נגיפי הפפילומה - למה חשוב גם לגברים להתחסן - סתיו כסלו

בואו נדבר על HPV - (גברים, קריאה חובה)

'פפילומה' (Human Papilloma Virus - HPV) זו משפחה של נגיפים המכילה 150 זנים שונים. הנגיפים הללו פוגעים בעור ובריריות של בני אדם, עם משיכה מיוחדת לאיברי המין והרבייה.

רבים מהנגיפים הללו גורמים ליבלות באתר ההדבקה, בין אם מדובר בעור, בצוואר הרחם, בפין, בלוע, בדרכי הנשימה - ועוד. לעיתים היבלות יכולות להיות דרמטיות למדי, כאלה שגורמות לפגיעה קשה באיכות החיים, או לחסימות חוזרות בדרכי הנשימה עד כדי סכנת חיים.

חלק מהזנים, אך לא כולם, גורמים לא רק ליבלות - אלא גם לנגעים סרטניים.

ההשלכות של נגעים סרטניים כאלה הן דרמטיות, שכן הטיפול הדפיניטיבי לכל סרטן הוא הסרתו בשלמותו באופן כירורגי: בסרטן צוואר הרחם הדבר מתרגם להסרה של הרחם כולו; ובסרטן הפין - הסרת הפין (Penectomy).

עכשיו שני דברים שעלולים לבלבל בהקשר לסרטן ו-HPV:

1. רוב (אם לא כל) מקרי הסרטן בדרכי המין מקורם בהידבקות בזנים המסרטנים של HPV.

2. מרבית מי שנדבק ב-HPV, גם בזנים המסרטנים, לא יחלה בסרטן. בדיוק כמו שמרבית ממי שיחלה בחצבת לא יפתח דלקת מוח, ורוב מי שידבק בפוליו לא יפתח שיתוק.

בדרך כלל מערכת החיסון מצליחה להשמיד את הנגיף. הבעיה מתחילה כשהיא, מאיזושהי סיבה, לא מצליחה לעשות זאת. אט אט מתפתח זיהום כרוני ב-HPV, כזה שדוחף את התאים המקומיים לעבור התמרה סרטנית. זה אמנם אסימפטומטי, אבל לרוב עוברים 1-3 עשורים בין הדבקה להופעת סרטן עקב HPV.

נהוג לכנות את הזנים השונים של HPV בהתאם למספר שלהם. כך למשל זנים 16 ו-18 הם הזנים הכי מסרטנים של HPV, ואילו זנים 6 ו-11 אמנם לא מסרטנים, אבל כן גורמים ליבלות איומות.

בשל התפוצה הכל-כך רחבה, וההשלכות הכל-כך קיצוניות, הושקע מחקר רב בנגיפים הללו. אנחנו יודעים להסביר מצוין למה נגיפי HPV גורמים לסרטן, אבל אנחנו לא כל כך יודעים לומר למה ספציפית זנים 16-18 מסרטנים, לעומת זנים אחרים.

בכל אופן, מנגנון ההתמרה הסרטנית של HPV הוא מעניין. אנחנו נוהגים לומר שבשביל שתא יעבור התמרה סרטנית, הוא צריך לעבור 2 מוטציות: אחת שתנטרל את מנגנוני ההגנה שלו, ואחת נוספת שתגרום לו להתחלק באופן בלתי נשלט.

מה שקורה זה שהגנום של נגיפי ה-HPV הוא DNA, ולעיתים - באופן רנדומלי - הם עוברים אינטגרציה בגנום שלנו. מרבית ה-DNA של הוירוס נבלע ואיננו מתבטא כלל אחרי אינטגרציה שכזו, אך חלקו הקטן נותר פעיל. מסיבות שאינן ברורות חלק מזני ה-HPV עוברים אינטגרציה בשיעור גבוה יותר מאשר אחרים.

שניים או שלושה חלבוני HPV, הנקראים E5, E6 ו-E7 (לרוב E6-7) הם המנוולים בסיפור: E6 ידוע ככזה שמנטרל את אחד ממנגנוני ההגנה המרכזיים של התא - הגן p53 ("שומר הגנום"); ואילו E7 מנטרל מנגנון הגנה מרכזי נוסף שידוע בשם RB.

כפי שאמרנו קודם, אנחנו זקוקים גם לנטרול ההגנות התאיות, וגם למוטציה נוספת שתדחוף את התא להתחלק באופן בלתי נשלט - אך E6 ו-E7 בעיקר תוקפים את מנגנוני ההגנה של התא. זוהי הסיבה המרכזית, ככל הנראה, לפער הגדול בין הידבקות לבין התפתחות התמרה סרטנית לאחר הידבקות בHPV.

בשל כך, נאמר על הידבקות ב-HPV שהיא הכרחית - אך לא בהכרח מספקת - להתפתחות סרטן עקב נגיף זה. זה כן נכון שלעיתים E6 ו-E7 יכולים לבדם לדחוף להתמרה סרטנית, ועדיין.

לפעמים יש חוסר מזל של ממש, והאינטגרציה של גנום ה-HPV ממוקמת בדיוק ליד גן שגורם לתא להתחלק, ופוגעת בבקרה שלו. דוגמה לגן שכזה הינו הגן Myc, שהוא מכר ידוע לכל בוגרי הביולוגיה והרפואה. אגב, הגן הזה אחראי גם להתמיינות של תאים, אבל זה נושא לשרשור אחר.

בכל מקרה, קיימים 3 חיסונים כיום כנגד HPV. ההגנה הצולבת בין זנים שונים של HPV היא חלקית בלבד, ולכן אין אף חיסון שמגן כנגד כל ה-150 זנים. החיסון הראשון מאת חברת GSK נקרא Cervarix, והוא מגן מפני 2 הזנים המסרטנים 16 ו-18. שני החיסונים האחרים, אשר מכונים Gardasil, הם מטעם חברת Merck.

בהתחלה Merck פיתחה חיסון כנגד 4 זנים: שני הזנים המסרטנים 16, 18; ושני הזנים 6 ו-11 שגורמים ל-90% מהיבלות בדרכי המין.

לאחר מכן פיתחה Merck גרסה נוספת לחיסון זה, שמגן מפני 9 זנים: 7 זנים מסרטנים (16, 18, 31, 33, 45,  52 ו-68), ו-2 הזנים הלא-מסרטנים 6 ו-11. חיסון זה נקרא גרסדיל 9.

מוערך כי גרדסיל 9 יוכל למנוע כ-90% מכלל מקרי הסרטן בדרכי המין בעולם, הן אצל גברים והן אצל נשים, וגם למנוע חלק מהסרטנים ברקטום ובלוע.

למעשה יעילותו של החיסון כה גבוהה, ככה שלא רק ברמת הפרט רואים ירידה בסיכון לחלות, אלא ממש ברמת האוכלוסייה אפשר לראות שהתחלואה הלכה למעשה נעלמה. באוסטרליה עם 70% מחוסנות הגיעו לאפקט של חסינות עדר. תוך שנים ספורות ירידה של יותר מ-90% ביבלות מין, וירידה ב-70% במספר סרטני צוואר הרחם.

כמה נקודות חשובות על חיסוני ה-HPV:

1. יעילות החיסון תלויה במיוחד בכך שמתחסנים לפני שנחשפים ל-HPV. לכן כדאי להתחסן שנים ספורות לפני שמתחילים במגע מיני.

2. החיסונים מומלצים באופן גורף לכל האוכלוסייה עד גיל 26, אך מותרים בהחלט לשימוש עד גיל 45. 

הרעיון המנחה הוא שישנה תחלופה גבוהה של פרטנרים בגילאים הצעירים יותר, וזה פוחת עם הזמן. נוסף על כך, יתכן שבגילאים מבוגרים יותר כבר נדבקו ב-HPV, מה שמפחית מיעילות החיסון. עדיין, ניתן להתחסן עד גיל 45.

3. בישראל חיסונים ה-HPV ניתנים באופן שגרתי בכיתה ח'. הבעיה היא שהם רק ניתנו רק החל משנת 2014, כלומר לילדי שנות ה-2000 ואילך. מי שנולד לפני כן - אתם יותר ממוזמנים להשלים את החיסונים החשובים הללו כעת.

4. ב-2014 ניתן Cervarix שמגן רק מפני 2 זנים, ב-2015 ניתן Gardasil-4, ורק ב-2020 ממש התחילו עם Gardasil-9 כדרך קבע פה בארץ.

5. החיסון ניתן ב-2 או 3 מנות לאורך חצי שנה, כתלות בגיל (בילדים 2 מנות, ביותר מבוגרים 3 מנות).

6. עד היום ניתנו מאות מיליוני מנות של חיסוני HPV, והם בטוחים ומצוינים.

7. בהקשר לסרטן צוואר הרחם - מלבד התחסנות, כדאי גם לעבור בדיקות Pap תקופתיות. בבדיקות הללו למעשה בוחנים את הרקמה בדופן צוואר הרחם, ומעריכים האם התאים שם מתחלקים באופן תקין או עודף.

זאת אומרת שמדובר בבדיקת סקר שמזהה התפתחות של נגעים סרטניים, ומאפשרת לטפל בהקדם במידה ומזהים זאת. החיסון, לעומת זאת, ממש מונע התפתחות סרטן - אך הוא איננו יעיל ב-100% כיוון שישנם עוד זנים מסרטנים שאינם כלולים בו.

משמעות הדבר היא שחיסון לא מקנה פטור מ-Pap, ולהיפך.

וגברים - החיסון הזה רלוונטי. שיווקו אותו כ"חיסון נגד סרטן צוואר הרחם", כשבעצם זה חיסון נגד נגיף מנוול שגורם לתופעות איומות. חראם על היבלות, בחייאת תגשו להתחסן. אני בעצמי השלמתי שנה שעברה את החיסון.

ולא לבעלי לב חלש, אבל אתם מוזמנים לראות בעיניים מה המשמעות של יבלות בדרכי המין (חפשו ברשת 'condyloma').

בריאות איתנה לכולם

לקריאה נוספת:

1. על חיסון הפפילומה - באתר משרד הבריאות  

2. המאמר ובו הנתונים מאוסטרליה

Genital warts in young Australians five years into national human papillomavirus vaccination...

3. ההמלצות להתחסן  באתר המרכז לבקרת מחלות באוטלנטה (ה-CDC) 

סתיו כסלו, בוגר תואר ראשון (בהצטיינות יתרה) במדעי הרפואה מאוניברסיטת תל אביב. סטודנט לרפואה בטכניון.

פורסם במקור בטוויטר של המחבר

חיסון חדש, של חברת Novavax, נגד נגיף הקורונה - ענר אוטולנגי

 

אז לפני כמה ימים אושר לשימוש בארה"ב חיסון חדש נגד קורונה, של חברת Novavax. אני כבר כתבתי על החיסון הזה בעבר, וזה חיסון מאוד מעניין. מבחינת האזוטריקה, האנקדוטה הכי מעניינת לגביו היא שיצורו דורש שימוש בתאים של עש. אבל הוא בעיקר מעניין כי הוא מייצג דור חדש של חיסונים ישנים.

החיסונים הקלאסיים של עולם הרפואה (בניגוד לחיסוני הmRNA והווקטורים הויראליים שהגיעו בעשור האחרון, ונכנסו לשימוש רחב בקורונה) מתחלקים לשתי קבוצות עקרוניות: 
1. חיסונים מוחלשים, שבהם חושפים את המתחסן לצורה מוחלשת שאינה מזיקה של הפתוגן, והגוף מייצר חסינות שיעילה גם נגד הצורה הפראית. 
2. חיסונים מומתים, שבעצם חושפים את המחוסן לגרסה מומתת של הפתוגן. עכשיו, כתבתי שניתן לחלק את החיסונים הקלאסיים לשתי קבוצות עקרוניות, משום שאת החיסונים המומתים ניתן לחלק לעוד מספר קבוצות שלא כולם יכניסו אותם תחת ההגדרה של חיסונים מומתים, אבל העיקרון בכל הקבוצות האלו הוא זהה - חושפים את המתחסן לחתיכות של הפתוגן, או לפתוגן השלם, שאין לו שום יכולת התרבות, או יכולת לחדור לתאים שלנו. זה חשוב מאוד מבחינה אימונולוגית, כי הגוף מגיב לפתוגנים שנכנסים לתוך התא בצורה אחרת לגמרי. 

חלק מההתלהבות מחיסוני mRNA היא היכולת שלהם למעשה לחקות את התהליך הזה של כניסה לתא, בדומה לנגיף חי או נגיף מוחלש בחיסון מוחלש. לכן אפשר לחשוב על חיסוני mRNA, וחיסוני ווקטור ויראלי, כדור הבא של החיסונים המוחלשים. 

אבל לחיסונים המומתים יש גם תפקיד ומקום, ובמיוחד לדורות היותר מתקדמים של החיסונים האלו, כמו חיסוני הסאביוניט והחיסונים הרקומביננטים. חיסונים שכוללים חלקים מאוד ספציפים של הנגיף. לפעמים ברמת הפפטיד (חתיכה מחתיכה של הנגיף). 

לחיסונים האלו יש כמה יתרונות מאוד גדולים על הדורות הישנים של חיסונים מוחלשים ומומתים מהדורות הישנים. זמן הפיתוח שלהם הרבה יותר מהיר בתיאוריה. הם נחשבים בטוחים יותר. ניתן לייצר אותם ללא גידול של הנגיף. וניתן לנתב באמצעותם את התגובה של מערכת החיסון לאזור ספציפי בנגיף. 

החיסרון הגדול ביותר שלהם הוא שהם לא תמיד מעוררים תגובה חיסונית מאוד טובה. כאמור, עצם העובדה שהם לא נכנסים לתאי הגוף כבר למעשה חותכת בבשר העמוק של תגובת מערכת החיסון אליהם. 

אבל גם במה שנשאר התגובות הן לעיתים 'לא מזהירות' ודורשות שימוש בחומר שמעודד את המערכת החיסון לפעול, או בז'רגון המקצועי - אדג'וואנט. ושימוש באדג'וואנטים מביא איתו הר שלם של בעיות נוספות שצריך להתחשב בהם במהלך הפיתוח והייצור של החיסון. 

אז איפה Novavax נכנסת? ומה הבשורה הגדולה של החיסון הזה? הטכנולוגיה של Novavax היא למעשה הדור הבא של החיסונים המומתים, או ספציפית של חיסוני הסאביוניט הריקומביננטים. זה חיסון שמציג חלבון בודד של הנגיף, שמיוצר (כאמור) בתאים של עשים (זה לא מסוכן), ואפילו יש בו אדג'וואנט (ספונין). 

אבל! מה שמיוחד בו זה שהחלבון הבודד שהוא מציג לא סתם מורחף בנוזל, אלא מוצג בצורה של קומפלקס של מספר יחידות של החלבון הזה. לפעמים קוראים לזה רוזטה, או ננו-חלקיק. לצורך העניין, בחיסון שלהם לקורונה מדובר בכמה חלבוני ספייק שמחוברים ביחד לאיזו פלטפורמה. 

ולמה זה חשוב? כי כשמערכת החיסון פוגשת סתם חלבון שצף לו במרחב הבין תאי, התגובה שלה אליו היא יחסית חלשה, ולא תמיד נעה לכיוון של תגובה שמאפיינת תגובה לנגיפים. אבל כשמציגים לתאי מערכת החיסון את אותו חלבון בצורה צפופה ומאוגדת, התגובה הרבה יותר חזקה.

וכשחושבים על זה, זה לא כל-כך מפליא, הרי כך נראית מעטפת של נגיף: איגוד של חלבונים בצורה צפופה. ואת מכניקת הפגישה שבין תא של מערכת החיסון ונגיף, החיסונים האלו מנסים לחקות. ואני כותב חיסונים, כי Novavax הם לא היחידים שמפתחים חיסונים שמנסים לעשות את זה.

ישנם חיסונים שמנסים לעשות את זה בצורה יותר ישירה: קח נגיף, רוקן ממנו את התוכן ותשאיר רק את המעטפת שלא עושה כלום, והנה קיבלת ננו חלקיק. אם יש לך נגיף שמאוד קל לעבוד איתו, ואתה רוצה לייצר חיסון לנגיף אחר, פשוט תחליף חלק מהמעטפת של אותו נגיף, כך שתיראה כמו המעטפת של נגיף אחר.

צריך להדגיש שלא מדובר באותה טכנולוגיה כמו החיסון של J&J או אסטרא-זנקה. חיסונים אלו המתבססים על ווקטורים ויראליים, משמים להכנסת מידע גנטי לתא, ולמעשה עובדים בצורה דומה לחיסוני ה-mRNA. פה אנחנו מדברים על חלקיק ויראלי ריק, שרק המעטפת שלו נחשפת למערכת החיסון.

הבעיה עם האסטרטגיה הזו היא שמעטפות ויראליות הן לא תמיד יציבות, ואם הן יציבות ואתה רוצה להחליף חתיכה מהן בחלבון של נגיף פחות יציב, אבל מערכת החיסון כבר מכירה חלקים מהמעטפת של נגיף שאתה משתמש בו כנשא, אז לא בטוח שתיווצר תגובה חיסונית. 

אז מדענים מחפשים דברים אחרים שיוצרים ננו-חלקיקים בקלות ושניתן להדביק להם חתיכות מנגיפים אחרים (בתמונה). ל-Novavax יש טכנולוגיה אחת, אבל בזמן הקורונה צבא ארה"ב החל לפתח חיסון לקורונה שמתבסס על חלבון שנמצא לכולנו בגוף, שנקרא פרטין. 

פרטין יוצר באופן ספונטני וטבעי ננו-חלקיקים, אז ניתן באמצעים של הנדסה גנטית די פשוטה להצמיד לו, לדוגמה, ספייקים של קורונה, ולייצר ננו-חלקיק של ספייקים. ופרטין הוא לא החלבון היחידי שעושה את זה. ישנן עוד מספר פלטפורמות שנמצאות בשלבי פיתוח שונים. 

אבל למה להמשיך לפתח חיסונים כאלו בעידן ה-mRNA? ובכן, יש דברים שלא ניתן לעשות עם mRNA, לרבות חיסונים לכל מיני חיידקים, שלא תלויים במסלול התוך תאי. בנוסף לכך, החיסונים האלו בעלי פוטנציאל להיות הרבה יותר יציבים, מה שיעזור לחסן במקומות ללא שרשת קירור נאותה. 

ויש כאלו שיגידו שהימצאות של חיסון בטכנולוגיה "יותר קלאסית" (אם כי אני חושב שביססתי שמדובר עדיין בטכנולוגיה חדשה), תתן אופציה להססני חיסונים, לפחות עד שהאמון בציבור בטכנולוגיות ה-mRNA יגדל מספיק. 

למתנגדי החיסונים, זה כמובן לא ישנה דבר. כשיצאו חיסוני ה-mRNA הם דיברו על זה שמדובר בחיסונים חדשים. עכשיו כשיש אישור גם לנובאוואקס, הם ימצאו סיבות לא להתחסן בו, וגם כשלבסוף יאושר בארץ חיסון קלאסי אמיתי הם לא יתחסנו בו. כי הם מתנגדי חיסונים. והם מתנגדים גם לחיסוני השגרה הקלאסיים.

החיסון בטוח, ותופעות הלוואי שלו יסומנו בהתאם לחוק. 

ענר אוטולנגי הוא דוקטורנט לאימונולוגיה באוניברסיטת בן-גוריון.  

פורסם במקור בטוויטר של המחבר