פרס נובל למגלי החיידק הגורם לכיב - דינה צפרירי

יותר מאשר פרס לזוכים מהווה ההכרזה על הזכייה תעודת עניות לקהילת הגסטרואנטרולוגים בפרט ולממסד המדעי-הרפואי בכלל

ועדת פרס נובל החליטה להעניק את הפרס לפיזיולוגיה או לרפואה לשנת 2005 לשני מדענים אוסטרלים - רובין וורן (Warren), נולד ב-1937 וברי מרשל (Marshall), יליד 1951, שעבדו יחד בבית החולים המלכותי בפרת', אוסטרליה, על תגליתם שהגורם לכיב (אולקוס) ולדלקות קיבה הוא החיידק Helicobacter pylori. בין השאר ניתן הפרס על עמידתם של שני המדענים מול ההתעלמות ומול קיתונות הלעג להם זכו מהקהילה הרפואית עם פרסום תגליתם.

ואין המדובר בתגלית שנעשתה באמצע המאה התשע-עשרה, אלא בשלהי המאה העשרים; ב-12 ביוני 1979, מצא וורן, פתולוג שעבד בבית החולים, חיידקים בעלי צורה מפותלת שלא הכיר קודם, בביופסיה שנלקחה מהחלק התחתון של קיבה מודלקת. חיידק כזה תואר כבר מאה שנה קודם על ידי מדען פולני, ו' ז'אוורסקי (Jaworski) ונוכחותו אושרה ב-1893 על ידי פתולוג איטלקי בשם ג'יולו ביצוזרו (Bizzozero). הממצאים נחשבו לקוריוז או לזיהום ונזנחו, ממש כפי שהתייחסו לממצאיו של וורן, והתפישה שהקיבה סטרילית מאחר שמיקרואורגניזמים אינם מסוגלים להתקיים בסביבה חומצית כל כך, המשיכה להיות התפישה הרווחת (והרי בעת ההיא ידע כבר כל מיקרוביולוג שאין כמעט סביבה בה לא יכולים להתקיים חיידקים).

ב-1981 פנה וורן אל מרשל, מתמחה צעיר בגסטרואנטרולוגיה והציג בפניו את החיידק. בניגוד לרוב מדעני הממסד הרפואי, מרשל לא דחה על הסף את רעיונו של וורן שייתכן קשר בין הימצאות החיידק לבין המחלה. לדעת פול ת'אגרד (Thagard) - פילוסוף של המדע שחקר את התופעות הקשורות בהכנסת רעיונות מדעיים חדשים לקונסנזוס - מרשל עדיין לא היה מקובע בדוֹגמות הקיימות והיה פתוח לקבל רעיונות חדשים, בשל גילו הצעיר ובשל חוסר ניסיונו. כשהקהילה המדעית הפנתה את גבה לרעיון, לאחר שבדק יחד עם וורן דגימות שנלקחו מ-100 חולים בכיב קיבה ומצא בהן את החיידק, ניסה מרשל לגדל את החיידק בתנאי מעבדה, כדי להוכיח את היותו גורם המחלה, וזאת לפי העקרונות של רוברט קוך.

החיידק שזוהה הזכיר במקצת את חיידק ה-Campylobacter שגורם לדלקות במעי, ולכן כינוהו בתחילה Campylobacter pylori ("pylori", כלומר "שוערי", לאמור - החיבור השרירי בין הקיבה לתריסריון) , אולם בבחינה מדוקדקת יותר נמצאו הבדלים בין החיידקים, הן בצורה והן ברצף הנוקליאוטידים ב-DNA, והחיידק הוכרז כסוג חדש וכונה בשם Helicobacter. ניסיונות לגדל את החיידק המבודד במעבדה לא צלחו. המיקרוביולוג סטיוארד גודווין (Goodwin), עליו הטיל מרשל את המשימה לבודד ולגדל את החיידקים, ניסה לגדל 34 תרביות מהחיידקים שבודד אך באף אחד מהבקבוקים לא היתה צמיחה. זאת, עד שידו של המקרה השכיח בקבוק אחד באינקובטור - התרבית ה-35 - למשך חמשת ימי חופשת הפסחא, וכשחזר גודווין מהחופשה גילה גדילה של החיידקים בבקבוק שנשכח.

H. pylori - החיידקים הגורמים לכיב קיבה

בשלב זה היה על מרשל להוכיח שהחיידקים גורמים למחלה. ההדבקה בַּפתוגן (גורם המחלה) נעשית בדרך כלל בחיות בהן נוצרת מחלה המשמשת כמחלת מודל למחלה באדם, אולם במקרה זה התברר שלא נמצאה חיית ניסוי הרגישה ל-Helicobacter. מרשל החליט כמי שקדם לו, מקס פון פטנקופר (Pettenkofer) אך בהפוך על הפוך, להפוך לחיית מעבדה כדי להוכיח את נכונות ההשערה.

העקרונות (ה"פוסטולטים") של קוך

ב-1882 קבע רוברט קוך את העקרונות לאישוש גורם המחלה; לפיהם יש לבודד את החיידק מהאזור הנגוע, להדביק באמצעותו חיה בריאה, לגרום לה לחלות באותה מחלה ולבדוק שאכן נמצא בה גורם המחלה

ב-1984, לאחר שדגימות שנלקחו מקיבתו של מרשל באנדוסקופיה ונמצאו נקיות מחיידקי Helicobacter, גמע מרשל תרבית של חיידקי H. pylori ולאחר כשבוע החלו להופיע תסמינים של דלקת בקיבה. בדגימות שנלקחו מהאזורים המודלקים אובחנו חיידקי H. pylori, ביום ה-13 נטל את הקוקטייל שהכין כתרופה, אבל המחלה כנראה נרפאה ללא הטיפול כבר ביום ה-4 (כמות החיידקים לא הספיקה כנראה ליצירת כיב).

"הוכחה מדעית"

פטנקופר, שנולד ב-1818 בדרום גרמניה היה מתנגד חריף לתיאוריה של רוברט קוך ולטענה שמחלת הכולירה שגרמה למגפה בשנות החמישים של המאה התשע-עשרה נגרמה על ידי חיידקים. הוא פיתח תיאוריה שהתעמתה עם רעיונותיו של רוברט קוך. כאשר קיבל מקוך בקבוקון עם תרבית חיידקי Vibrio cholerae החליט להוכיח לקוך שהחיידקים תמימים לגמרי ושאינם גורמים כל נזק וגמע את תרבית החיידקים שהיתה בבקבוקון. הוא חלה בכולרה אך החלים. 

עם אבחון החיידק, נבדקה גם הרגישות שלו לסוגי אנטיביוטיקה שונים ומרשל וורן ניסו טיפולים בסדרה של תרופות כדי להוכיח שהשמדת החיידקים גורמת לריפוי הדלקת והכיב. הקוקטייל היעיל ביותר היה שילוב של האנטיביוטיקה טיניזדול (tinidazol) ושל התרופה שמעכבת את הפרשת החומצה בקיבה: ביסמות תת-ציטראט. התברר כי כשהאנטיביוטיקה ניתנה לבדה החיידקים פיתחו עמידות לאנטיביוטיקה, בעוד השילוב היה יעיל.

עד לאותה תקופה היתה הדעה הרווחת שהקיבה היא סטרילית והגורמים לכיב - שנגרם כתוצאה מהפרשת יתר של חומצה בקיבה - הם נפשיים וסביבתיים. כיב הקיבה הוגדר כמחלה פסיכו-סומטית והטיפול בה היה תרופות הרגעה ותרופות להורדת חומציות הקיבה. התרופות גרמו הקלה, אבל עם הפסקתן חזרו התסמינים במאה אחוזים של המקרים.

כך שהיה על החוקרים לשָרש שני רעיונות מקובעים ומחופרים היטב: האחד, גורם המחלה שהפך להיות ממשהו "מסתורי" שקשור לנפש - "רק" לחיידקים שגדלים במקום שאינם יכולים לגדול. והשני, שכרוך בתעשייה המגלגלת מיליארדי דולרים, תעשיית התרופות שנערכה לספק תרופות לאוכלוסייה ענקית של חולי כיב לאורך כל תקופת חייהם. היה מאוד קשה לקהילת החוקרים לתת לעובדות לקלקל להם את הסיפור.

הניסוי המקיף הבא שערכו החוקרים בין השנים 1985 ל-1987 היה ניסוי כפול סמיות שנערך ב-100 חולי כיב קיבה וכיב התריסריון, כשחלקם קיבלו כל אחת מהתרופות לבדה עם פלציבו וחלקם קיבלו את הקוקטייל. דגימות מהחולים נלקחו לפני ואחרי הניסוי, שהמעקב בו נמשך למעלה משנה, ונבדקו בדיקות היסטולוגיות ומיקרוביולוגיות. התברר ש-80% מהמטופלים שקיבלו את הקוקטייל נרפאו לגמרי ללא חזרה עם השמדה מוחלטת של אוכלוסיית החיידקים - אחוז גבוה לאין ערוך מאשר בשאר הקבוצות. מרשל מצא שביסמות, התרופה המעכבת את ייצור החומצה בקיבה, היא בעצמה בקטריוצידית והורגת חלק מאוכלוסיית החיידקים ולכן יש הקלה בתסמינים עם הטיפול בתרופה. אבל מאחר שאין חיסול מלא של אוכלוסיית החיידקים, המחלה חוזרת עם הפסקת נטילת התרופה.

וורן ומרשל, בעזרת עמיתיהם, פתרו גם את חידת אפשרות גדילתו של החיידק הליקובקטר פילורי בתנאים החומציים הקשים. ראשית, החיידק ממוקם מתחת לשכבת הריר העוטף את תאי האפיתל במערכת העיכול, שכבה המהווה הגנה מפני החומציות. שנית, החיידק מפריש כמות גדולה של האנזים אוראז שמפרק שתנן (אוראה) לפחמן דו חמצני ולאמוניה, המייצרת סביבה בסיסית מסביב לחיידק. עובדה זו ניצל מרשל כדי לפתח שיטה קלה, מהירה ולא חודרנית לאבחון החיידקים בקיבה. החולים בולעים כמות זעירה של אוראה המסומנת בפחמן רדיואקטיבי. אם החולים נושאים בקיבתם או בתריסריון שלהם H. pylori הרי שהשתנן יפורק והם נושפים פחמן דו-חמצני רדיואקטיבי. אם אין הם נושאים חיידקים השתנן אינו מפורק, כי אם מופרש בשתן. במאה אחוזים מהמקרים במבחני הניסוי היתה התאמה עם תוצאות הבדיקות האנדוסקופיות.

אולם, תם ולא נשלם. התברר שכחמישים אחוזים מהאוכלוסייה בעולם נושאים את החיידק H. pylori בקיבתם ורק בכ-15% מהנשאים מתפתח כיב קיבה או כיב תריסריון. כנראה שבכל זאת גורמים נוספים קשורים בהפיכת החיידקים מדיירים תמימים לאלימים ובכך בהפיכת הנשאים לחולים.

אך ללא כל עוררין, ובניגוד לכל מה שהיה מקובל, החיידק H. pylori הוא גורם ראשוני והכרחי ביצירת כיב קיבה. בכל המקרים של כיב התריסריון וב-80% ממקרי כיב הקיבה לא נוצרת מחלה ללא נוכחות החיידק. המקרים בהם נוצר כיב קיבה ללא נוכחות חיידקים הם כתוצאה מתופעת לוואי של תרופות הפוגעות באופן ישיר בדופן הקיבה וריפויים נותר כשהיה לפני גילוים של חתני הפרס: תרופות להקלה וניתוח לסילוק הכיב.

בכל מקרה, כיב הקיבה ודלקות קיבה אינן עוד מחלות כרוניות והרופאים אינם יכולים לתלות את ה"אשמה" באורח חייו של החולה. מבחינת החולים שנרפאים מתחלואי הקיבה אחת ולתמיד בעזרת הקוקטייל, מרשל וורן זכו בפרס נובל מזמן.

בהכרזה על הזכייה בנובל נרמזה, בלשון נקייה, הביקורת כנגד הממסד הרפואי בהתייחסות לדבקות ולנחישות שהציגו מרשל וורן לאורך כל הדרך ביכולתם לקרוא תיגר ולהיאבק נגד הדוֹגמות המקובעות, מושרשות ומחופרות עמוק.

פורסם ב"גליליאו" גיליון 87,  2005.