חיסון ממוקד - מיכאל חסין, מרק דיקמן, ברוך מאירסון ומיכל קריגר

מודלים מתמטיים מסייעים בבקרת מחלות מידבקות ובעצירתן

במהלך ההיסטוריה של המדע היתה למודלים מתמטיים תרומה חשובה להבנת התפשטותן של מחלות מידבקות והשפעת מתן חיסון על מהלכן. כבר ב-1760 פרסם המתמטיקאי השוויצי דניאל ברנולי (Bernoulli) מאמר שבו חזה את השפעת שיטת הווריולציה (Variolation) - שנועדה להקנות חיסון נגד נגיף האבעבועות השחורות - על תוחלת חייה של אוכלוסיית המתחסנים. כמעט 150 שנה מאוחר יותר פיתח הרופא והחוקר רונלד רוס (Ross) סדרה של מודלים מתמטיים המתייחסים להתפשטות מחלת המלריה. אלו היו אבני פינה לתיאוריה המודרנית של בקרת מחלות מידבקות. רוס היה הראשון שהבין, באמצעות ניתוח מודלים מתמטיים, שאפשר למנוע את העברת טפיל המלריה על ידי צמצום אוכלוסיית הנשא-המעביר (הווקטור) באוכלוסיית היתושים, ולא רק על ידי הכחדתה המלאה. לתפישה שאפשר לעצור את התפשטותן של מחלות מידבקות בעזרת תוכניות פעולה בעלות כיסוי חלקי, היתה השפעה רבה על תכנון אסטרטגיות חיסון במהלך המאה ה־20.

מתן חיסון יכול לשמש למטרות שונות, ובין היתר למניעת התפשטותה של מחלה מידבקת לממדי מגפה. מפליא מכך הוא כי אפשר באמצעות חיסון להביא להכחדתה של מחלה שכבר התפתחה לממדי מגפה, והתבססה כמחלה אנדמית באוכלוסייה. מטרה אחרונה זו היתה נושאו של מאמר שפרסמנו לאחרונה, ושבו ניסינו למצוא פרוטוקול חיסון שיביא להכחדתה של מחלה מידבקת אנדמית עם כמות מוגבלת של תרכיב חיסון. במחקר השתמשנו במודל מתמטי פשוט שמביא בחשבון את הגורמים הבסיסיים ביותר המשפיעים על התפשטות מחלה.

בין חיסון למחלה: מודל מתמטי

לצורך המחשה נתאר אוכלוסייה הנחלקת לארבע תת־אוכלוסיות: מועדים להידבק (S-susceptible), מחוסנים (V-vaccinated), נגועים (1-infected) ופרטים שהחלימו (R-recovered). נתייחס לאוכלוסייה קטנה, בהיקף של כפר גדול, שבה קיימת מחלה כמחלה אנדמית, כלומר המחלה נמצאת בקביעות בקרב האוכלוסייה. הדבקה במחלה נעשית עקב אינטראקציה של פרט נגוע עם פרט מועד, שתוצאתה שני פרטים נגועים (I+S->2I). החלמה וחיסון מתוארים על ידי המעברים I->R ו-S->V בהתאמה. נניח כי תיתכן כניסה של אנשים בריאים המועדים לחלות לתוך הכפר, אולם אין כניסה של אנשים חדשים הנגועים במחלה. מכאן שלאחר החלמתו, עזיבתו את הכפר או פטירתו של הפרט הנגוע האחרון תיעלם כליל המחלה מהכפר. עוד נניח כי משך החסינות הוא כאורך חיי הפרט, כלומר פרטים שהחלימו או שחוסנו אינם מועדים להידבק במחלה. פרטים מכל תת־הקבוצות יכולים לעזוב את הכפר או למות, וכאמור, פרטים מועדים חדשים יכולים להיכנס אליו. האינטראקציות בין הפרטים מתרחשות באופן אקראי (איור 1). המודל מכונה - על פי תת־האוכלוסיות - מודל SVIR.

בהיעדר חיסון, מודל SVIR מצטמצם למודל SIR (Susceptible-Infected-Recovered) עם תחלופה של האוכלוסייה. במקור שימש מודל זה לתיאור התפשטותן של מחלות מידבקות המקנות חסינות למשך כל החיים, דוגמת מחלות הילדות חזרת, חצבת ואדמת. 

מודל ה-SVIR מראה כי חיסון בקצב גבוה דיו מונע ממחלה להתבסס במצב אנדמי. יתרה מזאת, אם בהיעדר חיסון המחלה התבססה והפכה אנדמית, אפשר להכחידה במהירות בעזרת מתן חיסון בקצב מספק. בעולם אידיאלי זמינות תרכיב החיסון ויעילותו אינן מוגבלות, והוא יכול להינתן בקצב בלתי מוגבל, כך שיש אפשרות להגיע להכחדה מהירה של המחלה. במציאות יעילותו של תרכיב החיסון עלולה להיות לא מלאה, זמינותו מוגבלת, והיענות האוכלוסייה לקבלתו - חלקית. לפיכך אין די בפעולות חיסון כדי למנוע ממחלה להתפשט ולהפוך לאנדמית. תרחיש זה עמד במוקד המאמר אותו פרסמנו לאחרונה.

איור 1: מודל ה-SVIR המציג תת־קבוצות של פרטים: מועדים להידבק (-Suscep tible), מחוסנים (Vaccinated), נגועים (Infected) וכאלו שהחלימו מהמחלה (Recovered). האות N מציינת את גודלה המאפיין של האוכלוסייה הכללית. החצים מסמנים תהליכים המביאים לשינוי בגודלן של תת־הקבוצות. השיעורים המתאימים מצוינים לצד החצים. b הוא מספד האנשים הממוצע שאדם נגוע מדביק בכל יום, בהנחה שהוא פוגש רק אנשים מועדים. m מציין את שיעור התמותה או העזיבה וכן את שיעורי ההגעה של המועדים לחלות. c מציין את שיעור ההחלמה ו־(f(t את שיעור המתחסנים הממוצע ביום. השיעורים תלויים במחלה ובאוכלוסייה הספציפיות ונקבעים לפי משתנים כמו תקופת המידבקות של המחלה.  איור: המחברים

הכחדה ספונטנית של מחלה אנדמית

אופיין האקראי של האינטראקציות בין קבוצות האוכלוסייה השונות מביא לתנודות אקראיות (פלוקטואציות) בגודלן של הקבוצות. בעבור אוכלוסייה גדולה תנודות אלו צפויות, כרגיל, להיות קטנות יחסית. אף על פי כן, מדי פעם תתרחשנה תנודות גדולות. סוג חשוב של תנודה גדולה היא ההכחדה הספונטנית של המחלה המתרחשת כשכל הפרטים הנגועים נעלמים מן האוכלוסייה. תנודה זו תתרחש אם נמתין זמן ארוך דיו, ותביא להיעלמותה הספונטנית של המחלה מן הכפר. ואולם אפילו בעבור אוכלוסיות בסדר גודל בינוני של 100=N פרטים, זמן ההמתנה הממוצע עד להכחדתה הספונטנית של המחלה, Mean Time to Disease) MTDE Extinction) עלול להיות ממושך מאוד (איור 2). הכחדת המחלה היא תוצאה של רצף אינטראקציות עצמאיות רבות, החייבות להתרחש בסדר מסוים שסבירותו נמוכה, ולכן זמן ההמתנה להכחדה, ה-MTDE, עולה בצורה אקספוננציאלית עם N.

 

איור 2: מודל ה־SVIR: מספר הפרטים הנגועים (I) כפונקציה של הזמן (t). זמן ההמתנה עד להכחדה הספונטנית של המחלה ארוך בהרבה ביחס ל־^, שהוא פרק הזמן האופייני, הן להתבססותה של המחלה באוכלוסייה במצב אנדמי והן לתנודות האקראיות הגדולות, כולל זו המובילה לבסוף להכחדה הספונטנית של המחלה. איור: המחברים

איור 3: התנהגות טיפוסית של הפרטים המועדים והנגועים (X₂=I/N-I x₁=S/N בהתאמה) במודל ה-SIR. הקו המקווקו מדגים את המסלול של המגפה אל המצב האנדמי, והקו הרציף מראה את המסלול האופייני להיעלמות המחלה. התרשים מתייחס ל- b/m=80 ו-c/m=50 (ראו איור 1). זמן המחזור של האוסצילציות הנצפות הוא T₀-1.25/m. יש לציין כי במהלן הכחדת המחלה קבוצת המחלימים הולכת ונעלמת מסיבות שונות שאינן תלויות במחלה (כמו עזיבה ותמותה מסיבות אחרות). איור: המחברים

צמצומים

אין די בחיסון בהיקף מצומצם כדי למנוע ממחלה להפוך לאנדמית, או כדי להביא להכחדתה המהירה של מחלה שכבר התבססה באוכלוסייה במצב אנדמי. במצב זה הכחדתה של המחלה עדיין תלויה בהתרחשותה הספונטנית של תנודה גדולה. התכלית של מתן החיסון היא לקצר את ה-MTDE ככל האפשר. המטרה שעמדה לנגד עינינו היתה למצוא את קצב החיסון לאורך זמן, כלומר את פרוטוקול החיסון, שיביא ה-MTDE הקצר ביותר במגבלות נתונות. המגבלות הן: (א) החיסון יינתן באופן מחזורי, עם זמן מחזור T. (ב) קצב החיסון הממוצע, כלומר מספר הפרטים הממוצע שיחוסן במהלך זמן המחזור T, הוא נמוך (כמות המחוסנים בכל מבצע חיסון מוגבלת). בעבור היקף חיסון מצומצם שכזה היינו מצפים כי התפשטותה האופיינית של המחלה באוכלוסייה תופרע רק במידה מועטה והמחלה תלך ותתבסס באוכלוסייה במצב אנדמי, שבו התנודות בגודלן היחסי של קבוצות האוכלוסייה קטנות יחסית. האם פירושו של דבר שלחיסון השפעה זניחה על הכחדת המחלה? באופן מפתיע התשובה לשאלה זו שלילית! ואכן אפשר להראות כי בנוכחות חיסון, ולו בכמות מעטה, סבירות הופעתה של תנודה גדולה שתוביל להכחדת המחלה עולה מאוד. עקב כך ה־MTDE מתקצר בצורה אקספוננציאלית. 

כדי להבין תוצאה מפתיעה זו חשוב להדגיש שהתנודה הגדולה המביאה את המחלה לידי הכחדה, מורכבת מרצף ארוך של שלבים ספונטניים, שסבירות הופעתם נמוכה. מהלך האירועים הסביר ביותר הוא שאינטראקציה ספונטנית נוספת תחזיר את האוכלוסייה לכיוון המצב האנדמי. אם ההפרעה שהחיסון גורם לה תקדם שלב אחד או יותר של התנודה הגדולה, אזי הסבירות להתרחשותה של תנודה זו תעלה מאוד, ה־MTDE יתקצר באופן ניכר.

החיסון המיטבי - מבצעי חיסון קצרים מחזוריים

בטיעון האחרון יש רמיזה לפרוטוקול החיסון היעיל ביותר. כאמור, בהיעדר חיסון, כל שלב במסלול הכחדתה של המחלה הוא אירוע ספונטני בעל סבירות נמוכה. מתן חיסון דוחף את המערכת קדימה, לשלב הבא במסלול זה. מכאן שהשפעתו של החיסון מרבית כאשר הוא ניתן בשלב שלו הסבירות הנמוכה ביותר להתרחש באופן ספונטני. שלב זה הוא צוואר הבקבוק במסלול הכחדתה של המחלה, ויש בו את העיתוי שבו קיימת רגישות מרבית של המערכת להשפעתו של החיסון. מכאן שפרוטוקול החיסון המיטבי צריך להתבסס על מתן חיסון בפולסים קצרים. ואכן, המסקנה היא שכדי להשיג את ה־MTDE הקצר ביותר יש להשתמש ברצף של מבצעי חיסון קצרים. משכו של כל מבצע חיסון צריך להיות קצר בהרבה ממשך הזמן האופייני הנדרש למגפה להתבסס במצב האנדמי, t_f, כמו גם ממשך זמן המחזור T. למשל, אם משך הזמן האופייני להתפתחות המגפה נמדד בכמה חודשים, כמו למשל במקרה של שפעת עונתית, פרוטוקול החיסון המיטבי יכלול מבצעי חיסון קצרים, שמשך כל אחד מהם הוא כמה ימים בלבד.

מהו הקשר בין זמן המחזור T ובין מהירות הכחדת המחלה? מתברר שיש תלות חזקה בין ה-MTDE המתקבל בחיסון לפי הפרוטוקול המיטבי, לבין זמן המחזור שבו ניתן החיסון T (איור 4).

איור 4: משך ה-MTDE בנונחות חיסון קצר בהרבה ממשך ה־MTDE בהעדר חיסון (MTDE₀). איור: המחברים

במקרה שזמן המחזור T קצר בהרבה מ־t_f השפעת החיסון על ה-MTDE אינה תלוית T. זאת מאחר שבמקרה זה, שינוי בזמן המחזור T לא יביא לשינוי במספר המתחסנים הממוצע במהלך המעבר של המערכת מהמצב האנדמי למצב היעלמותה של המחלה. מאידך, אם T גדול בהרבה מ-t_f, יינתן למעשה פולס חיסון יחיד במשך זמן המעבר מהמצב האנדמי למצב היעלמות המחלה. במקרה זה, ועם קצב חיסון ממוצע קבוע, תביא הארכת זמן המחזור T לעלייה במספר המתחסנים במהלך היעלמותה של המחלה. עלייה זו במספר המתחסנים מעצימה את השפעת החיסון על ה-MTDE.

במציאות, זמן המחזור T ועמו מספר המתחסנים הממוצע בכל מבצע חיסון, עלולים להיות מוגבלים. לדוגמה, כדי להגדיל את מספר המתחסנים בכל מבצע חיסון, יש לאגור את תרכיב החיסון לתקופה T ארוכה יותר. תקופת אחסון ארוכה של תרכיב החיסון עשויה להיות בעייתית, למשל אם הפתוגן משתנה עם הזמן באוכלוסייה - מה שהופך את החיסון לבלתי יעיל; או במקרים שבהם אגירת כמויות גדולות של תרכיב חיסון חי גורמת לסיכון.

תקופת החיסון עשויה להיות מושפעת גם מהצורך להפוך את החיסון לזמין עבור כל הפרטים הנענים באוכלוסייה. במקרה זה ייתכן ש-T יבטא פשרה בין השאיפה להגיע למשך MTDE הקצר ביותר האפשרי, ובין הדרישה להפוך את החיסון לזמין בעבור כלל האוכלוסייה, כשפירוש הדבר חיסון בקצב קבוע. עניין חשוב נוסף הוא התזמון המדויק של מבצעי החיסון. התלות החזקה של ה-MTDE בזמן מחזור החיסון מצוינת בקבוצה חשובה של מודלים, דוגמת מודל ה-SVIR, שבהם הדינמיקה של המגפה מציגה התנהגות אוסצילטורית (oscillatory); הן בשלב התבססותה של המגפה באוכלוסייה והפיכתה לאנדמית והן במעבר ממצב אנדמי למצב היעלמותה של המחלה, כפי שמודגם באיור 3. מתברר שהתאמת המועדים של מבצעי החיסון לתדר התנודות מביאה לקיצור אקספוננציאלי של הזמן עד הכחדת המחלה (איור 4). 

כדי להגיע לפרוטוקול החיסון צריך, מלבד הבחירה של זמן המחזור T וקצב החיסון הממוצע, להגדיר את הזמן המדויק שבו ייערך כל מבצע חיסון. בהקשר זה יש להבחין בין שני תרחישים: בראשון, קצב האינטראקציות בין הפרטים באוכלוסייה קבוע בזמן. בשני, קצב האינטראקציות מציג תלות מחזורית (מודולציה) בזמן, מחזוריות הנובעת, לדוגמה, משינויים עונתיים. 

בתרחיש הראשון - מערכות שאינן תלויות בזמן -  התזמון של החיסון המיטבי הוא שרירותי לחלוטין. בהיעדר חיסון תיתכן הכחדה של המחלה בכל זמן שהוא. בנוכחות חיסון, היעלמותה של המחלה תהיה מסונכרנת עם מבצעי החיסון.

בתרחיש השני ־ התנהגות המערכת בהעדר חיסון שונה -  הכחדת המחלה אינה אקראית בזמן, אלא מסונכרנת עם המחזוריות. בהנחה שזמן המחזור של החיסון שווה לזמן המחזור של ההשתנות המחזורית, אפשר להראות שתזמון מועדי החיסון חייב להיות מוכתב על ידי הפאזה של המחזוריות. במקרה זה, תזמון שגוי עלול לגרור אפילו הארכה במשך ה-MTDE.

מודל ומציאות

למודלים המתמטיים מגבלה חשובה על ההשלכות המעשיות: זוהי ההנחה שהאוכלוסייה שבה מדובר היא קטנה, ושכל האינטראקציות בין שני פרטים באוכלוסייה באשר הם, הן שוות סיכוי. בפועל, רוב האוכלוסיות אינן אחידות במה שקשור להתפשטות מחלה. למשל, שיעור ההדבקה בנגיף ה-HlVl גבוה בהרבה בקרב קבוצות סיכון סגורות (למשל, באוכלוסיות מסוימות: הומוסקסואלים או צרכני סמים בהזרקה). הטרוגניות זו אינה ייחודית רק למחלה הספציפית אלא תלויה גם באפידמיולוגיה המקומית של המחלה: לדוגמה, באפריקה דרכי ההעברה העיקריות של HIVI הן באמצעות יחסים הטרוסקסואליים דווקא והעברה אנכית (מאם ליילוד).

במציאות יש להרחיב את המודל המתמטי כך שיתחשב, למשל, בכך שהסיכון של פרט מועד להידבק במחלה שונה בעבור תת־קבוצות שונות. המודל המורחב יפעל על מספר גדול של תת־קבוצות הומוגניות, ותתאפשר נדידה של פרטים נגועים בין תתי־הקבוצות. על אף שמדובר במודלים מורכבים ומסובכים יותר, אנו צופים שהסממן הבולט ביותר של פרוטוקול החיסון המחזורי המיטבי, כלומר מתן חיסון בפולסים, יתמיד גם בהם.

לבסוף, אף שפרוטוקול החיסון במבצעי חיסון קצרים מאיץ את היעלמותה של המחלה, הוא בעל השפעה קטנה בלבד על התחלואה והתמותה הנובעות ממנה בטווח הזמן הקצר. לכן חשוב להדגיש שלחיסון כזה השלכה מעשית רק במצבים כשחיסון אוניברסלי של כלל האוכלוסייה אינו מעשי או אינו רצוי.

לקריאה נוספת:

Anderson, R. M.and May, R., “Infectious Diseases of Humans: Dynamics and Control”, Oxford University Press, Oxford, (1991)

Khasin, M., Dykman, M.l. and Meerson, B., “Speeding Up Disease Extinction with a Limited Amount of Vaccine”, Phys. Rev. E 81, 051925 (2010)

Kamenev, A. and Meerson, B., “Extinction of an Infectious Disease: A Large Fluctuation in a Nonequilibrium System”, Phys. Rev. E 77, 061107 (2008)

Khasin, M. and Dykman,M., “Control of Rare Events in Reaction and Population Systems by Deterministically Imposed Transitions”, Phys. Rev. E 83, 031917 (2011)

במאמר זה נותחה לאחרונה מגבלה אחרת, המתייחסת לכמות החיסון שניתנה בפועל במהלך זמן המחזור, T, ונמצא פרוטוקול חיסון מיטבי דומה.

Dykman, M. I., Schwartz, I. B. and Landsman, A.S., “Disease Extinction in the Presence of Random Vaccination”, Phys. Rev. Lett. 101, 078101 (2008)

ד״ר מיכאל חסין הוא פיזיקאי עיוני שרכש את השכלתו באוניברסיטה העברית בירושלים, וכעת עובד במרכז מחקרי של NASA בארצות־הברית.

פרופ' מרק דיקמן הוא פיזיקאי עיוני שעובד באוניברסיטה של מדינת מישיגן ב-East Lansing שבארצות־הברית. 

פרום' ברוך מאירסון הוא פיזיקאי עיוני שעובד באוניברסיטה העברית בירושלים. בשנים האחרונות חסין, דיקמן ומאירסון משתמשים בשיטות פיזיקליות בחקירת מערכות ביולוגיות.

ד"ר מיכל קריגר היא רופאה מומחית ברפואה פנימית ובמחלות זיהומיות הלומדת לקראת תואר שני באפידמיולוגיה קלינית בבית הספר לבריאות הציבור ולרפואה קהילתית ע״ש בראון באוניברסיטה העברית בירושלים

אנו מודים לליהי קאופמן על עזרתה הרבה בעריכת המאמר.

פורסם ב"גליליאו" 165, מאי 2012