דע את עצמך - מתברר שגם חיידקים יכולים להיות חולים - גליה אריאל

לעתים קרובות אנו מתייחסים לחיידקים כאל גורמי מחלות, אך גם חיידקים יכולים ״לחלות״. נגיפים בשם פג׳ים תוקפים חיידקים ומתרבים בתוכם ואילו החיידקים מצדם נלחמים בנגיפים אלה באמצעות מערכת חיסונית ייחודית. 

כמו המערכת החיסונית שבגופנו, גם המערכת שפיתחו החיידקים מבוססת על יכולת לזהות גורמים זרים, ולהבחין בינם לבין מרכיבים של החיידק עצמו. הבחנה זו היא האתגר העיקרי שמולו ניצבת כל מערכת חיסונית. מדענים ממכון ויצמן למדע ומאוניברסיטת תל אביב חשפו את המנגנון שבאמצעותו מבדילה המערכת החיסונית של החיידקים בין ה-DNA של הנגיפים שמדביקים אותם לבין ה-DNA שלהם עצמם. הממצאים פורסמו באחרונה בכתב העת Nature.

״פג׳ים נפוצים לא פחות מחיידקים, ולעתים קרובות הם נפוצים אף יותר״, אומר פרופ׳ רותם שורק מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית במכון ויצמן למדע. וכמו כל הנגיפים, גם פג׳ים משתמשים במנגנונים המולקולריים של התא המארח כדי לשכפל את עצמם - על חשבון המארח. לכן, אם החיידקים חפצי חיים, עליהם לפתח ולהפעיל מערכת חיסונית יעילה״. 

ההבנה שלחיידקים יש מערכת חיסונית ״לומדת״ המייצרת זיכרון חיסוני - היא חדשה יחסית, והיא התגבשה רק כאשר התגלתה לפני כמה שנים מערכת חיסונית חיידקית לומדת הקרויה CR1SPR (מבוטא: קריספר. וראו: ירון כספי, ״חיידקים במגננה״, ״גליליאו״ 163). זו מערכת מורכבת המאפשרת לחיידק ״לזכור״ התקפות נגיפים קודמות ולהתגונן ביעילות מפני התקפות חוזרות של אותם נגיפים. במהלך ההדבקה הראשונה ״גונבת״ המערכת מקטע קצר מן ה-DNA של הנגיף, ומאחסנת אותו במקום מיוחד בגנום של החיידק. מקטע זה מרכיב את הזיכרון החיסוני, ומערכת ה-CRISPR משתמשת בו כדי לזהות הדבקות חוזרות של אותו הנגיף. המערכת מייצרת מהמקטע גדיל קצר של RNA, והתאמה בין גדיל זה לבין הרצף הגנטי של הנגיף הבא אשר פולש לחיידק מכווינה את המערכת להשמיד את ה-DNA הנגיפי.

כיצד נמנעת המערכת החיסונית של החיידקים מלתקוף את החיידק עצמו? 
Elena I Leonova, Wikimedia commons

מערכת חיסונית של חיידקים

זיהוי שגוי של חומר גנטי עצמי, כאילו הוא שייך לפולש זר, עלול לגרום לחיידק לתקוף ולהשמיד חלקים חיוניים שלו עצמו (מעין מחלה אוטואימונית). ההשלכות של טעות כזאת יכולות להיות קטלניות לגבי החיידק. ״כאשר יש בתא בערך פי 100 יותר DNA עצמי מאשר DNA זר״, אומר פרופ׳ שורק, ״יש מקום להרבה טעויות קטלניות כאלה״. 

כיצד יודעת מערכת ה-CRISPR ״לגנוב״ רק חלקים של DNA זר, ולא חלקים מהגנום העצמי של החיידק? פרופ׳ שורק ותלמיד המחקר ד״ר אסף לוי (שכיום מבצע את מחקרו הבתר דוקטוריאלי בארצות הברית) - בשיתוף פרופ׳ אהוד (אודי) קימרון ותלמידת המחקר מורן גורן מאוניברסיטת תל־אביב - התמודדו עם השאלה הזאת, וחשפו מנגנון פעולה מורכב ורב שלבי. הניסוי שביצעו התמקד בפלסמידים - פיסות DNA קצרות וסגורות אשר מחקות נגיפים - שאותם החדירו לתאי חיידקים. המדענים גילו שמערכת ה-CRISPR מזהה את ה-DNA של הפלסמיד, ויוצרת ממנו מקטעים חיסוניים חדשים ביעילות גבוהה, בעוד את ה-DNA של החיידק המערכת כמעט שאינה תוקפת. במחקר נבחנו 38 מיליון אירועי חיסון שונים. בבחינה מדוקדקת של המקטעים שנלקחו מן הפלסמיד גילו המדענים שהמערכת יודעת לזהות DNA אשר משתכפל בקצב גבוה. כך, באופן אירוני, טקטיקת ההישרדות של הנגיף - השתכפלות בכל מחיר - היא המסייעת לחיידק להילחם בו. 

המדענים הבינו ששברים קטנים ב-DNA, אשר נוצרים במהלך השכפול, הם המקור למקטע ש״גונבת״ מערכת ה-CRISPR והופכת למקטע חיסוני. כאשר נשבר ה-DNA, נכנס לפעולה אנזים אשר מתקן אותו. אנזים זה משתף פעולה עם מערכת ה-CRISPR - ומוביל לאיסוף ה-DNA הזר. 

״זיהוי השברים בעותקי ה-DNA כמקור למקטעים חיסוניים חדשים היה פריצת דרך״, אומר פרופ׳ שורק, ״אך עדיין לא ניתן הסבר מלא לתופעה זו. שברים קורים באופן ספונטני גם ב-DNA של החיידק, ובאותה נקודה עדיין לא הבנו לחלוטין איך מערכת ה-CRISPR נמנעת מלהתקיף את ה-DNA של החיידק במקרים כאלה״. 

הפתרון נמצא כאשר פוענח תהליך תיקון ה-DNA לעומקו: כאשר מתרחש שבר ב-DNA, אנזים התיקון ״מכרסם״ מעט מה-DNA השבור לפני שהוא מתקן את השבר. כשהאנזים פוגש ברצף מסוים בן שמונה נוקליאוטידים, הקרוי chi site, תהליך הכרסום נפסק, והרצף השבור מתוקן. רצפי ה-chi נמצאים בצפיפות גבוהה מאוד בכל רחבי הגנום של החיידק, כך שאנזים התיקון מכרסם רק מעט DNA חיידקי במהלך תיקון השבר. אך בנגיפים, וכן בפלסמידים, רצפי chi הם נדירים מאוד, וכך אנזים התיקון - ואיתו מערכת ה-CRISPR, מכרסמים חלקים נרחבים מהרצף הגנטי הנגיפי בעקבות שבר, ותוצרי הכרסום הם המקור למקטע החיסוני שבו משתמשת מערכת ה-CRISPR. כך, רצפי ה-chi מאפשרים לחיידק לזהות את ה-DNA שלו עצמו, ומונעים ממערכת ה-CRISPR לתקוף את החיידק עצמו.

השאלה כיצד נמנעת המערכת החיסונית של החיידקים מלתקוף את החיידק עצמו הייתה חידה מרכזית בתחום, ואותה פתרנו״, אומר שורק. ״פתרון החידה לא רק מאפשר לנו להבין את המלחמה היומיומית בין חיידקים לנגיפים לעומקה, אלא גם פותח לנו חלון לשימושים מושכלים יותר במערכת ככלי ביוטכנולוגי בתעשיית המזון״.

מערכת חיסונית חדשה

מערכת ה-CRISPR היא מערכת חיסונית יעילה ביותר, אך היא נמצאת רק ב־40 אחוז ממיני החיידקים. אם כך, כיצד מתמודדים שאר החיידקים - חסרי ה-CRISPR - עם התקפות של נגיפים? במעבדתו של פרופ׳ רותם שורק גילו באחרונה מערכת חיסונית חדשה לחלוטין, הקרויה BREX. מערכת זו נמצאת בעשרה אחוזים מכלל מיני החיידקים, ומגינה עליהם מפני טווח רחב של נגיפים. המחקר, שביצעו תלמידת המחקר הילה זברו ותלמידת המחקר הבתר דוקטודיאלית תמרה גולדפרב, פורסם בכתב העת EMBO Journal. 

פורסם ב"גליליאו" 203, אוגוסט 2015