כך באמת בודקים בטיחות של חיסונים - דליה שזיפי ויואל קיי

 

למה "ניסוי פלסבו כפול-סמיות" הוא לא ״מבחן הזהב״ לחיסונים?

הטענה ש"חיסונים שלא נבדקו מול פלסבו בניסוי קליני אקראי כפול-סמיות" היא טענה מטעה, שמטרתה לבלבל ולפגוע באמון הציבור על ידי הטלת דופי בשיטות המחקר המדעי. במציאות, חיסונים עוברים תהליך ארוך ומבוקר לפני שניתן האישור הרגולטורי לשימוש, ומבדקי בטיחות הם חלק מרכזי בתהליך הזה. לא תמיד בדיקה מול פלסבו היא הבדיקה הטובה ביותר להערכת בטיחות ויעילות, ויש מקרים שבהם היא אינה רלוונטית כלל.

מה הדרך הטובה ביותר להעריך בטיחות של חיסון?

לא קיימת בדיקה אחת יחידה. בטיחות חיסוני השגרה מוערכת בתהליך רב שלבי של ניסויים ובדיקת נתונים, כאשר כל שלב מחזק את השלב הקודם. במקרים בהם באחד השלבים מתגלות בעיות בטיחות, הנושא נבדק לעומק, ובמקרים רבים החיסון לא מאושר לשימוש או אפילו מוצא משימוש לאחר שכבר אושר.

מהן הדרישות הרגולטוריות של ארגוני בריאות, כמו ה-FDA וה-EMA?

הפיתוח הראשוני של החיסונים כולל בין היתר בדיקות פעילות ורעילות בתרביות תאים ובבעלי-חיים. רק חיסון שעובר את השלבים האלה בהצלחה ממשיך לשלב הניסויים הקליניים בבני אדם, שבהם בודקים את בטיחות ויעילות החיסון. ניסויים קליניים של תרופות וחיסונים נערכים בשלושה שלבים, כאשר בכל שלב עולה מספר המשתתפים ונבחנות יכולות החיסון בהרחבה. כל מעבר לשלב הבא מותנה בהצלחה של השלב הקודם.

● בשלב הראשון בודקים בעיקר בטיחות, והוא נערך עם מתנדבים בריאים ובמינונים שונים, כדי לזהות תופעות לוואי ולוודא שהחיסון מעורר תגובה חיסונית ראשונית.

● בשלב השני משתתפים כבר מאות נבדקים, ובוחנים בו את עוצמת התגובה החיסונית, יחד עם המשך הערכה של הבטיחות.

● בשלב השלישי נבדק החיסון באלפי אנשים בתנאים אמיתיים, כדי לקבוע אם הוא יעיל במניעת המחלה ובטוח לשימוש רחב.

רק חלק קטן מהחיסונים שמתחילים את התהליך מצליחים לעבור את כל שלבי הניסויים הקליניים בהצלחה, ומאושרים לשימוש. בשגרה, תהליך האישור של תרופות וחיסונים אורך מעל 10 שנים. בזמני חירום, כמו למשל בתקופת התפרצות הקורונה, ניתן לקצר את הזמן עד לאישור החיסון ע"י קיצור הבירוקרטיה והתחלת מספר שלבים במקביל, אך מבלי לוותר על אף אחד מהם. גם בזמני חירום, כמו בתהליך אישור חיסוני הקורונה, אין ולא הייתה התפשרות או ויתור על דרישות הבטיחות. (ניתן לקרוא עוד בהרחבה על השלבים השונים בניסויים קליניים בקישורים שבתגובה הראשונה)

מה זה ניסוי קליני אקראי מבוקר?

השלבים השונים של הניסויים הקליניים שתוארו מבוצעים בשיטה הנקראת ניסוי קליני אקראי מבוקר (;Randomized Controlled Trial בקיצור - RCT) שבה מחלקים את הנבדקים באופן אקראי לקבוצת ביקורת וקבוצת טיפול. בניסוי שהוא גם כפול סמיות, המשתתפים והחוקרים לא יודעים מי באיזה קבוצה, כדי למנוע הטיות. כך ניתן לבדוק בצורה אמינה את יעילות הטיפול (החיסון, במקרה זה) וכן את תופעות הלוואי, בהשוואה לקבוצת הביקורת. (דוגמאות היסטוריות ועדכניות של ניסויים קליניים אקראיים בתגובה הראשונה)

מתי כן משתמשים בפלסבו?

כאן צריך להבדיל בין שני סוגי חיסונים חדשים:

1. חיסון כנגד מחלה שלא קיים נגדה חיסון

2. חיסון חדש כנגד מחלה שכבר קיים נגדה חיסון, כשהחיסון החדש אמור להיות משופר בהשוואה לחיסון הקיים (הוספת זנים, שיפור יעילות, שינוי מרכיבים וכו')

ניקח לדוגמה את הדרישות של ארגון הבריאות של האיחוד האירופי (שוב, קישור בתגובה הראשונה): בפרק שעוסק בתכנון מבדקי יעילות (פרק 5.2), מוסבר שיעילות חיסונים יכולה להימדד על‑ידי השוואת הירידה בשכיחות המחלה הרלוונטית בקרב הקבוצה שחוסנה בחיסון שנבדק, מול השכיחות בקבוצת ביקורת שקיבלה פלסבו בניסוי אקראי כפול סמיות.

למה לא תמיד עושים ניסוי קליני אקראי מבוקר עם פלסבו כקבוצת ביקורת?

כאשר מפתחים חיסון חדש נגד מחלה שלא היה קיים נגדה חיסון קודם, מטבע הדברים, הניסויים הקליניים נערכים ע"י השוואה של קבוצת טיפול שמקבלת את החיסון החדש, מול קבוצת ביקורת שמקבלת פלסבו. לדוגמא, החיסונים הראשונים שפותחו נגד נגיף הקורונה בשנת 2020 נבדקו מול פלסבו. דוגמא עכשווית נוספת הוא חיסון ה- RSV החדש שניתן לתינוקות (קישורים בתגובות). תרכיבי החיסונים מכילים את המרכיב הפעיל (נגיף או חיידק, מוחלשים, מומתים או חלבון אחד מתוכם), ובנוסף חומרים אחרים שמטרתם לייצב ולשמור על המרכיב הפעיל וכך לגרום לתגובה של המערכת החיסונית. ברוב המקרים, תרכיב הפלסבו בניסויים הקליניים מכיל תמיסה זהה לתרכיב החיסון, רק בלי החומר הפעיל, כלומר - את כל המרכיבים האחרים.

אם החיסון המועמד נועד למנוע מחלה חמורה עם סיבוכים קשים, וקיים חיסון מאושר למניעת אותה מחלה, השימוש בקבוצת פלסבו אינו מתאים. למה אינו מתאים? כי כאשר כבר קיים חיסון, מסיבות אתיות, לא ניתן לחלק את הנבדקים המתנדבים לשתי קבוצות, אחת מחוסנת אחת לא, ולסכן את אלה שלא מקבלים הגנה בכלל. במקרה כזה, ניתן לתכנן את הניסוי כך שהשוואה תהיה בין חיסון חדש לחיסון קיים, כדי לבדוק אם החיסון החדש יעיל יותר או בטוח יותר.

האם אחרי אישור החיסונים, ממשיכים לעקוב אחרי הבטיחות והיעילות שלהם?

חיסונים שעברו את שלב הניסויים הקליניים ומאושרים לשימוש, נמצאים במעקב גם אחרי שהם כבר בשימוש נרחב. כאן מגיעים מחקרים משמעותיים וחזקים ביותר - מחקרי עוקבה. אלו מחקרים שעורכים השוואות בין מחוסנים ללא מחוסנים לאורך שנים, באוכלוסיות גדולות של מאות אלפים ומיליוני אנשים. המחקרים האלו מאפשרים זיהוי וניתוח של תופעות לוואי נדירות לאחר החיסון, גם אירועים נדירים ברמה של אחד ל-100,000 או אחד למיליון, שלא יכלו להתגלות בניסוי קליני שמטבעו הוא קטן יותר ומוגבל בזמן.

לסיכום

הדרישה של מתנגדי חיסונים ל "RCT עם פלסבו" נשמעת לוגית, אבל בפועל היא לא מבוססת על המציאות, אינה עומדת בקנה אחד עם שיטת מחקר אמינות ומקצועיות, לא אתית, ולא באמת רלוונטית לשאלת הבטיחות או היעילות של החיסונים. המדע משתמש בכלים הרבה יותר טובים לבדיקת יעילות ובטיחות. בניגוד לטענה שמנסים, כביכול, להסתיר תופעות לוואי, יש מאות מחקרי עוקבה שמשווים מחוסנים ללא מחוסנים. התוצאות עקביות עשרות שנים: חיסוני השגרה בטוחים, מצילים חיים, ומלווים לעתים בתופעות לוואי קלות.

דליה שזיפי היא ד"ר לביוטכנולוגיה, ד"ר יואל קיי הוא ד"ר לאימונולוגיה

סיוע ועריכה: נחשון שטייף, אורית סופר, ירדן לוין (אחות-טיפת חלב), ד"ר דרור בר-ניר (מיקרוביולוג)

פורסם מטעם עמותת מדעת בדפי הפייסבוק של מדעת ומדברים על חיסונים