ביטוי ובקרה - גליה אריאל

בכל אחד מהגנים שאותו אנו נושאים שוכן רצף DNA קצר, המהווה מקטע בקרה, והם אלה שאחראים להתפתחות גוף האדם. פענוח שלהם יכול להוביל לריפוי שיבושים בגנים

Jerome Walker

עם פענוח גנום האדם הושלם זיהוים של כ־20 אלף הגנים של האדם. בסמוך לכל אחד מאותם גנים שוכן רצף DNA קצר, המהווה מקטע בקרה: קשירת חלבון למקטע זה קובעת אם אותו גן יתבטא, מתי, ובאיזו כמות. חשיבותם של מקטעים קצרים אלה אינה נופלת מזו של הגנים עצמם ואולי אף עולה עליהם: הם אלה שאחראים להתפתחות הנכונה של האיברים והרקמות בעובר; הם אלה שקובעים כי תאי העין - ורק הם - יכילו מולקולות רגישות לאור, וכי תאי לבלב מסוימים ־ ורק הם - יפרישו אינסולין; והם שמנחים את מערכות הגוף כיצד להתמודד עם איומים חיצוניים. כ־90% מהשינויים הגנטיים (מוטציות) הגורמים למחלות בבני אדם מצויים באזורי בקרה אלה. לכן, הבנה מעמיקה של אופן פעולתם ושל השיבושים הנגרמים בהם תסייע בפיתוח דרכי ריפוי ממוקדות, המותאמות אישית לכל חולה.

על אף חשיבותם הרבה, מנגנוני הפעילות של גורמי הבקרה עדיין אינם מובנים. כעת הצליח צוות מדענים בראשותו של ד״ר עידו עמית מהמחלקה לאימונולוגיה במכון ויצמן למדע, בשיתוף מדענים ממכון ברוד (Broad) שבמסצ׳וסטס, ארצות־הברית, ובהם מנואל גרבר וניר יוסף, וכן אביב רגב וניר פרידמן מהאוניברסיטה העברית, לפתח שיטה מתקדמת לסריקה ולמיפוי של גורמי הבקרה. ממצאי המחקר, שהתפרסמו בכתב־העת המדעי Molecular Cell, חושפים את עקרונות הפעולה של ״קודי הבקרה" של הגנום: מתברר שגורמי הבקרה פועלים באופן היררכי והם מחולקים לשלוש דרגות. החוקרים מיפו את פעילותם של 50 גורמי בקרה, בנקודות זמן שונות, בתאי חיסון שנחשפו לחיידק, וכך הצליחו לחשוף את פרטי הפרטים של המנגנונים המבקרים תגובה חיסונית מסוג זה.

"בימים אלה מתקיים מרוץ דומה בחשיבותו ובמורכבותו למיפוי גנום האדם - המאמץ להבין את השינויים הגנטיים באזורי הבקרה, ואת הקשר שלהם למחלות ולשונות בין בני אדם", אומר ד״ר עמית. "המרוץ הזה נתקל במכשול משמעותי: התהליך שבאמצעותו ממפים מנגנוני בקרה מזה 30 שנה הוא מורכב, מסובך ואטי, משום שהוא נעשה באופן ידני, דוגמה אחר דוגמה. לפיכך נעשו מחקרים כאלה רק על ידי צוותי ענק של מדענים. באמצעות השיטה החדשה הצלחנו - קומץ אנשים - לבצע מחקר בקנה המידה זהה, אך בחלקיק מהזמן. "המטרה היא לזהות את החלבונים (המכונים "גורמי שעתוק") הנקשרים לרצפי הבקרה, ולקבוע איזה חלבון נקשר לאיזה רצף, באיזה תא ובאיזה מצב. לשם כך מקובעים החלבונים ל-DNA, ולאחר מכן ה-DNA עובר פענוח (״ריצוף״) לצורך קביעת המיקום המדויק שבו נקשר החלבון לגנום. השיטה שפיתח ד״ר עמית משלבת אוטומציה מתקדמת ושיטות חישוביות, ובוחנת במקביל כמות גדולה של חלבונים. 

גורמי הבקרה מתחלקים באופן היררכי לשלוש רמות. גורמי הרמה הגבוהה ביותר (למעלה) משפיעים על מצב החומר הגננוי, וכך קובעים את זהותו הבסיסית של התא. גורמי הרמה השנייה קובעים את רמות הביטוי של הגנים וכך מעצבים את תכונותיו של התא. גורמי הרמה השלישית דינמיים יותר, ומפעילים גנים בתגובה למצבי גוף משתנים

היררכיה חלבונית

המדענים חשפו תאים מסוימים של מערכת החיסון לחיידקים, ולאחר מכן עקבו אחר 50 חלבוני בקרה, הידועים כחשובים לתגובה החיסונית, בארבע נקודות זמן שונות. כך עלה בידיהם לזהות את אתרי הקישור שאליהם נקשרים חלבוני הבקרה, לקבוע אילו גנים הם מפעילים, באיזו רמה, ובאילו מנגנונים. נוסף על כך, הם גילו כי קיימת היררכיה בפעילותם של 50 החלבונים, וכי אפשר לסווג אותם לאחת משלוש רמות: הרמה הראשונה של גורמי בקרה היא הקובעת את זהותו הבסיסית של התא ואת מסלול ההתמיינות שלו. גורמי בקרה אלה מסוגלים לבדם לקבוע את תכונות התאים המרכיבים את רקמות השריר, את אלה היוצרים את מערכת העצבים, וכדומה. בעוד הרמה הראשונה של גורמי הבקרה יוצרת חלוקה גסה לזהויות בסיסיות של תאים, הרמה השנייה קובעת תת־זהויות, באמצעות בקרת עוצמת הביטוי של הגנים. כך נוצרים, לדוגמה, ההבדלים בין תאים שונים של מערכת החיסון, או בין תאי שריר חלק לבין תאי שריר משורטט. הרמה השלישית של הבקרה היא הספציפית ביותר, ומשפיעה על ביטויים של גנים מסוימים. ברמה זו נקבעת תגובת התאים לגורמים חיצוניים: פלישת חיידקים, איתות הורמונלי, רעב ועוד.

הבנת המבנה ההיררכי מאפשרת לחזות כיצד יתבטאו מחלות הנגרמות עקב פגמים בגורמי הבקרה. שיבושים בגורמי בקרה מהרמה השלישית עלולים לפגוע, לדוגמה, ביכולתו של הגוף להתמודד עם מחלות נגיפיות. שיבושים בגורמי הבקרה מהרמה הראשונה עשויים לגרום לוקמיה, משום שבמחלה זאת נפגעים מסלולי ההתמיינות של תאי הדם. נוסף על כך, בהבנה מעמיקה של תוכנית הבקרה טמון גם פוטנציאל בתחום הרפואה השיקומית, שכן היא מאפשרת לגרום להתמיינות מחודשת של תאים באמצעות גורמי הבקרה המתאימים. חולים הזקוקים להשתלת תאים מסוג מסוים יוכלו להשתמש בתאים שלהס־עצמם לאחר שימוינו מחדש, וכך להתגבר על הקושי שבמציאת תורם מתאים.

מימין: ד"ר רוני בלכר, ד"ר זהר ברנט יצחקי, חמוטל בורנשטין וד"ר עידו עמית
צילום: מכון ויצמן למדע

"השיטה החדשה למיפוי תוכנית הבקרה הגנטית פותחת אפיקים חדשים למדידת תהליכים ביולוגיים ולהבנה עמוקה שלהם, וכך תסייע להבין את השיבושים הגורמים למחלות שונות", אומר ד״ר עמית. "דוגמה לכך היא מחלת הלוקמיה, שקשורה בגורמי בקרה כאלה. תהליכי מחלה זו נחקרים על ידי בימים אלה, בשיתוף פרופ׳ שי יזרעאלי מהמרכז הרפואי בתל השומר." 

פורסם ב"גליליאו", 173: ינואר 2013