חדר צר, שני חוקרים, שפע הפתעות - צבי עצמון

פרס נובל בפיסיולוגיה וברפואה 1996

החיים, כך אומרים, מלאי הפתעות. מתברר שכך גם לפעמים מדעי־החיים וביוגרפיות החוקרים.

על פיטר דוהרטי (Duherty) בן אוסטרליה, אפשר לומר שהלך לרפא אתונות (וחיות אחרות, שכן במקצועו היה וטרינר) ומצא מלוכה, בשוודיה; על רולף זינקרנגל (Zinkenagel) אפשר לספר כי התכונן להיות מנתח וחובב מוזיקה, נסע משווייץ לאוסטרליה, אלא שמסעו יסתיים בשטוקהולם, כמנצח: דוהרטי וזינקרנגל זכו בפרס נובל לרפואה לשנת 1996 בזכות תרומתם לחקר תורת החיסון (אימונולוגיה), בעבור גילוייהם בתחום ההגנה החיסונית התאית.

אך ההפתעות אינן מתמצות רק בסיפוריהם האישיים אלא גם במושאי מחקרם המשותף, שנערך בשנים 1973־1975, והתמקד בתאי לימפוציטים מסוג T ובחלבוני תואם־רקמות. חלבונים אלה מבצבצים מקרומיות תאי הגוף ופועלים כאנטיגנים, כלומר, הם מסוגלים לעורר את הגוף לייצר כלפיהם נוגדנים. הרבו לחקור אנטיגנים אלה בקשר לדחיית שתלים: המערכת החיסונית מזהה שתלים כאיברים זרים לגוף על־פי האנטיגנים של תואם־הרקמות (histocompetability antigens). גם זוהתה קבוצת הגנים העיקריים המקודדים יצירת אנטיגנים אלה - קבוצת גנים, המכונה MHC ושוכנת בכרומוזום 6 של האדם.

ואולם, אף שהגנטיקה שלהם פוענחה ושמעורבותם בדחיית שתלים נחקרה היטב, לא היה ברור מהי הפונקציה שממלאים האנטיגנים של תואם־הרקמות בגוף; קיום של גנים המקודדים יצירת אנטיגנים שאין להם תפקיד מלבד הפרעה לפעולה מלאכותית ונדירה של שתילת איברים - יש בכך כדי לגרום אי־נחת לחוקרי האבולוציה, המתאמצים לזהות יתרון הישרדותי לכל מבנה ומנגנון, המתקיים ביצורים חיים.

קשה לומר כי עניין זה הציק במיוחד לדוהרטי ולזינקרנגל. לא־כי, הם אמנם פתרו בעיה זו, אך מבלי להתכוון לכך מלכתחילה. אכן, יש הפתעות בחקר החיים. דוהרטי החליט לפרוש מהווטרינריה, ועבר לעבוד במחקר באוניברסיטת קנברה, אוסטרליה. ב־1973 הגיע לקנברה זינקרנגל, לאחר שסיים לימודי רפואה בבזל. מפאת מחסור בחדרי מעבדה, ומאחר שהעדפותיו המוזיקליות לא היו פופולריות ביותר בין החוקרים שבקבוצה (זינקרנגל חובב אופרות מושבע), התמקם לבסוף בחדרו של דוהרטי, ומבלי שתכננו זאת מראש החלו לשתף פעולה. הם ביקשו לברר מה גורם להרס המוח בעכברים שנדבקו בנגיף דלקת קרום המוח של עכברים. נראה היה להם כי לא הנגיפים עצמם ממיתים את התאים הנגועים, אלא שעושים זאת תאי T הורגים (המכונים גם תאי T ציטוטוקסים).

כאן המקום להזכיר כי מערכת החיסון היא מערכת מורכבת ומתוחכמת מעין כמותה. בתגובה לפלישת גורם זר לגוף היא נכנסת לפעולה נמרצת. ההתקפה על הפולש נעשית כרגיל משני אגפים: התקפה באמצעות הפרשת חומרים כימיים, כמו למשל נוגדנים, ותגובה של תאים - זו האחרונה מכונה ״התגובה התאית״. חלק נכבד מהתגובה התאית מוטל על תאים המכונים ״לימפוציטים מסוג T״ ובקיצור - תאי T. מדובר בקבוצה רבגונית של תאים, עמה נמנים, בין השאר, תאי T הורגים.

דרכו של תא T להרוג תא גוף נגוע בנגיפים. התא ההורג מצויד בקולטן (רצפטור) מיוחד המזהה, בה־בעת,
אנטיגן שמקורו בנגיף ואנטיגנים עצמיים של תואם־רקמות.

כדי לבחון את התאוריה שלהם, הפרידו דוהרטי וזינקרנגל תאי T ממוח של עכבר חולה וערבבו אותם עם תאי עכבר בן אותו זן שהודבק בנגיף. ואכן, התברר כי תאי T, ולא הנגיפים, הם ההורגים את התאים הנגועים. עתה שאלו את עצמם: מה יקרה אם תאי T יילקחו מעכבר בן זן אחד בעוד שהתאים הנגועים הם של עכבר הנמנה עם זן אחר? - שאלה מוזרה, לכאורה, בהתחשב בכך שהתפיסה המקובלת הייתה שתאי T משמידים תאים נגועים בעקבות זיהוי של מרכיבים נגיפיים המבצבצים מקרומיות התאים; התפיסה הייתה כי מרכיבי הנגיף הם - ורק הם - מהווים את האות להתקפת תאי T על התא הנגוע. 

שאלות מוזרות מתקבלות בסלחנות יחסית כשהן נשמעות מפיהם של מתלמדים חסרי ניסיון. ואמנם, זינקרנגל, וגם דוהרטי, היו בבחינת טירונים בתחום האימונולוגיה בכלל, ותאי T בפרט - T-רונים. ואולם, למרות חוסר ניסיונם לא הייתה זו סתם ירייה באפלה: הם ידעו כי זני עכברים הנבדלים ביניהם באנטיגנים של תואם־הרקמות מגלים מידה שונה של רגישות לנגיף. ועוד: הם קראו מחקר שפורסם על־ידי האימונולוג היו מקדיוויט (McDevitt) ועמיתיו, ובו נמצא קשר בין התגובה החיסונית לבין גנים הנמנים על MHC.

הלכו, אפוא, וניסו. ואכן, התברר כי תאי T משמידים תאים נגועים בנגיפים רק אם יש התאמה כאנטיגנים של תואם־הרקמות בין תא T התוקף לבין התא הנגוע! פרק חדש נפתח באימונולוגיה, ונדמה שאפשר היה גם לשמוע אנחת רווחה מפי חוקרי האבולוציה - סוף־סוף נמצא תפקיד חיוני וטבעי לאנטיגנים של תואם־הרקמות.

על־פי המודל שהציעו צמד החוקרים, תא T תוקף תא נגוע לאחר שזיהה בו צמד אותות: אנטיגנים של תואם רקמות המתאימים לו, ומרכיבי הנגיף שתא T ספציפי להם. מדובר, אם כן, בזיהוי כפול, בה בעת, הן של מרכיב פולש והן של מרכיב עצמי. האימונולוגים נרעשו בעקבות הממצאים והמודל שפרסמו ב־1974 שני החוקרים האנונימיים. בעקבות ההפתעה בא מבול של מחקרי המשך. הוכח, בין השאר, כי בגוף שורדים רק תאי T, המזהים כ״עצמי״ את האנטיגנים של תואם־הרקמות של תאי הגוף; הניסוי שערכו דוהרטי וזינקרנגל במוחות עכברים הצביע, אם כן, על פתרון לחידה כיצד מבחינים תאי מערכת החיסון בין ה״עצמי״ לבין ה׳׳זר״. וכפי שנאמר בהנמקות של ועדת פרס נובל: המחקר של שני חתני הפרס שינה באורח מהותי את הבנתנו בדבר התפתחותה של המערכת החיסונית ותפקודה התקין. 

הממצאים והמודל של דוהרטי וזינקרנגל תורמים להבנת הזיקה שבין רגישות למחלות מסוימות לבין סוגים מסוימים של אנטיגנים של תואם־רקמות, ותורמים בין השאר למאמץ לפתח תרכיבי חיסון יעילים יותר ולסייע למערכת החיסונית להתמודד באופן יעיל יותר בזיהומים, כולל בנגיף האיידס, ולהשמיד תאים סרטניים וגרורות. ומצד שני - הם עומדים בבסיס המחקרים המבקשים למצוא דרך כיצד לרסן את מערכת החיסון ולשכך את העוינות שלה כלפי רקמות עצמיות במקרים של מחלות אוטואימוניות, כגון מחלות שיגרון ודלקת פרקים, טרשת נפוצה וסוכרת נעורים, בהן היא תוקפת את מרכיבי הגוף העצמיים.

כיום משמש דוהרטי ראש המחלקה לאימונולוגיה בבית־החולים המחקרי לילדים בממפיס, טנסי; זינקרנגל הוא ראש המכון לאימונולוגיה ניסויית בציריך. שנים רבות מפריד ביניהם האוקיאנוס, אך את פרק הזמן הקצר־יחסית בחייהם בו היו שותפים באוסטרליה לחדר צר־מידות לא ישכחו בוודאי, ובוודאי ייזכרו בו בשטוקהולם. ואיתם כל עולם הרפואה ומדעי־החיים.

פורסם ב"גליליאו" גיליון 20, ינואר/פברואר 1997.