יום שלישי, 5 באפריל 1994

המרוץ אחרי החיסון (לאיידס) - מארק קולדוול


לפני עשור נראה היה כי בתוך שנתיים יימצא תרכיב חיסון נגד איידס. היום האופטימים סבורים, כי בשנת אלפיים אולי יהיה בידינו דור ראשון של תרכיבים. מדוע כה קשה ליצור תרכיב חיסון נגד נגיף האיידם?


עשור כבר עבר מאז הוחל במחקר מקיף בנושא האיידס. הנתונים מעוררי אימה. בדיווח של ארגון הבריאות העולמי נאמר, שלא פחות מ-14 מיליון מבוגרים וממיליון ילדים כבר לקו בזיהום נגיפי זה. לפי התחזית, בשנת 2,000 יהיו 120 מיליון נגועים. אמנם חלה התקדמות בתחום זה, ויש תרופות המסוגלות לעכב במידה מסוימת את התפתחות המחלה, אך לא לבלום אותה או להביא לריפוי. מדי פעם צצות בתקשורת ידיעות על תרופות חדשות כביכול, אך רובן מאכזבות, ובמקרים הגרועים יותר אין מדובר אלא באשליה. האנטיביוטיקה הוכיחה את כוחה בהכחדת חיידקים, אך תרופות יעילות נגד נגיפים עדיין אינן בנמצא. לעומת זאת, תרכיבי חיסון נגד נגיפים מצויים בשימוש שוטף מזה שנים רבות. לתרכיבים אלה נודעת שורה ארוכה של השגים, ביניהם הכרעת מחלת האבעבועות, הפוליו, והחצבת.

חתך של הנגיף HIV
Los Alamos National Laboratory

עקרונית, האפשרות להרכיב חיסון נראית פשוטה. על ידי חשיפת הגוף לזן לא מסוכן של נגיף (בדרך כלל נגיף מוחלש או מומת), אפשר להפעיל את מערכת החיסון, ואם בשלב מאוחר יותר יפלוש הנגיף האלים, הוא ייהדף מייד.

כך לפחות נראו הדברים עד כה. זו אף הסיבה לכך שב-1983, כאשר אישרו חוקרים שהגורם לאיידס הוא נגיף, שכינוהו ״נגיף הכשל החיסוני באדם" (Human Immunodefficiency Virus - HIV) נשמעה אנחת רווחה מסוימת. נראה היה אז, כי אין סיבה, לכאורה, להטיל ספק ביכולת מערכת החיסון שלנו להירתם למלחמה בנגיף החדש, מוזר ככל שיהיה. ההערכה, לפיה בתוך עשר שנים יהיה בידינו תרכיב מתאים, נחשבה אז הערכה זהירה. ואכן, בתחילת 1984 התפרסם ב״ניו יורק
טיימס״ מאמר, שבו בישרו חוקרים כי תרכיב נגד האיידס יהיה מוכן לניסוי בתוך שנתיים. מאז עבר עשור, והיום הערכה כזאת נחשבת פשטנית ונאיבית. כתריסר סוגי תרכיבים מצויים בשלבי ניסויים קליניים בבני אדם, אך כולם ניסיוניים, ואיש איננו מוכן להבטיח הצלחה.

מדוע, חרף כל המאמצים, אין עדיין בנמצא תרכיב חיסון יעיל נגד איירס?

החוקרים, כמובן, אינם יושבים בחיבוק ידיים. מעולם לא היה נגיף שכל כך הרבו לעסוק בו בזמן כה קצר, כנגיף הזה. אולם, לרוע המזל, הנסתר רב עדיין על הנגלה. מדענים בתחום הביולוגיה המולקולרית יודעים על מבנה הנגיף, על הגנים שלו ועל מחזור חייו בתרביות תאים במעבדה, אך עדיין עומדות בעינן השאלות: כיצד הוא מתנהג בגוף האדם, ובעיקר מהם יחסי הגומלין בינו לבין מערכת החיסון שלנו. על כך עדיין אין לחוקרים מענה. אחת הבעיות המרכזיות היא העובדה שהנגיף תוקף דווקא את אותם תאים שתפקידם להגן על הגוף מפני פלישת מזהמים. ב-1984 איש עדיין לא שיער עד כמה מתוחכם נגיף האיידס, וכמה שיטות הטעיה הוא נושא באמתחתו, כדי לחמוק ממערכת החיסון. איש גם לא ידע אז, עד כמה הוא מגוון מבחינה גנטית, ועד היכן מגיעה יכולתו להשתנות ללא הרף, גם לאחר פלישתו לגוף. זוהי אכן מטרה חמקמקה להדהים, אתגר שקשה להציב מולו תרכיב כלשהו. קושי אחר הוא יכולתו של הנגיף להישאר חבוי בגוף, לפעמים במשך שנים, לפני המתקפה המסיבית שלו על מערכת החיסון. על רקע זה ניתן להבין, מדוע המדענים חוקרי האיידס, על אף מחקרים למכביר שנערכים בנושא, עדיין מתקשים להגיע לפתרונות.

אלה שקיוו שיהיה בידם תרכיב בתוך מספר שנים, האמינו כי הוא יפותח בדרך המקובלת. אולם המקרה שלפנינו אינו פשוט. אי אפשר להזריק את הנגיף המוחלש לאנשים, ולצפות שמערכת החיסון שלהם תייצר את הנוגדנים המתאימים שיגנו מפני המחלה. מערכת החיסון מורכבת ומסובכת, והנוגדנים מהווים רק חלק ממנה. מסתבר שאין בהם די במקרה של הידבקות בנגיף האיידס. המערכת החיסונית מייצרת שפע של נוגדנים, אולם אין הם מסוגלים להגן על גופנו מפני המחלה. נשאלת השאלה, אילו חלקים נוספים במערכת החיסונית יש לגייס כדי להתגונן מפני האיידס. חוקרים מודים, כי הם עדיין מגששים באפילה, וכי במשך העשור שחלף מאז החלו לחקור את הנושא, טרם מצאו את הדרך. מה גרם למדענים להתנער מתחושת הביטחון של 1984 ולהיות ספקנים יותר?

תחילה נסביר, מדוע רואים וירולוגים (חוקרי הנגיפים) בנגיף האיידס אויב מתוחכם יותר מכל הנגיפים האחרים המוכרים כיום.

נגיפים, ונגיף האיידס בכללם, הם יצורים ירודים: סליל קטן של DNA או RNA עטוף במעטפת חלבונית, שאינו מסוגל לשכפל את עצמו, אלא לאחר שפלש לגוף המאכסן. מרגע פלישתם מגלים הנגיפים מגוון התנהגויות מרשים. ישנם כאלה, כמו נגיף הפוליו ונגיף האבעבועות, החודרים לגוף כמו פושע שלומיאל, המפעיל עם כניסתו את כל מערכות האזעקה. אלה נבלעים על ידי תאי מערכת החיסון ומפעילים בכך את המערכת כנגדם. לא כך נגיף האיידס. זהו רטרווירוס (retrovirus) - ככל הידוע אחד המעטים הפוגעים בבני אדם - המתגנב לתוך התאים כפושע מדופלם. לאחר פלישתו לתא, הוא מתחבר ל-DNA התאי, וכך נעלם מעיניה של מערכת החיסון. בהיותו חלק מן ה-DNA התאי הוא מכפיל את עצמו בכל פעם שהתא המאכסן מתחלק. בשלב מסוים ניתק ה-DNA הנגיפי מן ה-DNA התאי ומשתכפל באופן עצמאי. הוא מתרבה בתוך התא המאכסן, עד שלבסוף משתחררים מן התא נגיפים חדשים, הישר למחזור הדם.

עדיין לא ידוע מה גורם לנגיף לעבור ממצב רדום למצב פעיל, אך ידוע כי במעבר למצב פעיל הוא מחסל את התאים שבהם התאכסן ומתקיף תאים חדשים. כל נגיף אחר המתקיף את תאי הגוף, מעורר, כאמור, לפעולה את מערכת החיסון, ותאיה מחסלים אותו. אולם, לרוע המזל, נגיף האיידס תוקף רק את תאי מערכת החיסון - תאי הדם הלבנים - הלימפוציטים מסוג T, החיוניים ליצירת תגובה יעילה של מערכת החיסון. וכך, בסופו של דבר, הוא מחסל את הלוחמים העיקריים נגד זיהומים, והגוף נותר חסר הגנה. במחקר שהתפרסם בחודש מרץ אשתקד בכתב-העת הבריטי Nature, נאמר שהנגיף יכול להסתתר במשך שנים רבות בבלוטות הלימפה (צמתי ביקורת במערכת החיסונית שלנו, המצויים בצוואר, בבית השחי ובמפשעה), ואז לצאת, בהדרגה או בבת אחת, למסע השמדה של תאי ה-T בזרם הדם. כך או אחרת, בשלב הסופי של המחלה הוא מחסל למעשה את כל תאי ה-T. והגרוע מכל, נגיף האיידס איננו יציב מבחינה גנטית. ידועים היום תריסרי זנים לשונים שלו. באדם אחד יכול הנגיף להחליף צורה בתכיפות כזאת, שהמערכת החיסונית האנושית איננה מסוגלת להתמודד עימו.

נגיף האיידס הוא כה בלתי יציב וכה מסוכן, עד שבסוף שנות השמונים סברו רוב החוקרים שאין הצדקה להכניס נגיפים מוחלשים או מומתים לתוך תרכיב חיסון, שכן תמיד קיים חשש שמא לא כל הנגיפים הומתו. גם אם נותר נגיף חי בודד, הוא עלול לחדור לתא-T, להתרבות בו וליצור את הזיהום שהתרכיב היה אמור למנוע. גם נגיף מוחלש טומן בחובו סיכון. אף שהצליחו ליצור נגיף מוחלש, שאינו מסוגל לגרום להתפתחות המחלה, עדיין לא ניתן לצפות את השפעותיו לטווח רחוק. אין לדעת אלו השלכות יהיו להימצאותו של רטרווירוס כזה בגוף האדם במשך 20 שנה. גם אם לא יגרום להתפתחות מחלת האיידס, הוא עדיין עלול להשפיע על המערך הגנטי בדרכים שונות. בטווח הרחוק הוא עלול, למשל, לעורר גנים הגורמים לסרטן.

חשש זה היה המכשול הראשון בדרך להכנת התרכיב. רוב החוקרים הגיעו למסקנה, שכדי למנוע סכנה כזאת יש לפנות לטכניקות אחרות של הכנת תרכיבי חיסון. למשל, במקום לעבוד עם נגיף שלם, אפשר להשתמש בקטעים של חלבון נגיפי, וכך ליצור תחליפים בלתי מסוכנים לנגיף האיידס. את החלבונים האלה, הממוקמים על-פני מעטפת הנגיף ומכונים אנטיגנים, אפשר לחבר לנשא בלתי מסוכן, כגון נגיף הווקסיניה (vaccinia) שאיננו גורם מחלה בבני אדם ומשמש ליצירת תרכיב החיסון נגד אבעבועות. תרכיבים המופקים בטכניקות כאלה נקראים תרכיבי חיסון רקומבננטיים (recombinants).

הנושא עלה לדיון ב-1986, כאשר בטכניקה דומה הצליחו לייצר תרכיב חיסון רקומבננטי נגד הצהבת הנגיפית מסוג B. ב-1990 נראה היה, שבדרך זו אפשר להפיק תרכיב נגד נגיף האיידס.

ההצלחות שהושגו עד אז היו בקופים, שקיבלו תרכיבי חיסון שהכילו נגיפים שלמים, והדפו את מחלת האיידס מגופם. בניסויים שנערכו על שימפנזים הוכח לראשונה, שניתן לעורר תגובת הגנה מפני נגיף האיידס באמצעות קטע של חלבון שנלקח מהמעטפת החיצונית של הנגיף.

למשך זמן קצר דומה היה, שנפתח פתח של תקווה. אך זו לא האריכה ימים. ניסיונות חוזרים של הזרקת חיסון עם תרכיב רקומבננטי הסתיימו שוב ושוב בכישלון. התגובה אצל השימפנזים דעכה זמן קצר לאחר החיסון. החוקרים הסבירו, כי במקרים שבהם הושגה ההגנה ניתנו תרכיבים מרובים. הדברים מאכזבים, במיוחד על רקע הציפייה לפיתוח חיסון לבני אדם. אין זה מעשי, טוענים חוקרים, בפרט לא במדינות מתפתחות, להזריק ארבע זריקות חיסון ראשוניות, ואחר כך זריקת דחף בכל שנה. לא ניתן, הם סבורים, לצפות מקטע חלבון קטנטן לייצר תרכיב נגד נגיף כה מורכב. הם אינם פוסלים את האפשרות לעבוד עם רקומבננטים אבל מדגישים,כי במחקרים שבהם נוסו תרכיבים כאלה בקופים, היה מספר הכשלונות גדול פי שישה לערך ממספר ההצלחות. מה גם שההצלחות, אם היו, נבעו מיצירת תנאים אופטימליים.

היו הצלחות במעבדה. אבל שום תרכיב רקומבננטי לא השיג עמידות רחבה, חזקה וארוכת טווח נגד הנגיף, כשדובר בהדבקה דרך רקמה רירית (כמו במגע מיני), או בהעברת תאים נגועים (דרך הזרקה או עירוי דם). לשון אחרת: התרכיבים לא ימנעו הידבקות כתוצאה ממגע מיני או מעירוי דם - שתי הדרכים הנפוצות ביותר להידבק במחלה.

גם אם טכניקת יצירת הרקומבננטים תתגלה כמוצלחת, הדרך עדיין זרועה מכשולים. איזה חלבון נגיפי ייצור את התרכיב הטוב ביותר? מאיזה זן (או זנים) כדאי להפיק את החלבון? המבחר עצום, ואיש אינו יודע כמה חלבונים צריך יהיה לבחון עד שיתגלה הצירוף המוצלח. כדי שתרכיב יהיה מוצלח עליו לעורר את כל זרועות מערכת החיסון שלנו. בינתיים, החברות העוסקות בביוטכנולוגיה בתחום זה נאלצות להסתפק במה שיש.

ומה הן מציעות לנו? עד כה, מתוך 11 התרכיבים הרקומבננטיים שנוסו בבני אדם, רובם עשו שימוש חלקי או מלא בחלבון gp160. זהו חלבון סוכרי (גליקופרטאין) שנמצא על שטח פני הנגיף (ראו תמונה). בלעדיו אין הנגיף מסוגל להיצמד לתא ה-T ולחדור אליו. חלבון ה-gp160 מורכב משני חלקים עיקריים: חלק בולט דמוי כפתור, הנקרא gp120 הוא החלק שבעזרתו הנגיף נצמד לתא המאכסן, וחלבון קטן יותר, gp41, המעגן את הבליטה שבדופן הנגיף. חלבוני המעטפת האלה הם בעלי השפעה מעוררת חזקה במיוחד על המערכת החיסונית, ולכן הם מועמדים טבעיים לשמש בתרכיב רקומבננטי.

בעיה נוספת המשותפת לכל סוגי התרכיבים המבוססים על חלבוני מעטפת נעוצה בכך שמפיקים את החלבונים הללו במעבדה משלושה מקורות בלבד. כלומר, הנגיף מבודד משלושה חולים, בעוד שבעולם ישנם מיליוני אנשים נגועים. חלק מהנגיפים התרבו ושוכפלו בתרביות רקמה במעבדות במשך כעשר שנים. האם מוצרים אלה יכולים לעורר תגובה חיסונית נאותה כנגד מיגוון הזנים של נגיף האיידס המצויים בעולם? שאלה זו מטרידה במיוחד לאור העובדה, שהגן הנגיפי המייצר את החלבון gp120 משתנה בקצב של כאחוז אחד לשנה בכל נגיף. האם אין פירוש הדבר שהנגיף תמיד יקדים אותנו בכמה צעדים? בעיות כאלה, נוסף על הדאגה שמא תרכיב רקומבננטי לא יעורר תגובה חיסונית מספקת, הם שהביאו את אחד המומחים בשטח תרכיבי החיסון, להגות רעיון חדש: ג׳ונס סאלק (Salk), אבי החיסון נגד הפוליו, החל לערוך ניסויים בתרכיב העשוי מנגיף שלם בלתי פעיל. עד כה נוסה התרכיב רק בחולים הנושאים נגיפי איידס, במטרה לבדוק אם הוא משפר, ולו במידה מסוימת, את מערכת החיסון הפגועה שלהם. עבודתו של סאלק עשויה לתרום להבנתנו את ההשפעות ההדדיות בין הנגיף לבין המערכת החיסונית, ואולי אף תסייע בפיתוח תרכיבי חיסון לאלה שטרם נדבקו.

שאלות נוספות מטרידות את העוסקים בתחום. בשלהי שנת 1991 הופיעו בכתב -העת המדעי Nature כמה פרסומים, ששמטו את הקדקע מתחת למחקרים רבים שנערכו עד כה בנושא האיידס. הבולט שבהם נכתב בידי ג׳יימס סטוט (Sttot), וירולוג העובד במכון האנגלי הלאומי לתקנים ולבקרה ביולוגיים. הוא ועמיתיו חקרו את ה-SIV - נגיף הגורם לקופים ללקות בתוך זמן קצר במחלה הדומה לאיידס. זהו הנגיף הדומה ביותר ל-HIV - נגיף האיידס האנושי. גם הם מצאו, כקודמיהם, שניתן להגן על קופי מקוק מפני המחלה על ידי הזרקת תרכיב המכיל נגיף בלתי פעיל. בכך אין כל חדש. עוד גילו, שניתן ליצור תגובת הגנה אצל הקופים על ידי הזרקת תאי-T אנושיים, נגועים ב-SIV. גם ממצא זה אינו מפתיע במיוחד, הואיל ותאים אלה משגרים, קרוב לוודאי, אותות אזהרה המעידים על הימצאות הנגיף בתוכם. ובכך מעוררים את המערכת החיסונית של הקוף לתגובת הגנה.

הממצא השלישי של סטוט הוא המדהים מכולם. לארבעה קופים, שהיוו קבוצת ביקורת, הוא הזריק תאי-T אנושיים בלתי נגועים. למרבה הפלא הגיבה מערכת החיסון של שניים מהקופים האלה לא רק לנוכחותם של תאים זרים - תגובה שהיתה צפויה - אלא גם ל-SIV. הכיצד? תמהו החוקרים, איך יכול תא T אנושי לא נגוע, לעורר תגובה חיסונית נגד נגיף של קופים, שהמערכת החיסונית שלהם לא פגשה מעולם?

חוקרים רבים פיקפקו במהימנות הממצאים, אבל אימונולוג בשם לארי ארתור (Arthur), מהמכון הלאומי לחקר הסרטן שבוושינגטון, מצא הסבר לתופעה. נגיפי ה-HIV ו-SIV המשמשים למחקר מתפתחים בתוך תאים אנושיים הגדלים במעבדה. הנגיף מכפיל את עצמו בתוך התא, ובסופו של דבר מגיחים מהתאים הנגועים נגיפים רבים בתהליך של הנצה דרך דופן התא, והם מתנהגים בתרבית כמו בגוף המאכסן. הייתכן שנגיפי המעבדה האלה, שאל ארתור, גזלו חלבון מן התאים המאכסנים שלהם, והעבירו אותו לגוף הקוף בעת שהועברו אליו לשם בדיקת רמת החיסון? אם כן, אין זה מפתיע שהמערכת החיסונית של הקוף הגיבה לא רק נגד התאים האנושיים, אלא גם נגד SIV. הנגיף נשא עימו, אפוא, חלבונים אנושיים ״גנובים״. ארתור אכן מצא את החלבונים שמדובר בהם, ואף הוכיח שלמעשה לוקח אותם נגיף הקופים מהתאים האנושיים בזמן הדגירה.

עבודתם של סטוט וארתור טילטלה את הוקסינולוגים (מכיני התרכיבים) טלטלה עזה. הממצאים החדשים הדגישו שוב את אופיו השטני של נגיף האיידס - יכולתו להגיב עם תאים חיים תגובות שונות ומשונות.

למעשה, איש אינו יודע מה מתרחש בין הרטרווירוסים הפולשים לגוף לבין מערכת החיסון של המאכסן. איזה חלבון מתוך חלבוני הנגיף מפעיל מרכיב זה או אחר במערכת החיסון? מה מקורם של החלבונים הללו? האם מקורם בנגיף או בתאים האנושיים שבתוכם הוא גדל? ומשלל תגובותיה של מערכת החיסון המכוונות נגד חלבונים אלה, אלו הן התגובות המדכאות את המחלה?

גם כשנמצא תרכיב שסיפק הגנה כלשהי נגד נגיף האיידס, כפי שקרה בניסוי שנערך בשימפנזים, לא הבינו החוקרים כיצד הוא פעל. מערכת החיסון בגוף האדם פועלת בשתי זרועות: הזרוע האחת אחראית על ייצור נוגדנים, אלה החלבונים הנצמדים לפולש הזר הנמצא במחזור הדם ומביאים להשמדתו; הזרוע השנייה מפעילה תגובה תאית. זו מורכבת ממערך של תאי הרג, המופעלים באופן ייחודי כנגד כל פולש ומשמידים אותו. עד שיתברר לחוקרים איזו משתי המערכות הללו פעילה בניטרול נגיף האיידס, יישא החיפוש אחר תרכיב חיסון אופי של ניסוי וטעייה.

ולבסוף, אם לא די בכל אלה, צץ ועלה ב-1991 גורם נוסף: התגובה האוטואימונית, משמע, תגובת תאי החיסון של הגוף כנגד מרכיבים עצמיים. אחת התופעות הסתומות ביותר בחקר האיידס היא כיצד מצליח הנגיף להשמיד תאי-T במספרים גדולים בהרבה מהכמות שהוא תוקף? שכן הנגיף מצוי במחזור הדם בכמויות קטנות יחסית, עד השלבים האחרונים של המחלה. זאת ועוד: אף על פי שהגוף מייצר כמויות גדולות ביותר של נוגדנים כנגד הנגיף, אין הוא יכול למחלה. הגילוי שהתפרסם בחודש מרץ אשתקד, שבו דווח כי נגיף האיידס מסתתר בבלוטות הלימפה במשך שנים ושם הוא מתרבה, משמעו, שאפילו בשלבים המוקדמים של הזיהום ישנם בגוף נגיפים חבויים בכמויות מפתיעות. ובכל זאת, עדיין לא הכל משוכנעים שדי באלה כדי להסביר את ההרס ההמוני של תאי-T הנגרם על ידי הנגיף. יש חוקרים הסבורים, כי הנגיף גורם גם נזקים עקיפים, בכך שהוא מערער את יציבותה של המערכת החיסונית ומעורר אותה לצאת למלחמה נגד עצמה - כעין תהליך התאבדות של תאי-T.

מספר מודלים מסבירים את מרכיבי האוטואימוניות באיידס, רובם ככולם מתבססים על המוזרויות המופלאות של מערכת החיסון. תאי ה-T שלנו נועדו לנהל מתקפה נגד פולשים זרים. אך כיצד הם מזהים מיהו זר? מדוע אין הם תוקפים את הרקמות שלנו עצמנו? ג׳פרי הופמן (Hoffman), אימונולוג-תאורטיקן מן האוניברסיטה של קולומביה הבריטית בוונקובר, קנדה, פיתח תאוריה מעניינת. לטענתו, מצויים בגופנו תאי-T, המוכנים להיכנס לפעולה ברגע שהם מזהים תאים הנושאים חלבון מסוים על שטח הפנים שלהם. באופן נורמלי, מערכת החיסון איננה מגיבה כנגד חלבוני הגוף העצמיים. אימונולוגים רבים סבורים, שגופנו משמיד את רוב תאי ה-T המכוונים לפעולה נגדו, עוד לפני שהם מסיימים את תהליך התפתחותם. הופמן טוען, כי אין הם מושמדים אלא מדוכאים על ידי שורת תאים אחרת של מנגנון החיסון, המונעת מהם לתקוף את תאי הגוף עצמו.

ואיך מתקשר כל זה לאיידס? לאוטואימוניות? לתרכיבי חיסון? התשובה נעוצה באחת התכונות המוזרות של החלבון שתיארנו קודם: ה-gp120, אותה בליטה הממוקמת על מעטפת נגיף האיידס וברבים מהתרכיבים הרקומבננטיים הנמצאים היום בשלבי פיתוח. ממחקרים עולה, כי חלקו המרכזי של חלבון זה דומה דמיון רב למרכיבים עצמיים של תאי ה-T שאותם תוקף הנגיף. ברגע שמתרחשת תגובה חיסונית כנגד הנגיף, מותקפים גם אותם תאי-T המאכסנים את הנגיף, בגלל הדמיון הרב ביניהם. בגוף האדם עלול דמיון זה להוביל לשרשרת של טעויות, שבסופה תתקוף מערכת החיסון גם תאי-T שאינם נושאים נגיף. כל אלה יביאו, בסופו של דבר, להתמוטטות כללית של מערכת החיסון. במילים אחרות: כשהגוף פותח במתקפה חיסונית כנגד נגיף האיידס, נהרסים בהתקפה גם חלק מתאי הגוף עצמו, אותם תאים האחראים על התגובה החיסונית. כך משתבשת רשת הבקרה, האיזון והבלימה של המערכת החיסונית, והיא מנהלת מלחמת הרס עצמי.

החלבון הבעייתי: אחד מחלבוני המעטפת של נגיף האיידס, המכונה, gp160 ממוקם באתרים רבים על פני מעטפת הנגיף. כל חלבון כזה עשוי שני חלקים: בליטה חיצונית, המכונה gp120 ועוגן קטן הנקרא gp41 . חלבוני מעטפת אלה מהווים בסיס לרבים מהתרכיבים שפותחו נגד א״דס, אולם יש חוקרים החוששים מפני הבעיות שהם מציבים.
איור: 
אלכסנדר מריאכין, תלמיד במגמה לגרפיקה, מכון אבני, תל-אביב.

תרחיש זה עלול להוליד תוצאה הרת אסון. אם אכן כך הדבר, הרי ייתכן שתרכיב רקומבננטי יהווה נשק נגד הגוף עצמו. בעוררו תגובה חיסונית חזקה נגד ה-gp120 האם אין הוא מעורר יחד עם זאת פעולת הרס עצמי, בכך שהוא גורם להתמוטטות מערכת החיסון - דבר שהיה אמור למנוע? הופמן מאמין שאפשרות כזאת קיימת. "יש כאן לפחות סיבה לדאגה״, הוא טוען. ומכאן הוא מגיע לרעיון חדש לתרכיב נגד איידס, הנראה תחילה כנוגד את ההיגיון: ״תרכיב שיפעל בכיוון ההפוך לזה של התרכיבים הקונבנציונליים, בכך שיגרום לנו לגלות דווקא יתר סובלנות כלפי הפולש, ובאותה עת יילחם בו״.

תרכיב שיגלה ״סובלנות״ כלפי חלק מהנגיפים גורמי המחלה?

מעולם לא עלה רעיון כגון זה, ואימונולוגים רבים מגיבים על כך בספקנות. במאמר שפירסם בכתב העת המדעי Science לפני כשנתיים, דיווח הופמן על ניסויים מעניינים שערך בעכברים, שיש בתוצאותיהם כדי לבסס את התיאוריה שהציג. עד כה, אלה הנתונים היחידים התומכים במודל שלו. לפי דיווחו, עכברים שלא נחשפו לנגיף האיידס, יצרו נוגדנים נגד הנגיף אחרי שנחשפו לתאים שנשאו חלבון עצמי הדומה לאחד ממרכיבי הנגיף. זוהי עדות בולטת לכך שיש לפחות מידה מסוימת של דמיון בין נגיף האיידס לבין חלבון עצמי ביונקים, דמיון המוביל לטרגדיה של זהויות כוזבות, כפי שקורה כנראה באיידס. כך, מכל מקום, סבור הופמן.

קשה להתעלם מהמודל של הופמן, אם כי קשה להוכיח את אמיתותו. ברור היום, כי איידס היא מחלה קשה, רבת פנים וסבוכה ביותר. בשלב זה דומה שהמחקר שקוע בבוץ עמוק: ספיקות, תיאוריות סותרות, סבך של נתונים וממצאים, וכנגד זה הצורך במציאת תרכיב דחוף מאי פעם. אף על פי שהנגיף מקנן במשך שנים אחדות בבלוטות הלימפה, הטיפול אחרי ההידבקות במחלה נחשב חסר סיכוי. נראה, כי ראשית יש לעשות ככל האפשר כדי למנוע הידבקות בנגיף. לפיכך, על כל חיסון שיפותח בעתיד להיות יעיל ביותר במניעת ההידבקות.

לעיתים דומה, שהתמונה הולכת ומסתבכת. האם פירוש הדבר שאנו עומדים כמעט באותו מקום שבו עמדנו ב-1983, בנקודת ההתחלה? אם תשאלו חוקרים מתי אפשר יהיה לצפות לתרכיב, יאמרו: בעוד כ-עשר שנים. זוהי ההערכה היום, וזה מה ששמענו גם לפני עשור. יש חוקרים הנשמעים קצת יותר אופטימיים, וסבורים כי בשנת 2,000 יהיה בידינו דור ראשון של תרכיבים. תרכיבים אלה יהיו בעלי יעילות של כ-50%. הם לא יספקו הגנה מלאה, אבל הם בהחלט יעכבו את התפשטות המגיפה.

ואכן, החוקרים, חרף הבעיות שניצבות בפניהם, לא אומרים נואש. ויש אף תוצאות מעודדות. בסוף מאי 1993 הכריזו מדענים ממעבדת הפרימאטים האזורית בניו מקסיקו, כי עלה בידם להגן על קופים מפני הידבקות במחלה באמצעות מגע מיני - דרך ההידבקות הנפוצה ביותר היום - על-ידי שימוש בתרכיב המסורתי המכיל נגיף שלם מוחלש.

הגורמים המדאיגים יותר מכל הם הקושי לפתור את בעייתם הדוחקת של האנשים שכבר חלו, הבעיתיות שבמציאת תרכיב חיסון, והקשיים בניהול מחקר טוב. ״אילו לא היה זמננו כה דחוק, היינו מתרכזים היום במחקר בסיסי״, סבור אחד החוקרים, ״אולם למרות הדחיפות, דומה שאסור לנו לחסוך בעריכת מחקרים בסיסיים, ואין טעם לפזר את כל התקציבים על ניסיונות קליניים בטרם עת. אם נתקדם לאט ובזהירות, נמנע אסון״. הנורא מכל, לדעת החוקרים, יהיה תרכיב מדומה, שיספק לאנשים רק אשליה של ביטחון.

ההצלחה תבוא, כנראה, לאט, תוך קשיים ובייסורים, ויש להניח שלא יהיה זה מחר וגם לא בחודש הבא.


תרכיב חיסון ״כחול-לבן״
בכנס התשיעי הבין-לאומי לאיידס שהתקיים בברלין בחודש יוני, הביעו משתתפי הכינוס חשש, כי מוצו כמעט כל כיווני המחקר הקלסיים להתמודדות עם המחלה. נכון להיום, עדיין לא נראה באופק כל פתרון חדשני להתמודדות עם יכולתו של נגיף האיידס לשנות את צורתו, ולגרום בכך לחוסר יכולת של מערכת החיסון להביסו. כל הנסיונות לפתח תרכיב חיסון כנגד מרכיבי הנגיף השונים נכשלו, בגלל השתנותו המתמדת.

פרופ׳ יונתן גרשוני מהמחלקה לחקר התא ואימונולוגיה, בפקולטה למדעי החיים ע״ש ג׳ורג׳ ס. וייז שבאוניברסיטת תל- אביב, סבור כ׳ הישרדותו של נגיף האיידס היא תולדה של מהלך האבולוציה. לפי גרסה זו, הנגיף פיתח במהלך האבולוציה מנגנוני הישרדות המאפשרים תגובה לכל אפשרות התקפה של מערכת החיסון, בין היתר על-ידי שינוי מתמיד של חלבוניו, בעיקר החלבון gp120, המשמש להתקשרות עם תא המאכסן.

בתהליך חדירת נגיף האיידס לתאי הלימפוציטים מסוג T, מצוי שלב קצר מועד בו החלבון gp120 נקשר לקולטן המצוי על-פני קרום התא. הקולטן משמש במקרה זה כ״מנעול״, ואליו מתאים החלבון כ״מפתח״. ברגע בו מתחברים חלבון הנגיף וקולטן התא, עוברים שני החלבונים - ה״מנעול״ וה״מפתח״ - ארגון מחדש, המלווה בשינויים מבניים. לרגע קט נחשפים אתרים חדשים, אותם היתה מערכת החיסון יכולה לתקוף, אלמלא זמן חייהם היה כה קצר. פרופ׳ גרשוני מניח כי אתרים אלה, בגלל חוסר זמינותם למערכת החיסון, אינם מהווים איום להישרדות הנגיף, ולכן הוא לא ״טרח״ להגן עליהם בדרך כלשהיא. לאתרים אלו יש, איפוא, פוטנציאל שימושי כנקודת תורפה של הנגיף.

במחקרים קודמים הצליח פרופ׳ גרשוני להזריק תרכובת יציבה של קולטן התא עם החלבון gp120, לעכברים על-מנת לבודד נוגדנים ייחודיים לתצמיד זה, שאינו יציב, כאמור, בתנאים טבעיים. ההנחה היא כי נוגדנים אלה מכוונים גם כנגד אותן נקודות תורפה של הנגיף, הנחשפות לפרקי זמן קצרים ביותר. נוגדנים אלה נראים מבטיחים בהשתלבות לא רק כרכיב של תרכיבי חיסון עתידיים, אלא אף כרכיב של של ערכות אבחון חדשניות, רגישות וייחודיות ביותר, שיאפשרו, אולי זיהוי מהיר ומדוייק של הדבקת הנגיף עוד בטרם נוצרו בגוף הנוגדנים הראשונים.


לקריאה נוספת
קשת אלי, ״רטרווירוסים - מחוללי סרטן ואיידס״, מדע 1987, כרך לא, עמ׳ 67-63.
מעין שלמה. ״מגיפת שנות ה-2,000?״, מדע 1987, כרך לא, 8, 73-68
Green W.C., "AIDS and The Immune System", Scientific American, sep.1993, pp.98-105

תרגמה: רעיה בר-סימן-טוב.

מרק קולדוול (Mark Caldwell), פרופסור לאנגלית באוניברסיסת פורדחם בארה״ב. כותב בנושאי מדע פופולרי.

פורסם ב"גליליאו" 3, מרץ אפריל 1994  

אין תגובות:

פרסום תגובה