יום שישי, 12 בנובמבר 2010

החיידק הנדיב - גל חיימוביץ'


חיידקים עמידים לאנטיביוטיקה תורמים לשרידות חבריהם הרגישים

אחת הבעיות הקשות שבפניהן ניצבת כיום הרפואה היא ההתפתחות של זני חיידקים עמידים לאנטיביוטיקה. לחיידקים ישנם מנגנונים רבים להתמודד עם התרופות, שביניהם אפשר למנות צבירת מוטציות נקודתיות שגורמות לשינוי באתר המטרה של התרופה, כך שהתרופה הופכת להיות חסרת תועלת; משאבות המוציאות את התרופה מחוץ לתא; ייצור אנזימים המפרקים את החומר האנטיביוטי; והגברת העמידות הכללית למצבי עקה, ובייחוד עקה חימצונית. מוטציות אלה עוברות בתורשה מתא אם לתאי הבת, כמו גם בהורשה אופקית בין תאים שונים באוכלוסייה, ואפילו בין תאים ממיני חיידקים שונים (וראו: דרור בר-ניר, "מה לחיידק מעיים ולאצות שבסושי", "גליליאו" 143).

חיידקי E. coli
המקור: Mattosaurus, Wikimedia commons

עד עתה היה מקובל לחשוב שהחיידקים העמידים לאנטיביוטיקה הם אלו ששורדים, בעוד שעמיתיהם חסרי המוטציות המתאימות מושמדים. אולם, ממחקר שפורסם בספטמבר בשבועון המדע Nature עולה שהדבר אינו כך. במחקר, שנערך בראשותו של ג'יימס קולינס (Collins) מהמכון הרפואי הווארד יוז בהרווארד, נבדק כיצד מתנהגת אוכלוסיית חיידקי Escherichia coli (חיידקי מעיים נפוצים) כאשר הם גדלים בתרבית החשופה לריכוזים הולכים ועולים של אנטיביוטיקה, במשך עשרה ימים (הניסוי נערך פעמיים, בכל פעם עם תרופה בעלת מנגנון פעולה אחר). בתחילה בדקו החוקרים בכל יום מהי העמידות הכללית של האוכלוסייה, ומהי העמידות של 12 תאים אקראיים שבודדו מתוך האוכלוסייה. באופן מפתיע, בשני הניסויים התברר שהעמידות הכללית של האוכלוסייה היתה גבוהה יותר מאשר העמידות של החיידקים אשר בודדו מתוכה, ורק לאחוז קטן מהתאים שבודדו היתה עמידות שווה או גבוהה מהעמידות הכללית של האוכלוסייה. סיבה אפשרית לתוצאה זו היא שהחיידקים העמידים, אלו שנושאים מוטציות אשר מקנות עמידות, מפרישים למצע הגידול חומר, אשר מגביר באופן זמני את העמידות של שאר החיידקים באוכלוסייה, שאינם מוטנטים. אכן, בדיקה של מצע הגידול הראתה רמה גבוהה של האנזים טְריפְּטוֹפנאז, אנזים המפרק מולקולה של החומצה האמינית טריפטופאן למולקולות אמוניה, פירובאט ואינדול.

בדיקה נוספת הראתה שאנזים זה מופרש אך ורק מהתאים העמידים לאנטיביוטיקה. כאשר מוציאים מהחיידקים העמידים את הגן המקודד יצירת טריפטוטפנאז, חיידקים אלה לא מקנים יותר עמידות לאוכלוסייה מעורבת עם חיידקים רגישים, אך זן חסר טריפטופנאז גדל טוב יותר פי 3 מזן האב שלו. כלומר ייצור הטריפטופנאז והפרשתו מקטינים - במצע חסר אנטיביוטיקה - את כושר השרידות של הזן העמיד לאנטיביוטיקה, כנראה בשל העלות האנרגטית של ייצור האנזים.

האינדול, אחד מתוצרי הפירוק של הטריפטופן, הוא מולקולה שאותה מייצרים תאים ש"מרגישים טוב", והיא מגבירה את החוסן הכללי של החיידקים. אכן, הוספת אינדול לתרבית של תאים הרגישים לאנטיביוטיקה הגבירה את עמידותם. כאשר נבדקו רמות הביטוי של כלל הגנים בחיידקים רגישים שנחשפו לאינדול, נמצא שהוגברה בהם רמת הביטוי של גנים המקודדים למשאבות להדחת התרופות החוצה מגוף החיידק, ושל מנגנונים נוגדי חמצון.

וזה המודל שמציעים החוקרים: חיידקים שאינם חשופים לתרופה חיים ומייצרים אינדול. כאשר חיידקים אלה נחשפים לתרופה, הם מגיבים לעקה ומפסיקים לייצר אינדול ולבסוף מתים. כאשר מופיע תא עמיד (בעקבות מוטציה) הוא מתחיל לייצר אינדול, אף על פי שזה עולה לו באנרגיה וכך מפחית מכושרו שלו לגדול. האינדול מעלה את החוסן של כלל האוכלוסייה על-ידי הגברת מנגנוני הגנה כנגד התרופה, ורוב האוכלוסייה שורדת. מנגנון זה מאפשר לחיידקים החלשים יותר לשרוד לפחות זמן מה - זמן שבו יכולות להצטבר מוטציות מועילות לאותם תאים. אבל היתרון ההישרדותי כאן הוא כפול - אם העקה זמנית, רוב האוכלוסייה נותרה בלא שינויים גנטיים, שינויים אשר עשויים להיות מגבלה בתנאים חסרי עקה.

המאמצים להילחם בחיידקים העמידים לאנטיביוטיקה מתמקדים במקרים רבים במציאת תרופות אנטיביוטיות חדשות. מתברר שלחיידקים יש אסטרטגיות נוספות המקנות להם עמידות, אסטרטגיות שאותן יש להבין על מנת שנוכל ליצור טיפולים אנטיביוטיים יעילים יותר.

פורסם ב"גליליאו" גיליון 147, נובמבר 2010.

אין תגובות:

הוסף רשומת תגובה