אנטיביוטיקה בזעיר אנפין - מרית סלוין

לאחרונה תקף חיידק E. coli אלים את אירופה וגרם למותם של עשרות בני אדם. היצור הזעיר הפיל את חיתתו על תושבי אירופה שהפסיקו לקנות מלפפונים, עגבניות וחסה, שבהם, כך חששו, נמצא החיידק התוקפני שתרופות אנטי־בקטריאליות אינן משפיעות עליו. ואין זה המקרה היחיד. חיידק השחפת שקטל בעבר מיליוני אנשים חוזר עכשיו לפגוע בבני אדם בכל העולם, בעיקר באפריקה ובצפון אירופה. הזן החדש עמיד לכל התרופות האנטיביוטיות הידועות. המצב הנוכחי מזכיר את הפחד ואת חוסר האונים בפני המחלות הזיהומיות שתקפו את האנושות לפני גילוי האנטיביוטיקה. אין מתרחשת תופעה כזאת במאה ה־ 21? 

״בעולם של מלחמה בלתי פוסקת במחלות בקטריאליות מתרחשת הסתגלות גנטית מהירה של החיידקים לתרופות החדשות וכך יש מירוץ מתמיד בין התרופות האנטי־בקטריאליות ובין ההגנה שהחיידקים רוכשים. אם כן, יש צורך מידי למצוא דרכים חדשות ויעילות להילחם בחיידקים האלימים״, אומר פרופ׳ משה ללוש (Lellouche) מהמחלקה לכימיה באוניברסיטת בר־אילן. ללוש מפתח אסטרטגיה חדשה ללוחמה בחיידקים: הוא כולא חומר אנטי־חיידקי בתוך ננו־חלקיקים של סיליקה ומקבל פעילות מוגברת של החומר פי 100,000 עד מיליון מפעילות החומר כשהוא ניתן בתוך גלולה רגילה.

בתמונות מיקרוסקופ-אלקטרונים אלו נראים חלקיקי ננו אנטי־בקטריאליים של צורן דו-חמצני (סיליקה), שבהם משתמשים להרג חיידקים. בתמונה למטה: חלקיקי ננו אנטי־בקטריאליים של צורן דו-חמצני המכילים את החומר האנטי־בקטריאלי הפעיל, נקשרים באופן קוולנטי לרשת האנאורגנית של הצורן הדו־חמצני 

צילום: אוניברסיטת בר-אילן

״בעולם של מלחמה בלתי פוסקת במחלות בקטריאליות מתרחשת הסתגלות גנטית מהירה של החיידקים לתרופות החדשות וכך יש מירוץ מתמיד בין התרופות האנטי־בקטריאליות ובין ההגנה שהחיידקים רוכשים. אם כן, יש צורך מידי למצוא דרכים חדשות ויעילות להילחם בחיידקים האלימים״, אומר פרופ׳ משה ללוש מהמחלקה לכימיה באוניברסיטת בר־אילן. ללוש מפתח אסטרטגיה חדשה ללוחמה בחיידקים: הוא כולא חומר אנטי־חיידקי בתוך ננו־חלקיקים של סיליקה ומקבל פעילות מוגברת של החומר פי 100,000 עד מיליון מפעילות החומר כשהוא ניתן בתוך גלולה רגילה.

דרכן הנפתלת של התרופות 

אחת הסיבות להבדל המרשים היא הדרך הפתלתלה שעוברת תרופה בגוף עד שהיא מגיעה לאתר היעד. כשבולעים תרופה היא עוברת דרך המעי, מתפרקת בו ומשחררת את החומר הפעיל. החומר הפעיל נספג מהמעי לדם ושם הוא פוגש בחיידקים, מתקשר למרכיבים בדופן החיידק, הורס את הדופן ומחסל את החיידק. זהו מנגנון פעולה מוכר במרבית החומרים האנטיביוטיים. תרופות אחרות פועלות על חיידקים במנגנונים אחרים בהתאם לאתר שאותו תוקפת התרופה בחיידק. לכל סוג חיידק נדרש ריכוז מסוים של חומר פעיל (חומר אנטי־בקטריאלי) לחיסולו. נשמע פשוט, אבל במערכות ביולוגיות כמו גוף האדם העניין אינו פשוט כלל ועיקר. החומרים הפעילים בתרופות לא יציבים תמיד ולעתים הם מתפרקים במעי ומיעוט זניח מהם מצליח להגיע לדם. גם אם אינם מתפרקים במעי הם נספגים מהמעי לדם, מתפזרים בכל הגוף והריכוז שמגיע לאתרי היעד קטן יחסית ולא תמיד מצליח לחסל את החיידקים. בכדי להגדיל את הריכוז באתר היעד יש להגדיל את ריכוז החומר הפעיל, אך זה אפשרי עד גבול מסוים שמעבר לו החומר רעיל.

אם כך, איך אפשר להגביר את יעילות התרופות? האם אפשר להגדיל את ריכוז התרופה באתר היעד בלי להזיק לגוף? זוהי בעצם השאלה שבפניה ניצב כל מפתח תרופות.

״חיפשנו דרך פשוטה יחסית שתאפשר לנו להגביר פעילות של תרופה, כך שתפעל על חיידקים אלימים וגם על חיידקים עמידים”, מספר ללוש. ״הרעיון היה לחבר את החומר האנטי־חיידקי לננו־חלקיקים ולגרום לו להשתחרר מהם רק בגוף החיידק או במגע ישיר עמו.״

חלקיקים עמוסים בתרופות

ללוש, בשיתוף פרופ׳ אהוד בנין וקבוצת המחקר שכוללת את הסטודנטים איגור מקרובסקי, יונית בוגוסלבסקי, מריה אלסקר ויונתן ללוש החלו לפתח את הרעיון לפני שנתיים. הם פיתחו ננו־חלקיקים של סיליקה, שגודלם 150-30 ננומטר (ננומטר הוא מיליונית המילימטר). סיליקה הוא חומר חומר ביוקומפטיבילי (biocompatible), חומר שהגוף סובל. תוצרי הפירוק שלו אינם מזיקים והכליות מסלקות אותו מהגוף. ״החלטנו לחבר לחלקיקי הסיליקה תרופה קיימת שעברה את כל האישורים ומשמשת כבר שנים רבות לטיפול במחלות חיידקיות. הצלחנו לחבר את החומר הפעיל שבתרופה בקשר כימי לחלקיקי הסיליקה", ממשיך ללוש. ״למעשה הנדסנו בין החומר האנטי־ חיידקי ובין הננו־חלקיקים קשר כימי מיוחד שאפשרי לפירוק רק על ידי אנזימים שנמצאים בגוף החיידק. וכך, לאחר שחלקיקי הסיליקה חודרים לגוף החיידק או באים עמו במגע ישיר הם משחררים בו את החומר הפעיל." בניסויים שערכו בדקו החוקרים את חלקיקי הננו העמוסים בתרופה במפגש עם חיידקים שבתמיסה, בהשוואה למפגש בין אותה תרופה כשהיא חופשית ומצאו כי הפעילות האנטי־חיידקית של החומר הכלוא בחלקיקי הסיליקה התעצמה פי 100,000 עד פי מיליון ביחס לאותה כמות של החומר בתרופה החופשית. ״כל מולקולה שחדרה לחיידקים באמצעות חלקיקי הננו הייתה פעילה והחיידקים חוסלו מיד. הפעילות האדירה הזאת מאפשרת לחסל חיידקים אלימים״, מציין ללוש, ומוסיף: "השיטה שלנו פותרת הרבה בעיות. מכיוון שהתרופה איננה חופשית ומשתחררת רק בתוך החיידק, יש אפשרות לטפל בריכוזי תרופה הרבה יותר גבוהים מהריכוזים המתאפשרים בתרופה חופשית. השיטה מאפשרת שימוש גם בתרופות שמתפרקות במעי, כי חלקיקי הננו מונעים את המגע בינם ובין חלבוני המעי. כמו כן מאפשרת השיטה גם לוחמה בחיידקים עמידים שרוכשים את עמידותם בכך שהם משנים את חלבוני הדופן שמתקשרים לתרופה. מכיוון שהתרופה שלנו מוחדרת בתוך חלקיקי הסיליקה, היא אמורה לעקוף עמידות זו שרכשו החיידקים."

״המחקר שלנו נמצא בראשיתו״, מציין ללוש. ״עד כה בדקנו את השיטה בניסויים במבחנה והתוצאות המרשימות מבטיחות. בהמשך נבדוק את השיטה בניסויים בבעלי חיים ובבני אדם. עבודה רבה וממושכת עוד לפנינו, ואנחנו מקווים להצליח.״ המחקר עומד להתפרסם בקרוב בעיתונות המדעית וחברת היישום של אוניברסיטת בר־אילן מכינה את הפטנט. 

פורסם ב"גליליאו", 156,  אוגוסט 2011