אסטרטגית השרדות חיידקית - מרית סלוין

עמידותם ההולכת וגוברת של החיידקים לאנטיביוטיקה היא נושא מוכר שאינו יורד מסדר היום הרפואי. הארסנל האנטיביוטי הולך ומתרוקן, והחיידקים ממשיכים ומכים. "אנו עדים למרוץ חימוש אבולוציוני בין החיידקים לבין האדם; אנחנו מנסים לפתח תרופות יעילות יותר שיקנו לנו יתרון במאבק נגד המחלות החיידקיות, ואילו החיידקים מפתחים ללא הרף אמצעים שיאפשרו להם להתגונן מפני החומרים התרופתיים שאנו מפתחים", אומר ד"ר איתן ביבי מהמחלקה לביוכימיה במכון וייצמן למדע. 

ביבי, עם תלמידת המחקר רותם אתגר, חשפו אסטרטגיית עמידות משופרת שפיתחו חיידקים כנגד תרופות אנטיביוטיות. אמנם יכולת עמידות כזו כבר התגלתה בעבר, אך מדעני המכון מצאו כי חיידקים יכולים להשתמש בה כדי להגן על עצמם מפני מגוון רחב יותר של תרופות.

תרשים של תא חיידק. בקרום התא ממוקמים שלושה סוגי "משאבות" המסוגלים לסלק מהתא חומרי רעל.

בהגדלה: החלבון MdfA מעוגן בתוך קרום התא. האזורים הצבועים ירוק הם חלקי החלבון החוצים את הקרום מצד לצד

מה טיבה של העמידות לאנטיביוטיקה? מתברר כי חיידקים משתמשים באסטרטגיות הישרדות שונות בתגובה להתקפתם בידי חומרים אנטיביוטיים. חלקם מפתח מנגנוני פירוק, למשל אנזימים שמפרקים את החומרים האנטיביוטיים - כך למשל נרכשת עמידות לפניצילין.

מנגנון אחר גורם לשינויים באתרי הפעולה של החומרים האנטיביוטיים, ומונע בכך את התוצאה ההרסנית הנובעת מהתקשרות זו. במקרים אחרים החיידק מסוגל לחסום את הקרום החיצוני שלו, ובכך למנוע מהחומרים האנטיביוטיים לחדור לתוכו. 

"נשק המגן" שגילו חוקרי המכון הוא חלבון הממוקם בקרום תא החיידק, שמסלק מהתא את התרופות האנטיביוטיות. החוקרים חשפו תהליכי עמידות לתרופות המתחוללים בחיידקי Escherichia coli. חיידקים אלו מצויים באופן רגיל במעי הגס של האדם, שם הם מסייעים בתהליכי עיכול; אך כשזנים מסוימים שלהם חודרים לאיברים אחרים בגוף (למשל לדרכי השתן), הם עלולים לגרום למחלות.

מזה שנים אחדות ידוע כי בקרום תא החיידק ממוקמים חלבונים המתפקדים כמעין "משאבות" המסלקות מהתא החיידקי חומרים שעלולים להזיק לו. מבחינת החיידק, תרופה אנטיביוטית שעלולה להמיתו היא חומר מזיק שראוי להרחיקו במידת האפשר. יכולתן של המשאבות המולקולריות הללו לזהות חומרים לא רצויים לחיידק מבוססת ככל הנראה על זיהוי תכונות פיזיקליות וכימיות, כמו למשל המטען החשמלי, המבנה של החומרים או יכולת התקשרותם לקרום התא.

חוקרי המכון גילו חלבון חדש שמעוגן בדופן התא של חיידקים מסוימים, המסוגל לסלק מגוון רחב של חומרים שאין ביניהם כל דמיון. בדרך כלל "משאבה" מולקולרית כזו מסוגלת לזהות חומר מזיק אחד, או לכל היותר כמה חומרים בעלי מאפיינים דומים. למעשה התברר כי חלבון זה, המכונה MdfA, הוא "משאבה" מולקולרית המסוגלת לזהות ולהרחיק את המגוון הגדול ביותר של חומרים מזיקים לחיידק. החוקרים גם מצאו שככל שהחיידק מייצר יותר חלבון, הוא נעשה עמיד יותר לתרופות. המנגנון המאפשר יכולת כזו, המכונה "תנגודת רב-תרופתית", אינו מובן לחוקרים.

"העובדות מונחות לפנינו, אך סימני השאלה רבים", אומר ד"ר איתן ביבי. "לא ברור לנו כיצד מצליח החלבון להכיר תרופות אנטיביוטיות כה רבות, ואיך הוא מסלק אותן מהתא". ברור לחוקרים כי החלבון אינו ממוקם בדופן תא החיידק על מנת לסלק מתוכו חומרים אנטיביוטיים, אך את מהות תפקידו הפיזיולוגי הם רק משערים. "יתכן שתפקידו לסלק מתא החיידק תוצרים רעילים שמתקבלים במהלך חילוף החומרים שלו, ובמשך הזמן 'התאים' את עצמו לסלק את התרופות למיניהן", אומר ביבי, ומוסיף כי מנגנון דומה קיים גם בתאים סרטניים שרוכשים עמידות לתרופות כימותרפיות.

גילויו של החלבון MdfA בחיידקים ממין אחד עשוי לרמוז על מציאות מולקולות דומות בחיידקים ממינים אחרים. החלבון החדש ישמש את המדענים ללימוד תופעות התנגודת הרב-תרופתית אשר הבנתה חיונית לשם תכנון תרופות שיפגעו במערך ההגנה שפיתחו  החיידקים, ובכך ייחשפו החיידקים שוב להשפעתן של תרופות אנטיביוטיות קיימות.

ההתמודדות עם עמידותם המתוחכמת של החיידקים לאנטיביוטיקה דורשת נקיטת גישות שונות לחלוטין, ובמהירות. אחת הגישות החדשניות היא השיטה הגנומית. בשיטה זו סורקים את הגנום (החומר הגנטי) של החיידקים גורמי המחלות ומחפשים בו אתרים חיוניים למהלך חייהם, כמו למשל אנזימים האחראים לשכפול ה-DNA, או חלבונים הבונים את קרום התא וכדומה. נגד אתרים אלו מנסים לפתח תרופות שיפגעו בהם, ובדרך זו יביאו לחיסול החיידקים. טכניקות אלו מיושמות היום בחיפוש תרופות לנגיף האיידס. במקביל מחפשים החוקרים אחר רצפים של DNA שמקודדים לחלבונים גורמי אלימות בחיידק. לאחר שיימצאו החלבונים הללו ינסו החוקרים ליצור חלבון או אנזים שיעכב או יסתור את גורם האלימות. אנטיביוטיקות המבוססות על הגישה הגנומית מצויות היום בשלבי מחקר ראשוניים.

הטבע אף הוא משמש כר מחקר לחיפוש מקורות אנטיביוטיים חדשים. החומרים האנטיביוטיים שמשמשים עד היום מקורם בפטריות או בחיידקים. עתה חברות התרופות מנסות למצוא פעילות אנטיביוטית ביצורים חיים עילאיים יותר, כמו דבורים וחגבים, וגם בצמחים ובאצות. למשל, נמצא כי קיבת הכריש מכילה חומר המכונה סקוולמין, המגלה פעילות אנטיביוטית.

בתקווה למצוא מוצא מהסבך מנסים מדענים לפתח תרופות שאינן אנטיביוטיות. אחת מהן מכונה "נוגדנים דו-ייחודיים". אלה הן מולקולות מורכבות שבהן אזור אחד מכיר את החיידק, ואזור שני מכיר תאים בולעניים ממערכת החיסון. מולקולות אלו משגרות את החיידקים האלימים ישירות ללוע התאים הבולעניים. אך עד שתרופות חדשות ייכנסו לשימוש נראה כי הדרך היחידה להתמודד עם המצב היא להשתמש בתרופות האנטיביוטיות בצורה נכונה במקרי הצורך.

פורסם ב"גליליאו" 19, נובמבר/דצמבר 1996