא שקיים זרם מינורי שכיוונו הפוך: אצל יצורים טפיליים תוך-תאיים עושר גנטי יכול להוות מכשול. למה לו, לטפיל תוך-תאי, לייצר את כל האנזימים הנחוצים לגליקוליזה, לליפז-סינטזה וכו', בשעה שאלה מצויים מסביבו בשפע בתוך הציטופלזמה של התא המאכסן? התעסקות בייצור מרכיבים לא הכרחיים הופכת את הגנום למסורבל והיצור הנושא גנום כזה נמצא בעמדת נחיתות בהשוואה לטפילים מתחרים מאותו מין או ממין שונה שהגנום שלהם מוקדש אך ורק לייצור כמה אנזימים וחלבונים סטרוקטורליים ייחודיים.

כיצד מתרחש תהליך "הורדת עודפי השומן הגנטים? לולאת ה-DNA החיידקי, המהווה מעין כרומוזום יחיד שאינו מוגן ע"י קדום גרעין, חשופה להשפעות מוטגניות רבות המביאות למשל לשינוי כימי בהרכב בסיסים בודדים, לקרעים ברצף ה-DNA והשמטת קטעים ממנו, לניסיונות איחוי בלתי מוצלחים, ולהכללת קטעי DNA "לא שייכים", בסדר "נכון" או "הפוך" (מקור קטעי ה-DNA יכול להיות קטע ששוכפל של הגנום העצמי, או קטע DNA ממיקרואורגניזם אחר או אפילו מה-DNA של המאכסן).

אירועים אלה משנים פונקציות רבות. לעתים קרובות הם קטלניים ואז אין הם מועברים לצאצאים; השינויים הגנטיים יוצרים לפעמים פונקציות חדשות או משמיטים פונקציות ישנות מיותרות ובמקרה זה הם מקדמים את החיידק ואת שבט צאצאיו.

בסביבה עוינת ומשתנה, למשל בסביבה חוץ-תאית, הלחץ האבולוציוני הוא ל"תוספת" כלים ומיומנויות גנטיות, כלומר להארכת הגנום, לריבוי ולגיוון גנים פעילים, להשמטת קטעי DNA שאינם מקודדים לחלבונים, ליצירת נתיבים מטבוליים חלופיים לכל פונקציה מטבולית; ולעומת זאת בסביבה עשירה, יציבה, מוגנת ו"מפנקת", הלחץ האבולוציוני הוא בכיוון ההפוך: ביטול פעילותם של חלקי גנום שהמאכסן ממילא ממלא את תפקידם, קיצור הגנום וזניחת נתיבים מטבוליים אלטרנטיביים. תהליך נטרול הגנים ה"מיותרים" מתקדם מהר יותר משמיטת קטעי גנום "עודפים", מסיבות שאין מקום לפרטן כאן, ואת זה רואים יפה בחיידק הצרעת.

פורסם ב"עדכון בדרמטולוגיה", כרך 32, עמודים 31-30, מרץ 2002.