יום שישי, 16 בפברואר 1996

נגיפים חדשים - מהיכן? - עמוס פנט


בעשר השנים האחרונות הופיעו נגיפים חדשים על במת ההיסטוריה האנושית. נגיף האיידס, שזוהה ב־1983,הוא דוגמה מעניינת להתפתחות אבולוציונית של נגיף חדש.


במרכז המחקר המדעי־רפואי היום עומדות מחלות מגפתיות חדשות, שלא היו ידועות עד עתה. התפרצותן של מחלות חדשות מלווה את האנושות מימי קדם עד היום, והן מתועדות בספרי היסטוריה עתיקים. החשש מפניהן, הנטוע בלבו של האדם, מוצא את ביטויו בספרים ובסרטים, למשל, בסרט ״התפרצות״, שזכה זה מכבר לפופולריות רבה.

מחלות מגפתיות עשויות גם להיעלם; אם הודות לחידושים ברפואה או עקב שינויים בהרגלי החיים של האוכלוסייה. הדוגמה הטובה ביותר לכך היא מחלת האבעבועות השחורות הנגרמת על ידי נגיף ה״פוקס״ (Small Pox virus).

תרכיבי חיסון
בתחילת המאה ה־18 הובאה מארצות המזרח לאנגליה שיטת החיסון הראשונה כנגד נגיף האבעבועות השחורות. בשיטה זו העבירו את גורם המחלה מאדם חולה לאדם בריא לאחר שלקחו חומר מהאבעבועות של החולה, ובאמצעות סריטה העבירו אותו לאדם בריא. ברוב המקרים גרמה העברה כזו של הנגיף למחלה קלה יחסית ולהתחסנות, אך במקרים מסוימים היא גרמה למחלה חריפה ואף למוות.

לקראת סוף המאה ה־18 הבחין הרופא האנגלי אדוארד ג׳נר (Jenner) כי נשים שעסקו בחליבת פרות, ושנדבקו במחלה הקלה יחסית של אבעבועות הפרות (Cowpox) אינן חולות באבעבועות השחורות. הוא הבין כי היחשפות לגורם המחלה של אבעבועות הפרות מקנה חסינות מפני האבעבועות השחורות, בלי הסיכון הכרוך בהדבקה מחולה לחולה. בעקבות הבחנה זו הוא החל לחסן אנשים בריאים בנגיף הווקציניה, הקרוי על שמה הלטיני של מחלת האבעבועות של הפרות (Variolae Vaccinae). במקום לחסנם כנגיף האבעבועות האלים, שעלול לגרום למחלה הקטלנית. הוא פיתח את תרכיב החיסון הראשון הבטוח לשימוש.

תרכיב זה שימש במאה ה־19 וה־20 כבסיס לחיסון המוני כנגד המגפה השחורה ועקב כך הלכה המחלה ונעלמה, תחילה בארצות המפותחות ולאחר מכן בעולם השלישי. בשנות השבעים של המאה הנוכחית, כמאתיים שנה לאחר הממצא הראשוני של אדוארד ג׳נר, נעלמה המחלה מעל פני כדור הארץ. יש לציין כי תרכיב הווקציניה פותח על ידי ג׳נר כמאה שנים לפני גילוי  החיידקים והנגיפים - שהתרחש לקראת סוף המאה ה־19. כל תרכיבי החיסון בפני מחלות נגיפיות שפותחו לאחר מכן, הם פרי עבודת מחקר שנעשתה במאה הנוכחית. מכיוון שנגיף הווקציניה שימש כתרכיב הראשון לשימוש מונע, מכונים היום כל התרכיבים בשם וקציניות (Vaccines).

מחלות חדשות
בעשרים השנה האחרונות הופיעו לפחות ארבע מחלות נגיפיות חדשות, שלא היו ידועות קודם לכן: מחלות האיידס (AIDS) והאבולה (Ebola) התוקפות בני אדם, מחלה הנגרמת על ידי נגיף הפארבו (Parvovirus) התוקף חתולים, ומחלת האנצפליטיס הספוגית (Spongiform Encephalitis) התוקפת פרות (הדעות חלוקות אם זו אכן מחלה נגיפית).

נראה כי שני גורמים אחראים על הופעת מחלות נגיפיות חדשות. גורם אחד נובע משינויים גנטים, כלומר מוטציות החלות בנגיפים תוך כדי התרבותם, לכן עשויים לחול שינויים בתכונות הנגיף, כמו למשל אפשרות התרבותו בפונדקאי חדש. לחלופין, מוטציות אלה עשויות להגביר את אלימות הנגיף בפונדקאי הטבעי שלו. הגורם השני קשור לשינויים החלים בסביבה שבה מתרבה הנגיף. שינויים אלו קשורים בעיקר בהרגלי החיים של האוכלוסייה הנושאת את הנגיף, למשל נדידה של בני אדם או בעלי חיים ממקום למקום, באופן שמאפשר העברת הנגיף מפונדקאי אחד לאחר.

המחלה הנחקרת ביותר מבחינות אלה היא האיידס. מחלה זו שהובחנה תחילה בראשית שנות השמונים בארצות הברית, התפשטה במהירות לאזורים רבים בעולם, ועתה היא בבחינת בעיה רפואית כלל עולמית. בהמשך אתאר את הנגיף הגורם למחלת האיידס באדם ואת הסיבות להפצת המחלה המוכרת, כדוגמה למחלה נגיפית חדשה. 

נגיף האיידס
הנגיף הגורם לאיידס - מחלת הכשל החיסוני הנרכש (HIV - Human Immuno deficiency Virus), שייך למשפחת הרטרווירוסים. חברי המשפחה מתייחדים בצופן הגנטי שלהם, השמור בחומצת גרעין מסוג RNA. סליל ה-RNA מועתק בגרעין התא ל-DNA בתהליך מיוחד הקרוי ״שעתוק במהופך״, שבו משמשת מולקולת ה־RNA תבנית ליצירת מולקולת ה־DNA. (מכאן נגזר שמם של הנגיפים - נגיפים מהופכים - רטרווירוסים). תהליך זס נעשה בתיווכו של אנזים מיוחד המכונה ׳׳אנזים משעתק במהופך״ (reverse transcriptase). 

תוצאת תמונה עבור ‪hiv virus electron microscope‬‏
הגדלה של נגיפי איידס במיקרוסקופ אלקטרונים. הנגיף מאופיין במבנה כדורי ובמרכזו ליבה. 
הליבה מכילה את ה־RNA הנגיפי ואת האנזים המשעתק במהופך (reverse transcriptase).

ה־DNA הנגיפי, הנקרא ׳׳קדם־נגיף״ — פרווירוס (provirus), מוחדר לתוך ה־DNA של הפונדקאי במנגנון ייחודי הנקרא טרנספוזיציה (transposition). לאחר חדירת הפרווירוס לתוך ה־DNA הוא מתנהג כמו גן תאי לכל דבר, ויוצר RNA וחלבונים. עם חלוקת התא משתכפל גם הפרווירוס יחד עם ה־DNA התאי, והוא עובר כך לשני תאי הבת (ראו תיבה).

התהליך הייחודי של העברת אינפורמציה גנטית במהופך מ-RNA ל-DNA אינו מדויק, ובמהלכו חלות טעויות (מוטציות) רבות יחסית, תוך כדי הכפלת הנגיף. מוטציות אלו גורמות לשינויים מהירים בתכונות הנגיף, וכך מאפשרות את הסתגלותו לתנאי סביבה משתנים. תכונה זו מאפשרת לנגיף האיידס, המתרבה בתאי מערכת החיסון המכונים ״תאי־T4 מסייעים״ (T4 Helper cells) להתחמק ביעילות ממערכת החיסון. כך המערכת החיסונית באדם המודבק, שלומדת לאטה להכיר את הנגיף הראשוני, אינה מכירה את הנגיף המוטנטי שעבר שינויים המאפשרים לו עתה להתרבות באדם ללא הפרעה. תכונה נוספת המאפשרת לרטרווירוסים להדביק באופן כרוני מתמשך את הפונדקאי היא יכולת הקיבוע (אינטגרציה) של הגנום (החומר הגנטי) הנגיפי — הפרווירוס — בכרומוזום התא המודבק. כאמור, הפרווירוס מתנהג כמו גן תאי לכל דבר. בגלל תכונות אלו לא נראית כיום אפשרות לריפוי מוחלט ולסילוק הנגיף מגוף החולה. כך פוגע הנגיף בתפקוד המערכת החיסונית עד להתמוטטותה ולפריצת מחלת האיידס בכל עוצמתה.

רטרווירוסים אחרים
נגיפים ממשפחת הרטרווירוסים ידועים מתחילת המאה הנוכחית. כבר בשנת 1911 תיאר חוקר אמריקני בשם פייטון ראוס (Rous) נגיף שתוקף תרנגולות, מתרבה בתוך תאי רקמת החיבור שלהן, וגורם לסרטן של רקמת החיבור (סרקומה). באותם ימים הרעיון של נגיף הגורם לסרטן לא היה מוכר, וממצאיו של ראוס התקבלו בספקנות על ידי הקהילה המדעית. רק מאוחר יותר, כאשר התגלו נגיפים נוספים ממשפחה זו והוכחה מעורבותם במחלות סרטן אחרות, הוכר הממצא של ראוס כפריצת דרך מדעית, ועל כך הוענק לו פרס נובל בשנת 1966.

אמנם במשך השנים נמצאו עוד מאות נציגים למשפחה זו, אך בכל המקרים התרבו הנגיפים בבעלי חיים ולא בבני אדם. חיפוש הנגיפים באדם נמשך בקדחתנות בעיקר בשנות ה־70. בשנת 1978 תיאר החוקר האמריקני רוברט גאלו (Gallo) רטרווירוס הגורם למחלת הלוקמיה באדם. הנגיף — נגיף לוקמיית תאי־T של אדם (HTLV — Human T-cell Leukemia Virus) — מתרבה בדומה לנגיף האיידס בתאי T מסייעים, והופך אותם לתאים סרטניים. התמרה סרטנית זו מביאה בסופו של דבר להתפתחות מחלת הלוקמיה באנשים המודבקים בנגיף. בניגוד לנגיף האיידס, ההורס את התאים שבהם הוא מתרבה, נגיף הלוקמיה של תאי T מעודד התרבות בלתי מבוקרת של תאים מסייעים, הגורמת למחלת הלוקמיה. ממצא ראשון זה של רוברט גאלו אפשר לו ולחוקר הצרפתי לוק מונטניה (Montagner) להשתמש בשיטות מעבדתיות דומות, לגילוי נגיף האיידס בשנת 1983.

מקור הנגיף
כיום ידועים שני זנים של נגיף האיידס: HIV-1 ו-HIV-2. הם קרובי משפחה הנבדלים זה מזה בהרכב הגנטי שלהם ובחומרת המחלה שהם גורמים. 1-HIV, שהתגלה ראשון, עבר במהירות מאפריקה לעולם המערבי; לעומת זאת, ידוע על מעט מאד מקרים של מעבר 2-HIV מאפריקה לאזורים אחרים בעולם.

אבולוציה של רטרווירוסים. תיאור הקבוצות העיקריות המהוות את משפחת הרטרווירוסים הכוללת אלפי נציגים. נגיף ה-HIV ש״ך ־ לתת משפחה קטנה של נגיפים הנקראת Lentiviruses. אחת התכונות המייחדת משפחה זו היא הרם התא המודבק, שחל תוך כדי התרבות הנגיף בתא. תת המשפחה השנ״ה מכילה קבוצות רבות של נגיפים גורמי סרטן המצויים בעופות, יונקים שונים ואף בבני אדם. 

מחקרים שונים מראים שהמקור לנגיפי האיידס הוא קופים החיים באפריקה. ואכן. בדיקות דם שנערכו לקופים באפריקה הראו כי אחוז ניכר מהם מודבקים בנגיפים, קרובי משפחה של נגיף האיידס. נגיף האיידס של הקופים הנקרא Simian) SIV Immuno deficiency Virus) דומה מאוד לנגיף האיידס מסוג 2-HIV והוא גורם למחלת איידס בקופים, הדומה למחלת האיידס באדם. הקופים המודבקים אף חיים באותם אזורים באפריקה, שבהם זוהתה לראשונה מחלת האיידס הנגרמת על־ידי 2־HIV. ואכן נגיף זה הוא הדוגמה הטובה ביותר לקשר האפשרי שבין נגיפי הקופים לבין נגיף האיידס באדם.

הנגיף 2־HIV זוהה לראשונה אצל אנשים באפריקה המערבית ורק לאחר מכן התפשט לאזורים נרחבים יותר. היום חושבים כי שינויים גנטיים בנגיף הקופים הם שאפשרו את המעבר שלו מהקוף לאדם. מעבר זה חל כנראה באמצע שנות ה־70 ומאוחר יותר. בשנת 1978 הועבר הנגיף לארצות הברית ולאירופה. בשנות ה־80 התפשטה המגפה גם לאסיה ולדרום אמריקה.

תיעוד הזמן והמקום המדויק שבו חל מעבר הנגיף מהקוף לאדם הוא בלתי אפשרי. קל יותר לעקוב אחר התפשטות המגפה מרגע שהגיעה לארצות הברית בסוף שנות ה־70. אפשר לחלק את מחלת האיידס בארה׳׳ב לכמה תת מגפות שהתפשטו במנגנונים שונים. תת המגפה הראשונה הובחנה באוכלוסיית ההומוסקסואלים בסן־פרנסיסקו שבקליפורניה. תת המגפה השנייה התפתחה במכורי סמים, השלישית התפשטה באוכלוסיית ההטרוסקסואלים והרביעית באנשים שקיבלו עירויי דם או תוצרי דם שהיו מזוהמים בנגיף, כל אחת מתת המגפות הללו מתאפיינת בזמן התחלה מסוים ובקצב התפשטות שונה.

חמגפה באוכלוסיית ההומוסקסואלים בארה״ב הגיעה לשיאה בשנים 1990/1, ומאז מספר מקרי האיידס החדשים בקרב ההומוסקסואלים יורד בהתמדה. את הירידה תלולה בשכיחות ההדבקות החדשות באוכלוסיית ההומוסקסואלים זוקפים לאמצעי הזהירות שהם נוקטים. אוכלוסיית האנשים הנדבקים כתוצאה מעירויי דם מזוהם בנגיף אף היא נמצאת בירידה תלולה בשנים האחרונות, עקב פיתוח שיטות מעבדה רגישות לגילוי נוגדנים כנגד הנגיף בנסיוב הדם. שיטות אימונולוגיות אלו הוכנסו לשימוש בבנקי דם ובמפעלים המייצרים מוצרים מדם החל משנת 1985, והן מאפשרות עתה לבחון באופן קפדני כל מנת דם שנתרמת.

הידבקויות הטרוסקסואליות בנגיף האיידס נראות כיום כמסוכנות ביותר. הן גם האחראיות להמשך המגפה המכה בעיקר בארצות אפריקה, במזרח הרחוק ובדרום אמריקה. האתגר הרפואי והציבורי לשנים הבאות יתרכז אפוא בהסברה וחינוך האוכלוסייה, למניעת הדבקה, בפיתוח תרופות חדשות שיעזרו בריפוי המחלה או בהקלת מצבם הרפואי של החולים, ובפיתוח תרכיבי חיסון יעילים שימנעו הדבקה.

 מנגנוני ההכפלה של רטרווירוסים
1. הנגיף במבנה כדורי, כולל ליבה הבנויה מחלבונים (מצוינת בירוק) ובתוכה שני גדילי  RNA (בצהוב) אשר מהווים את הגנום הנגיפי. ל-RNA הנגיפי קשור האנזים המשעתק במהופך - reverse transcriptase (עיגול אדמדם). המעטפת החיצונית של הנגיף (מצוינת בצהוב) מורכבת בעיקרה משומנים ומעגנת את חלבון המעטפת הנגיפי (המצוין באדום). הקישור הראשון של הנגיף לתא המטרה נעשה באמצעות קישור יחודי בין הקולטן התאי (מצוין בשחור) לבין חלבון המעטפת הנגיפי (מצוין באדום).
2. הקישור הייחודי לקולטן מאפשר את חדירת הנגיף לתא המטרה על ידי התמזגות המעטפות השומניות של הנגיף ושל התא. לאחר החדירה לציטופלסמה התא משתחררים מהליבה ה-RNA הנגיפי והאנזים המשעתק במהופך.
3. האנזים המשעתק במהופך מעתיק את האינפורמציה הנגיפית מ-RNA ל-DNA. בגלל תהליך העתקה זה נוצר בציטופלסמה של תא המטרה הפרווירוס (קדם נגיף) שהוא DNA נגיפי דו-גדילי מעגלי (המצויין באדום). DNA זה כולל את האינפורמציה הגנטית של הנגיף, הוא עובר עתה לגרעין התא ובתהליך מורכב עובר קיבוע (אינטגרציה) ל-DNA של אחד הכרומוזומים התאיים (מצויין כחוט דו גדילי כחול).
4. ה-DNA הנגיפי משמש עתה כתבנית לאנזים המכונה RNA פולימרז שמקורו בתא המאכסן, ובתהליכי שיעתוק בגרעין התא מועתק ה-DNA הכגיפי ל-RNA שליח (מצוין כגדיל צהוב משונן). ה-RNA שליח עובר מגרעין התא לציטופלסמה וחלקו מתורגם ליצירת חלבוני הנגיף (המצוינים כשרשרת בצבע אדום וירוק).
5. חלבוני הנגיף ביחד עם RNA הנגיף נאספים למבנה של נגיף חדש המנץ מתוך מעטפת הציטופלסמה של התא המאכסן. תוך כדי תהליך ההנצה רוכש הנגיף המתבגר את המעטפת השומנית מתוך מרכיבי המעטפת של התא.
6. הנגיף הבוגר משתחרר מהתא ומדביק תא מטרה חדש.

לקריאה נוספת

אלי קשת: רטרווירוסים מחוללי סרטן ואיידס. מדע ל״א 2 (1987) עמ' 67-63.

שלמה מעין: מגפת שנות האלפיים? מדע ל״א 2 (1987) עמ' 68־73.

Warner C. Green: AIDS and the Immune System. Scientific American, vol. 269 (1993) pp. 98-105.


פרופ' עמוס פנט נמנה על צוות המחלקה לווירולוגיה בבית הספר לרפואה של האוניברסיטה העברית והדסה.

פורסם ב"גליליאו", 14, ינואר-פברואר 1996

אין תגובות:

פרסום תגובה